曲美他嗪與氯吡格雷聯(lián)合治療冠心病心絞痛對患者PTX-3、ESM-1、ET水平的影響

吳建輝

【摘要】 目的：觀察曲美他嗪與氯吡格雷聯(lián)合治療冠心病心絞痛對患者五聚素3（PTX-3）、內(nèi)皮細胞特異性分子-1（ESM-1）、內(nèi)皮素（ET）水平的影響。方法：選取2018年4月-2020年2月咸寧市第一人民醫(yī)院收治的118例冠心病心絞痛患者為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組59例。兩組患者均給予補液、抗血小板、調(diào)脂、降壓等常規(guī)治療，對照組給予氯吡格雷治療，觀察組給予氯吡格雷聯(lián)合曲美他嗪治療。記錄兩組治療前后PTX-3、ESM-1、ET、白細胞介素-18（IL-18）、核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、左室射血分數(shù)（LVEF），并評價兩組療效及安全性。結(jié)果：觀察組和對照組的總有效率分別為93.22%（55/59）、79.66%（47/59），兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組ESM-1、ET水平均較治療前下降，觀察組ESM-1、ET水平均低于對照組（P<0.05）。治療后，兩組IL-18、hs-CRP、NF-κB、PTX-3水平均較治療前下降，觀察組IL-18、hs-CRP、NF-κB、PTX-3水平均低于對照組（P<0.05）。治療后，兩組LVEF均較治療前上升，觀察組LVEF高于對照組（P<0.05）。觀察組和對照組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為5.08%、6.78%，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：曲美他嗪與氯吡格雷聯(lián)合治療冠心病心絞痛可調(diào)節(jié)相關(guān)因子的表達，改善心絞痛，療效優(yōu)于單用氯吡格雷。

【關(guān)鍵詞】 冠心病 心絞痛 曲美他嗪 氯吡格雷 五聚素3 內(nèi)皮細胞特異分子-1

Effect of Trimetazidine Combined with Clopidogrel on Levels of PTX-3， ESM-1 and ET in Patients with Coronary Heart Disease and Angina Pectoris/WU Jianhui. //Medical Innovation of China， 2023， 20（12）： 0-043

[Abstract] Objective： To observe the effect of Trimetazidine combined with Clopidogrel on levels of pentraxin 3 （PTX-3）， endothelial cell speci molecule-1 （ESM-1） and endothelin （ET） in patients with coronary heart disease and angina pectoris. Method： A total of 118 patients with coronary heart disease and angina pectoris who were admitted to Xianning First People's Hospital from April 2018 to February 2020 were selected as the research subjects. They were divided into the control group and the observation group according to the random number method， with 59 cases in each group. Patients in both groups were given routine treatments such as fluid replacement， antiplatelet， lipid regulation and antihypertensive. The control group was given Clopidogrel， and the observation group was given Clopidogrel combined with Trimetazidine. PTX-3， ESM-1， ET， interleukin-18 （IL-18）， nuclear factor-κB （NF-κB）， hypersensitive C reactive protein （hs-CRP） and left ventricular ejection fraction （LVEF） were recorded in the two groups before and after treatment， and the efficacy and safety of the two groups were evaluated. Result： The total effective rates of the observation group and the control group respectively were 93.22% （55/59） and 79.66% （47/59）， the difference was statistically significant between the two groups （P<0.05）. After treatment， the levels of ESM-1 and ET in the two groups decreased compared to before treatment， and the levels of ESM-1 and ET in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. After treatment， the levels of IL-18， hs-CRP， NF-κB and PTX-3 in the two groups decreased compared to before treatment， and the levels of IL-18， hs-CRP， NF-κB and PTX-3 in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. After treatment， the LVEF of both groups increased compared to before treatment， and the LVEF of the observation group was higher than that of the control group （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group and the control group respectively was 5.08% and 6.78%， there was no statistical difference between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Trimetazidine combined with Clopidogrel can regulate the expression of related factors in the treatment of coronary heart disease and angina pectoris， and improve angina pectoris， and its curative effect is superior than Clopidogrel alone.

[Key words] Coronary heart disease Angina pectoris Trimetazidine Clopidogrel PTX-3 ESM-1

First-author's address： Xianning First People's Hospital， Hubei Province， Xianning 437000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.12.010

冠心病心絞痛一般是由于冠狀動脈粥樣硬化改變，動脈內(nèi)出現(xiàn)斑塊甚至狹窄，隨著病情進展導(dǎo)致患者出現(xiàn)心肌細胞缺氧、缺血，進而引發(fā)心前區(qū)疼痛，對患者身心健康和生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重的影響[1]。目前臨床主要以藥物治療為主，目的是減少其發(fā)作次數(shù)和發(fā)作時間，治療原則是擴張冠狀動脈、降低血脂、延緩血管內(nèi)皮炎癥等。近年來發(fā)現(xiàn)曲美他嗪能夠促進體內(nèi)葡萄糖氧化，改善心肌代謝過程，提升心肌細胞抗缺氧能力[2]。本研究觀察了曲美他嗪與氯吡格雷聯(lián)合治療冠心病心絞痛的臨床效果，以及對患者五聚素3（PTX-3）、內(nèi)皮細胞特異性分子-1（ESM-1）、內(nèi)皮素（ET）等水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年4月-2020年2月咸寧市第一人民醫(yī)院收治的冠心病心絞痛患者118例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《不穩(wěn)定型心絞痛的診斷和治療》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡41～78歲；近1個月內(nèi)未行抗感染、抗凝等治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并出血性疾病、肝腎功能不全及惡性腫瘤；合并心力衰竭等其他心臟疾病；合并全身感染性疾??；過敏體質(zhì)。采用隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組，各59例。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。所有患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組患者均給予補液、抗血小板、調(diào)脂、降壓等常規(guī)治療。（1）對照組給予氯吡格雷治療。氯吡格雷（生產(chǎn)廠家：Sanofi Winthrop Industrie，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20080090，規(guī)格：75 mg）75 mg/次，口服，1次/d。（2）觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合曲美他嗪治療。鹽酸曲美他嗪片[生產(chǎn)廠家：施維雅（天津）制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20055465，規(guī)格：20 mg] 20 mg/次，2次/d。兩組連續(xù)治療1個月。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）療效在治療1個月后評價。顯效：經(jīng)治療，臨床癥狀明顯改善，心絞痛發(fā)作次數(shù)顯著減少；有效：經(jīng)治療，臨床癥狀部分緩解，心絞痛發(fā)作次數(shù)減少；無效：未達到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?顯效+有效。（2）治療前后，抽取患者空腹靜脈血3 mL以2 000 r/min離心30 min后分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定患者PTX-3、

ESM-1、ET、白細胞介素-18（IL-18）、核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）濃度，采用免疫比濁法檢測超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）濃度，試劑盒均為康肽生物科技（北京）有限公司提供，按照試劑盒說明書嚴(yán)格執(zhí)行。（3）左室射血分數(shù)（LVEF）：治療前后經(jīng)超聲檢查獲取，LVEF=（EDV-ES）/EDV×100%，公式中EDV為心室舒張末期容積；ES為心室收縮末期容積。（4）安全性：比較兩組治療期間胃腸道反應(yīng)、頭暈等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 19.0處理數(shù)據(jù)。計量資料采用（x±s）描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組療效比較 觀察組和對照組的總有效率分別為93.22%、79.66%，兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=4.628，P=0.031），見表2。

2.3 兩組ESM-1、ET水平比較 治療前，兩組ESM-1、ET水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組ESM-1、ET水平均較治療前下降，觀察組ESM-1、ET水平均低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組IL-18、hs-CRP、NF-κB、PTX-3水平比較 治療前，兩組IL-18、hs-CRP、NF-κB、PTX-3水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組IL-18、hs-CRP、NF-κB、PTX-3水平均較治療前下降，觀察組IL-18、hs-CRP、NF-κB、PTX-3水平均低于對照組（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組LVEF比較 治療前，兩組LVEF水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組LVEF均較治療前上升，觀察組LVEF高于對照組（P<0.05）。見表5。

2.6 兩組安全性評價 治療期間，觀察組發(fā)生的藥物不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)2例、頭暈1例，對照組發(fā)生的藥物不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)4例。觀察組和對照組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為5.08%、6.78%，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=0.152，P=0.697）。

3 討論

冠心病近年來發(fā)病率呈現(xiàn)升高趨勢，因冠狀動脈粥樣硬化改變會引發(fā)管腔狹窄甚至堵塞，患者心肌發(fā)生缺氧缺血，這也是臨床發(fā)生猝死的主要原因之一[3]。目前認為冠脈硬化發(fā)生后人體多種細胞因子釋放導(dǎo)致平滑肌細胞和成纖維細胞增生，最終移行到血管的內(nèi)膜對脂肪進行吞噬，逐漸演變?yōu)榕菽毎緱l紋也會出現(xiàn)纖維化改變，從而促進內(nèi)膜管壁斑塊形成并發(fā)生擴張[4-5]。有研究發(fā)現(xiàn)冠心病患者動脈內(nèi)膜一旦出現(xiàn)損傷，會促進體內(nèi)血小板活化因子激活，促使血管內(nèi)膜出現(xiàn)黏附導(dǎo)致血栓形成[6]。在發(fā)病過程中神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)活化也會產(chǎn)生毒性作用，導(dǎo)致心肌細胞發(fā)生壞死，引發(fā)心肌纖維化改變，形成惡性循環(huán)導(dǎo)致心臟功能的不斷惡化[7-9]。

本研究采用氯吡格雷聯(lián)合曲美他嗪綜合治療冠心病心絞痛患者，前者是新型的二磷酸受體拮抗藥物，活性產(chǎn)物可以選擇性同血小板表面二磷酸腺苷相結(jié)合，讓二磷酸腺苷介導(dǎo)復(fù)合物活性被抑制，因此可以對抗冠心病心絞痛患者體內(nèi)出現(xiàn)的血小板凝集，具有明顯的抗凝作用[10-13]。鹽酸曲美他嗪片是代謝性藥物，一方面曲美他嗪通過抑制毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)運酶活性降低脂肪酸代謝過程，進而可以增加代謝，減少其副作用[14]。另一方面能導(dǎo)致線粒體膜通透蛋白喪失活性，緩解線粒體腫脹，從而恢復(fù)線粒體氧化能力，提升組織對于缺氧的耐受程度，對體內(nèi)磷脂代謝產(chǎn)生干預(yù)，從而對心肌保護起到重要作用[15-16]。此外曲美他嗪有助于增強氯吡格雷效果，抑制血小板聚集，延緩心肌重構(gòu)，從而促進心肌灌注正常進行，因此可以阻止血小板和中性粒細胞的聚集，還可提升心肌細胞緩沖酸化能力，促進心肌細胞功能恢復(fù)，避免患者心肌細胞酸化程度加劇[17]。

本研究對患者體內(nèi)多種因子變化進行分析，其中PTX-3是由N末端和C末端區(qū)域組成的五聚素，可在人體發(fā)生炎癥時參與急性應(yīng)激反應(yīng)，促使粥樣硬化斑塊形成和血管生長等作用，一般在炎癥因子釋放增多后刺激巨噬細胞分泌，提示患者全身、局部炎癥反應(yīng)程度[18]。hs-CRP則是由肝竇內(nèi)皮細胞、血管內(nèi)皮細胞和巨噬細胞形成，反映冠心病心絞痛炎癥反應(yīng)程度。ET是由內(nèi)皮細胞合成并分泌的細胞因子，具有調(diào)節(jié)心血管等功能，也是反映內(nèi)皮損傷早期標(biāo)志之一[19]。IL-18是誘導(dǎo)冠狀動脈平滑肌細胞增殖和遷移的炎癥因子[20]。本研究中，治療后，兩組ESM-1、ET水平均較治療前下降，觀察組ESM-1、ET水平均低于對照組，說明聯(lián)合曲美他嗪應(yīng)用在冠心病心絞痛患者中能夠改善患者血管內(nèi)皮功能。治療后，兩組IL-18、hs-CRP、NF-κB、PTX-3水平均較治療前下降，觀察組IL-18、hs-CRP、NF-κB、PTX-3水平均低于對照組，說明聯(lián)合曲美他嗪應(yīng)用在冠心病心絞痛患者中可以減輕炎癥反應(yīng)程度。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組總有效率為93.22%，高于對照組的79.66%，說明聯(lián)合曲美他嗪應(yīng)用在冠心病心絞痛患者中可以提高臨床療效。治療后，兩組LVEF較治療前上升，觀察組LVEF高于對照組，說明聯(lián)合曲美他嗪應(yīng)用在冠心病心絞痛患者中可以提高心臟射血能力，改善生活質(zhì)量。本研究優(yōu)勢在于證實了曲美他嗪應(yīng)用于冠心病心絞痛中的作用，為臨床開展治療提供了新的方案，同時分析患者體內(nèi)多種細胞因子變化，從客觀證據(jù)方面提供了更為詳實的說明，但是由于經(jīng)費較少、研究時間較短、課題研究的樣本量較小，研究深度不夠，研究對象均取自同一家醫(yī)院，故在結(jié)論的推測方面可能有一定的偏差，還需擴充樣本量深入論證分析。

綜上所述，曲美他嗪與氯吡格雷聯(lián)合治療冠心病心絞痛可調(diào)節(jié)相關(guān)因子的表達，改善心絞痛，療效優(yōu)于單用氯吡格雷。

參考文獻

[1]費燕，潘俊.丹七軟膠囊聯(lián)合曲美他嗪治療冠心病心絞痛的臨床效果[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2020，17（35）：148-151，155.

[2]孫春全，謝雁鳴，侯恒悅.生脈注射液治療冠心病心絞痛臨床特征及合并用藥的真實世界研究[J].世界中醫(yī)藥，2022，17（1）：123-128.

[3] SABAHETA H，DAMIRA K，EMINA K J，et al.Serum uric acid could differentiate acute myocardial infarction and unstable angina pectoris in hyperuricemic acute coronary syndrome patients[J].Medical Archives，2017，71（2）：115-118.

[4] DIAB G，F(xiàn)ABIO K，WADI K，et al.Left circumflex coronary artery as the culprit vessel in ST-segment-elevation myocardial infarction[J].Tex Heart Inst J，2017，44（5）：320-325.

[5] WILLIAMS R P，WAARD G A D，SILVA K D，et al.Doppler versus thermodilution-derived coronary microvascular resistance to predict coronary microvascular dysfunction in patients with acute myocardial infarction or stable angina pectoris[J].Am J Cardiol，2018，121（1）：1-8.

[6] NIL O.Impact of serum erythropoietin level on collateral vessel development in patients with coronary artery disease[J].Anatol J Cardiol，2017，17（5）：386-391.

[7] NAUSICA C T，CATALINA S A，JORDI R G，et al.Assessment of the length of sick leave in patients with ischemic heart disease[J].BMC Cardiovasc Disord，2017，17（1）：32.

[8]陳婷，胡明露，趙稼螢.通痹湯對冠心病心絞痛患者內(nèi)皮功能及血液流變學(xué)的影響[J].國際中醫(yī)中藥雜志，2019，41（2）：120-124.

[9] SMULYAN H，PINALS R S，PINALS L，et al.Wireless： the life and death of Guglielmo Marconi[J].Am J Med Sci，2017，353（6）：511-515.

[10] OKSANA V B，TETIANA V M，LIUDMYLA E V，et al.Anti-inflammatory and endothelium protective effect of long-term pioglitazone intake in patients suffering from bronchial asthma concurrent with ischemic heart disease[J].Wiad Lek，2017，70（4）：712-720.

[11] ONG P，SECHTEM U.Optimal diagnostics and therapy for microvascular angina pectoris[J].Dtsch Med Wochenschr，2017，142（21）：1586-1593.

[12] CHENG Q，SAADDINE J B，KLEIN R，et al.Early age-related macular degeneration with cardiovascular and renal comorbidities： an analysis of the national health and nutrition examination survey， 2005-2008[J].Ophthalmic Epidemiology，2017，24（5）：413-419.

[13] SHAW H K，CHRISTOPHER N.Update on the clinical utility of coronary computed tomographic angiography in stable angina pectoris[J].Minerva Cardioangiol，2017，65（3）：201-213.

[14]孫欣.補心氣口服液聯(lián)合尼可地爾治療冠心病心絞痛的臨床研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2019，34（3）：640-643.

[15] FABIAN S，JOSEF A，EVA W，et al.Functional status and life satisfaction of patients with stable angina pectoris in Austria[J/OL].

BMJ Open，2019，9（9）：e029661.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31488483/.

[16] BONGKYUN P，HAE S S，JEONG E K，et al.Effects of Salvia miltiorrhiza extract with supplemental liquefied calcium on osteoporosis in calcium-deficient ovariectomized mice[J].BMC Complement Altern Med，2017，17（1）：545.

[17] MICHELLE C W，AMANDA H，ANOOP S，et al.Symptoms and quality of life in patients with suspected angina undergoing CT coronary angiography： a randomised controlled trial[J].Heart，2017，103（13）：995-1001.

[18] CHEKALINA N I，SHUT S V，TRYBRAT T A，et al.Effect of quercetin on parameters of central hemodynamics and myocardial ischemia in patients with stable coronary heart disease[J].Wiad Lek，2017，70（4）：707-711.

[19] ZHAO Y，YU X，CAO X，et al.Cluster analysis for syndromes of real-world coronary heart disease with angina pectoris[J]Front Med，2018，12（5）：566-571.

[20]邱丹，王凡，趙濤.丹參多酚酸鹽治療冠心病心絞痛的療效及其對血液流變學(xué)、氧化應(yīng)激的影響[J].安徽醫(yī)藥，2018，22（1）：147-150.

（收稿日期：2022-11-01） （本文編輯：陳韻）