花寶金教授“調氣解毒”理論治療小細胞肺癌腦轉移經(jīng)驗

何姝霖　胡佳奇　劉瑞　鄭紅剛　李叢煌　花寶金

摘要 花寶金教授從事中醫(yī)防治腫瘤復發(fā)轉移工作數(shù)十載，結合中醫(yī)學氣機升降理論和現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)展特點凝練總結，提出“調氣解毒”理論，并將其思想引入臨床實踐。現(xiàn)通過總結分析花寶金教授“調氣解毒”理論治療小細胞肺癌（SCLC）腦轉移經(jīng)驗，結合SCLC腦轉移的治療現(xiàn)狀，結合臨床醫(yī)案，從病因病機、學術思想、用藥特點等方面，闡述“調氣解毒”理論指導下的中醫(yī)治療在改善SCLC腦轉移臨床癥狀、提高患者生命質量、延緩疾病進展等方面的積極作用，為SCLC腦轉移的中醫(yī)治療提供依據(jù)。

關鍵詞 調氣解毒；氣機升降；小細胞肺癌；腦轉移；中醫(yī)；花寶金；學術思想；經(jīng)驗

HUA Baojin′s Experience in the Treatment of Small Cell Lung Cancer with Brain Metastasis by Regulating Qi and Removing Toxin

HE Shulin1，2，HU Jiaqi1，2，LIU Rui2，ZHENG Honggang2，LI Conghuang2，HUA Baojin2

（1 Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China; 2 Department of Oncology，Guang′anmen Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100053，China）

Abstract Professor Hua Baojin has been engaged in the prevention and treatment of tumor recurrence and metastasis by traditional Chinese medicine（TCM） for decades.He proposed the theory of regulating qi and removing toxin based on the theory of ascending and descending qi movement as well as the development characteristics of modern medicine and applied it in clinical practice.This paper summarized and analyzed Professor Hua′s experience in treating small cell lung cancer（SCLC） with brain metastasis by regulating qi and removing toxin.It discussed the current treatment situation of SCLC with brain metastasis and explored the positive effect of TCM based on the theory of regulating qi and removing toxin in relieving clinical symptoms of the disease，improving the quality of life of patients，and delaying disease progression from the perspectives of etiology and pathogenesis，academic thought，and medication characteristics with clinical medical records attached.This paper was expected to facilitate the TCM treatment of SCLC with brain metastasis.

Keywords Regulating qi and removing toxin; Ascending and descending qi movement; Small cell lung cancer（SCLC）; Brain metastasis（BM）; Traditional Chinese medicine（TCM）; Hua Baojin; Academic thought; Experience

中圖分類號：R273文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2023.01.018

癌癥是世界范圍內的一個主要公共健康問題，也是中國和發(fā)達國家居民死亡的主要原因［1］。據(jù)估計，中國2022年診斷出的五大癌癥類型依次是肺癌、結直腸癌、胃癌、肝癌和乳腺癌，癌癥死亡率前五位分別是肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和結直腸癌［2］。由此可見，肺癌仍是中國最高發(fā)病率及致死率的腫瘤。小細胞肺癌（Small Cell Lung Cancer，SCLC）約占所有肺癌發(fā)生的15%［3］，其特點是倍增時間短，早期易發(fā)生廣泛轉移，惡性程度高。盡管大多數(shù)患者對放化療較為敏感，且初始反應良好，但很多患者在6～12個月內易發(fā)展為耐藥性疾?。?］，即使在疾病的早期階段，預后也很差，無治療的廣泛期SCLC患者的生存期僅為6～8周［5］。SCLC治療方法有限，在過去30年里，依托泊苷聯(lián)合鉑類藥進行化療和放療仍是SCLC的標準治療手段，唯一的重大變化是最近批準使用免疫檢查點抑制劑，但其僅將廣泛期患者的生存期延長了2個月［6］。

花寶金教授是中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院二級教授，博士研究生導師，享受國務院特殊津貼，是中醫(yī)腫瘤學重點學科帶頭人，從事中醫(yī)腫瘤防治工作30多年。在繼承和發(fā)揚余桂清、周岱翰等眾多名老中醫(yī)“扶正培本”學術思想的同時，結合中醫(yī)學氣機升降理論和現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)展特點凝練總結，提出“調氣解毒”理論，在腫瘤防治、術后復發(fā)轉移、改善患者生命質量、延長生存期等諸多方面積累了豐富的經(jīng)驗。現(xiàn)將“調氣解毒”理論治療SCLC腦轉移經(jīng)驗初步總結分析。

1 SCLC腦轉移西醫(yī)特點及治療概況

SCLC是一種特殊的肺癌亞型，早期易發(fā)生轉移，美國退伍軍人肺癌協(xié)會（Veterans Administration Lung Study Group，VALG）通常將其分為局限期SCLC（Limited-stage Small Cell Lung Cancer，LS-SCLC）和廣泛期SCLC（Extensive-stage Small Cell Lung Cancer，ES-SCLC），約有2/3的患者在診斷時即為廣泛期，這也是導致癌癥死亡的主要原因之一。據(jù)統(tǒng)計，10%～20%的SCLC患者在發(fā)病時合并腦轉移（Brain Metastasis，BM），在治療過程中，50%～80%的SCLC患者最終會發(fā)展為BM［7］。BM預后通常較差，嚴重損害患者生命質量，縮短生存期［8］，經(jīng)治療的LS-SCLC患者2年累積發(fā)生BM的風險可達49%，而廣泛期的患者2年累積發(fā)生BM的風險則高達65%。對于伴有腦轉移的SCLC患者通常以化療及放療為主，包括立體定向放射治療（Stereotactic Radiosurgery，SRS）和全腦放射治療（Whole-brain Radiation Therapy，WBRT）等［9-11］。近年來新型治療制劑開始應用于臨床治療BM患者，例如程序細胞死亡蛋白/程序細胞死亡配體（Programmed Cell Death Protein 1/Programmed Cell Death Ligand 1，PD-1/PD-L1）抑制劑派姆單抗及相關抗體也參與了BM患者的治療。然而，目前批準的這些治療方法并不能提高每例患者的生存率［12］，同時還存在一些不良反應。

2 SCLC腦轉移發(fā)生的病因病機探討

2.1 SCLC的中醫(yī)病因病機 SCLC在中醫(yī)古籍中并沒有相應的記載，通常根據(jù)其病癥特點歸為“咳嗽”“肺積”“息賁”等范疇?！峨y經(jīng)·五十四難》曰：“肺之積，名曰息賁。在右脅下，覆大如杯。久不已，令人灑淅寒熱，喘咳，發(fā)肺壅?！薄峨y經(jīng)集注》曰：“息長也，賁鬲也，言肺在膈上，其氣不行，漸長而通于膈，故曰息賁?！敝嗅t(yī)各家對SCLC的病因病機眾說紛紜，但普遍認為其發(fā)病是以正虛為先，多為虛實夾雜之病證。霍介格教授認為伏毒蘊肺是SCLC的核心病機，伏毒是其發(fā)生、發(fā)展過程中的重要病理因素，具有隱匿和毒性猛烈的致病特點［13］。岳斌等［14］認為正氣不足是SCLC發(fā)生的病理基礎，瘀血內存是SCLC主要的病理變化，因此“虛”和“瘀”是SCLC病因病機的主線和核心。郁仁存、林洪生等教授認為SCLC的主要病理因素為痰瘀毒結，毒邪程度較深，且高于非小細胞肺癌（Non-small Cell Lung Cancer，NSCLC），更易傷及正氣，使得毒邪流竄，范圍更廣［15-16］?！饵S帝內經(jīng)·素問·舉痛論》中曰“百病皆生于氣”，《黃帝內經(jīng)·素問·評熱病論》提出：“邪之所湊，其氣必虛?！薄夺t(yī)宗必讀》曰：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之?！币虼四[瘤的發(fā)生應與正氣虧虛有關?；▽毥鸾淌谡J為腫瘤的發(fā)生其根源在于氣，氣機升降失調是腫瘤發(fā)生的基本病理環(huán)節(jié)，氣滯、血瘀、痰凝是氣的功能失常隨之而產(chǎn)生的病理產(chǎn)物，癌毒是腫瘤發(fā)生的必要因素［17］，而對于不同腫瘤其病位不同，癌毒范圍也存在差別，這也可以解釋為什么不同腫瘤在西醫(yī)的病理類型上有很大區(qū)別，疾病的發(fā)展規(guī)律也不同。清·尤在涇《金匱要略心典》曰：“毒，邪氣蘊蓄不解之謂?！狈矏何锝钥煞Q之為毒。SCLC與NSCLC的病因不同，吸煙是SCLC發(fā)病的主要危險因素，煙毒入肺，其性燥而易傷肺陰，夾毒蘊肺而損傷血絡［18］。另一方面，風毒可能是SCLC易發(fā)生轉移的另一致病因素，這與SCLC發(fā)病規(guī)律也極為相似，《諸病源候論》曰：“積聚者，由陰陽不和，腑臟虛弱，受于風邪，搏于腑臟之氣所為也?！薄饵S帝內經(jīng)·素問·風論》曰：“故風者，百病之長也，至其變化，乃為他病也，無常方，然致有風氣也。”張志聰注：“風乃東方之生氣，為四時之首，能生長萬物，亦能害萬物，如水能浮舟，亦能覆舟，故為百病之長。至其變化無常，故為病不一?！彪S著疾病發(fā)展，邪盛正衰，加之SCLC放化療后更易造成體內陰陽失衡，氣機失調，則病情更易復發(fā)進展，治療困難。

2.2 SCLC腦轉移與風痰絡相關 SCLC腦轉移在中醫(yī)古籍中也沒有相應記載，通常根據(jù)其病癥特點歸為“頭暈”“頭痛”“眩暈”“真頭痛”“頭風”“偏枯”等范疇?！饵S帝內經(jīng)·素問·太陰陽明論》云：“犯賊風虛邪者陽受之?！薄饵S帝內經(jīng)·素問·太陰陽明論》云：“傷于風者上先受之?！鳖^為諸陽之會，居于高位，風性輕揚，易襲陽位，風邪夾氣機升降失常所產(chǎn)生的病理產(chǎn)物而上擾腦竅，聚而為瘤。楊文笑等［19］認為肺癌初起是因肺臟本虛，日久傷陰耗氣，水不涵木，金水不生，肝風內生，風邪上犯，兼夾痰、瘀、毒上擾腦竅而為病。李杰和馮利［20］認為SCLC腦轉移其病位在于肺和腦，其主要病理因素也是痰、瘀、毒。胡智慧等［21］認為內風之證多責之于肝，腫瘤晚期患者肝陰不足而不能制約肝陽，肝陽化風，上逆腦竅，進而發(fā)病。花寶金教授與上述觀點相一致，認為SCLC腦轉移與風邪最為相關，但需強調風痰之邪的協(xié)同作用，正如《丹溪心法·痰十三》曰：“痰之為物，隨氣升降，無處不到……凡痰之為患，為喘為咳，為嘔為利，為眩為暈，心嘈雜，怔忡，驚悸，為寒熱痛腫，為痞膈，為壅塞，或胸脅間漉漉有聲，或背心一片常為冰冷，或四肢麻痹不仁?！?/p>

3 應用“調氣解毒”理論治療SCLC腦轉移

3.1 “調氣”在SCLC腦轉移中的應用 花寶金教授認為，正虛即正氣虧虛，它是腫瘤發(fā)生的基本條件，其根本原因在于氣。氣的失常主要包括2個方面：一是氣的生化不足或耗散太過，這二者是形成氣虛的病機變化；二是氣的某些功能障礙及氣的運動失常，而出現(xiàn)氣滯、氣逆、氣陷、氣閉或氣脫等氣機失調的病機變化。對于SCLC而言，其病位主要在肺，肺居于胸中，為五臟之華蓋，主氣而司呼吸，《黃帝內經(jīng)·素問·五藏生成篇》曰：“諸氣者，皆屬于肺。”所謂調氣，其所調之氣主要有“三氣”：1）為調正氣：正虛是腫瘤的核心病機，補益正氣是貫穿腫瘤發(fā)生發(fā)展的整個過程，在臨床治療時常應用異功散加減，異功散是在四君子湯的基礎上，加上陳皮以理氣健脾，燥濕化痰，組方由人參、白術、茯苓、陳皮、炙甘草組成，臨證時花寶金教授常以大量黃芪代替人參，多則80～120 g，少則45～60 g，李時珍在《本草綱目》曰：“黃芪甘溫純陽，其用有五：補諸虛不足，一也；益元氣，二也；壯脾胃，三也；去肌熱，四也；排膿之痛，活血生血，內托陰疽，為瘡家圣藥，五也?！爆F(xiàn)代研究表明免疫功能缺陷往往也是誘發(fā)腫瘤的重要因素，黃芪有抗腫瘤、提高機體免疫力、保護肺器官等相關藥理作用［22］。2）為調節(jié)氣的升降出入：氣機升降失調是腫瘤發(fā)生的基本病理環(huán)節(jié)，調節(jié)氣的升降出入使得臟腑氣機恢復如常，減少病理產(chǎn)物的發(fā)生，恢復人體正常功能，臨床常常應用升降散調暢阻滯氣機，另外方中僵蠶為君，祛風化痰，解毒散結，其清化升陽之性能引清氣上朝于口；蟬蛻為臣，疏散風熱，透邪外出；姜黃為佐，行氣散郁，破血通經(jīng)，可消腫散結，辟疫伐惡；大黃為使，清熱瀉火，引熱下行，且可涼血散瘀，以助消腫，所謂“亢盛之陽，非此莫抑”。黃酒為引，通行上下；僵蠶、蟬蛻升陽中之清陽；姜黃、大黃降陰中之濁陰，一升一降，內外通和，而雜氣之流毒頓消。3）為調情志之氣：SCLC惡性程度高，易發(fā)生復發(fā)轉移，出現(xiàn)BM的患者即使在經(jīng)過治療后也會影響生命質量，減少生存期，這對患者造成了極大的心理障礙及負擔?！饵S帝內經(jīng)·靈樞·百病始生》曰：“內傷于憂怒，則氣上逆，氣上逆則六輸不通，溫氣不行，凝血蘊里而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣。”臨床常配以逍遙散、柴胡疏肝散加減，百合、郁金、合歡皮等加減以疏肝解郁，通暢情志。

3.2 “解毒”在SCLC腦轉移中的應用 氣之升降失調所產(chǎn)生的氣滯、血瘀、痰凝等病理產(chǎn)物以及癌毒是腫瘤發(fā)生的必要因素。因此，此處“解毒”意也在祛邪，“毒”在SCLC腦轉移中的含義主要有：1）為氣滯、血瘀、痰凝等病理產(chǎn)物；2）為風痰入絡之邪。李東垣《脾胃論》曰：“風虛內作，非天麻不能除?！被▽毥鸾淌诔Ｒ云礁蜗L藥與化痰藥如天麻、鉤藤、半夏、膽南星為主，配伍健脾祛濕藥物如茯苓、白術等，組成化痰息風之劑。臨證組方常用方藥有天麻、鉤藤、石決明，取天麻鉤藤飲之意，天麻、鉤藤平肝息風，為君藥。石決明咸寒體質量，有平肝潛陽之功，與君藥合用，加強平肝息風之力。同時，花寶金教授臨證還常用僵蠶、蜈蚣、全蝎等風藥?！侗静輩R言》記載僵蠶“善治一切風痰相火之病”。全蝎性善走竄，搜風定搐之力較強，為息風止痙之要藥。蜈蚣“旁達經(jīng)絡”，《醫(yī)學衷中參西錄》曰：“蜈蚣，走竄之力最速，內而臟腑，外而經(jīng)絡，凡氣血凝聚之處皆能開之。性有微毒，而轉善解毒，凡一切瘡瘍諸毒皆能消之，其性尤善搜風?！薄侗静菥V目》曰：“蝎，足厥陰經(jīng)藥也，故治厥陰諸病。諸風掉?！詫儇赎庯L木?！薄侗静萸笳妗吩唬骸叭?，專入肝祛風……皆因外風內客，無不用之?！比呦囗殲橛?，具有較好的祛風通絡之功。

4 病案舉隅

某，男，1958年4月出生，2020年8月體檢發(fā)現(xiàn)左肺占位，2020年9月患者于首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院行PET/CT示左肺上葉舌段類圓形結節(jié)（大小2.3 cm×1.8 cm），肺癌可能性大，左側肺門淋巴結轉移，雙肺上葉小結節(jié)影，建議觀察；雙肺間質改變伴炎性病變。2020年9月30日于307醫(yī)院行左肺上葉切除術+肺門縱隔淋巴結清掃術，術后病理示（左上葉）支氣管周圍肺小細胞惡性腫瘤，符合小細胞癌，2灶，腫瘤大小分別為3.0 cm×2.0 cm×1.5 cm、1.5 cm×1.0 cm×1.0 cm；支氣管段未見癌。送檢（第4組、第7組）淋巴結見轉移癌（分別為4/6、2/5）；支氣管旁及（第5組、9組、10組、11組、12組）淋巴結未見癌（0/1、0/1、0/1、0/3、0/2、0/2），免疫組化：p40（-），CD56（＋），CK（部分＋），Ki-67（85%＋），TTF-1（＋），CgA（-），Syn（＋），CK5（-），p63（-）。2020年11月至2021年3月行4周期依托泊苷+卡鉑化療、度伐利尤單抗免疫治療，以及25次胸部放療，之后每3個月定期復查，2021年6月行腦核磁示腦內多發(fā)異常強化灶，考慮腦轉移；腦內散在缺血灶，遂于301醫(yī)院行10次腦放療?；颊呒韧懈哐獕翰∈罚刂粕锌桑幻庖咧委熀蟪霈F(xiàn)免疫相關性甲狀腺功能減退。

2021年8月患者首次就診，刻下癥：氣短、口干、納眠可，二便可，體質量穩(wěn)定。舌質淡苔白脈弦。予以中藥處方如下：生黃芪80 g、生白術30 g、茯苓20 g、陳皮12 g、木香6 g、砂仁6 g、黨參15 g、南沙參15 g、北沙參15 g、山慈菇10 g、浙貝母30 g、夏枯草15 g、半枝蓮30 g、黃精15 g、生薏苡仁30 g、杏仁10 g、雞內金15 g、炒谷芽15 g、焦山楂15 g、焦神曲15 g、山萸肉15 g、紅景天15 g、炒杜仲15 g、川牛膝15 g、生姜5片、大棗5枚、生甘草15 g。囑患者中藥湯劑口服2次/d，飯后服用，禁服辛辣刺激之品，避免勞累，保持心情舒暢，謹防感冒。

2021年10月患者二診：2021年9月復查胸部CT示左肺上葉術后，左側胸腔積液同前；左肺放射性肺炎，右上肺小結節(jié)（大小在5.0 mm以下），肺大泡，肺氣腫，雙肺間質改變同前?？滔掳Y：乏力、活動后明顯，嗜睡常自覺困倦，頭暈，怕冷，口干，雙目易流淚，納差納呆，眠可，二便可，近2個月體質量下降3 kg。舌質淡苔白脈弦。予以中藥處方如下：天麻15 g、鉤藤20 g、石菖蒲20 g、生白術30 g、茯苓20 g、陳皮12 g、姜半夏9 g、全蝎5 g、蜈蚣3條、生黃芪80 g、南沙參15 g、北沙參15 g、射干12 g、生薏苡仁30 g、制附片20 g、敗醬草30 g、桑葉12 g、杏仁10 g、干姜12 g、肉桂6 g、菟絲子20 g、黃精15 g、仙鶴草15 g、炒杜仲15 g、川牛膝15 g、山萸肉15 g、紅景天15 g、石見穿15 g、貓爪草30 g、生甘草30 g。醫(yī)囑同前。

2021年12月三診：2021年10月頭核磁示原腦內多發(fā)異常強化灶未見顯示。胸部CT示左側胸腔積液同前?？滔掳Y：偶有頭暈，納呆，眠可，二便可。舌質淡苔白脈弦。予以中藥處方如下：上方去石見穿、貓爪草，加三七粉9 g、仙鶴草30 g、龍葵15 g、白英20 g、白花蛇舌草30 g。隨訪至今患者癥狀較初診時改善，腦轉移癥狀減輕，復查胸部CT及腦MRI穩(wěn)定。

5 討論

本例患者老年男性，SCLC腦轉移已屬于惡性腫瘤晚期范疇，惡性程度高，預后不良?；▽毥鸾淌谡J為此階段應采用中西醫(yī)結合治療的手段，在治療過程中應注意調氣和解毒的應用。此例患者首診是在放化療后，功能下降，氣短乏力等癥狀明顯，臨證時重在扶正調整患者氣機，兼以祛放化療之痰火郁結之毒；二診時患者體力改善，雖未行頭部影像檢查，但出現(xiàn)頭暈等癥狀，用藥時加重平肝熄風、化痰通絡之功，以祛風痰之毒；三診上述癥狀均有減輕，因此酌情調整用藥?；ń淌谠谥嗅t(yī)辨證論治的基礎上，結合西醫(yī)檢查結果等情況，把握解毒的強度和力度，強調扶正調氣應貫穿整個過程?！罢{氣解毒”理論對指導SCLC腦轉移的治療有一定臨床意義，為其規(guī)范化中西醫(yī)結合治療提供參考。

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（2022-03-25收稿 本文編輯：吳珊）

基金項目：國家自然科學基金面上項目（82174463，82174465）；國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥創(chuàng)新團隊及人才支持計劃項目（ZYYCXTD-C-202205）；中國中醫(yī)科學院科技創(chuàng)新工程項目資助（CI2021A01808）；中國中醫(yī)科學院科技創(chuàng)新工程項目資助（CI2021B009）作者簡介：何姝霖（1991.03—），女，博士研究生在讀，主治醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)藥防治腫瘤的臨床與基礎研究，E-mail：judyhe320@126.com通信作者：花寶金（1964.06—），男，博士，主任醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)藥防治腫瘤的臨床與基礎研究，E-mail：huabaojinxs@126.com