• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    基于細(xì)胞焦亡途徑探討中醫(yī)藥抗腫瘤機(jī)制研究進(jìn)展*

    2023-06-19 01:20:08岳亞楠柳青峰
    中醫(yī)學(xué)報(bào) 2023年7期
    關(guān)鍵詞:焦亡途徑誘導(dǎo)

    岳亞楠,柳青峰

    1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué),遼寧 沈陽 110000; 2.遼寧省金秋醫(yī)院,遼寧 沈陽 110000

    細(xì)胞焦亡是一種最初被認(rèn)為是與免疫沉默的細(xì)胞凋亡相似且依賴caspase-1介導(dǎo)的程序性細(xì)胞死亡。隨著研究的深入,細(xì)胞焦亡被重新定義為細(xì)胞腫脹伴隨細(xì)胞膜破裂并釋放炎性因子的新型促炎性細(xì)胞壞死形式。除了兩條經(jīng)典或非經(jīng)典途徑,凋亡半胱天冬酶、顆粒酶等介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡新通路也逐漸被發(fā)現(xiàn)。

    細(xì)胞焦亡在心肌缺血再灌注損傷、阿爾茨海默病、自身免疫性疾病等多種疾病中的作用逐漸受到關(guān)注,在腫瘤發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸中的雙刃劍作用及與腫瘤免疫的密切聯(lián)系也得到了證實(shí),誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡從而進(jìn)一步抗腫瘤已成為腫瘤領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。細(xì)胞焦亡本身與中醫(yī)陰陽學(xué)說的聯(lián)系也為中醫(yī)藥調(diào)控該途徑提供了理論依據(jù),隨著中藥中各類化合物對(duì)細(xì)胞焦亡通路的靶向機(jī)制研究越來越多,對(duì)中醫(yī)藥抗腫瘤也有了新的探索。

    1 細(xì)胞焦亡概述與機(jī)制

    細(xì)胞焦亡是由GSDM 蛋白介導(dǎo)的區(qū)別于非炎癥性細(xì)胞凋亡的一種促炎性程序性死亡方式。與細(xì)胞凋亡過程中細(xì)胞皺縮后死亡但細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)完整的特征不同的是,細(xì)胞焦亡表現(xiàn)為膜破裂、細(xì)胞腫脹及可激活炎癥反應(yīng)的細(xì)胞內(nèi)容物的釋放。這種獨(dú)特的細(xì)胞死亡模式最初于1992年在福氏志賀氏菌感染的小鼠巨噬細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn),后將其歸為細(xì)胞凋亡。1997年,研究發(fā)現(xiàn)福氏志賀氏菌誘導(dǎo)的“凋亡”過程中負(fù)責(zé)切割多向性促炎因子白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)的caspase-1可被激活,直至2001年被正式描述為“焦亡”[1-3]。細(xì)胞焦亡早期被Cookson等認(rèn)為是caspase-1依賴性單核細(xì)胞死亡,但后續(xù)研究發(fā)現(xiàn),小鼠caspase-11和其人類同源蛋白caspase-4、caspase-5在識(shí)別胞漿脂多糖時(shí)可直接結(jié)合脂多糖引起激活從而觸發(fā)焦亡,且有學(xué)者通過全基因組編輯篩選確定了GSDM家族成員之一GSDMD是caspase-1、caspase-4、caspase-5、caspase-11的通用底物,活化的炎性半胱天冬酶對(duì)GSDMD進(jìn)行切割裂解,并通過釋放具有膜打孔活性的寡聚化的GSDMD-N端結(jié)構(gòu)域破壞細(xì)胞膜,從而引發(fā)細(xì)胞焦亡,GSDMD是細(xì)胞焦亡最關(guān)鍵的蛋白分子[4-5]。此外,GSDM家族成員GSDME等也被證明參與其中,因此細(xì)胞焦亡的定義轉(zhuǎn)變?yōu)橛蒅SDM介導(dǎo)的程序性死亡方式。

    由GSDMD介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡途徑分為依賴caspase-1的經(jīng)典焦亡途徑和依賴caspase-4、caspase-5、caspase-11的非經(jīng)典焦亡途徑。在經(jīng)典焦亡途徑中,炎性caspases-1的激活是由多分子蛋白復(fù)合物炎癥小體的組裝介導(dǎo)的,而炎癥小體的代謝活化主要由模式識(shí)別受體(pattern recognition receptors,PRRS)識(shí)別病原體相關(guān)分子模式(pathogen associated molecular patterns,PAMPs) 或宿主細(xì)胞胞質(zhì)中的內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)啟動(dòng)。激活后的炎癥小體與凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD,ASC)和caspase-1的前體形成復(fù)合物,促進(jìn)caspase-1前體的自我剪切,從而得到活性caspase-1;被活性caspase-1切割后的GSDMD-N與細(xì)胞膜磷脂酰肌醇、磷脂酸和磷脂酰絲氨酸結(jié)合,使細(xì)胞膜形成膜孔,導(dǎo)致細(xì)胞腫脹破裂;被活性caspase-1切割得到的成熟IL-1β以及IL-18也可通過膜孔釋放出來,促進(jìn)炎癥反應(yīng)的激活[6-7]。而非經(jīng)典焦亡途徑中,caspase-4、caspase-5、caspase-11除了同革蘭氏陰性菌脂多糖結(jié)合從而引起非經(jīng)典焦亡外,活性caspase-11還可以切割并激活pannexin-1通道以誘導(dǎo)ATP釋放,并通過GSDMD 切割形成的細(xì)胞膜膜孔促使K+外排,以激活NLRP3炎癥小體,從而誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡發(fā)生[8]。

    研究發(fā)現(xiàn),GSDM 家族另一成員GSDME可被腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor-α,TNF-α)或化療藥物激活的caspase-3切割而產(chǎn)生GSDME-N片段,導(dǎo)致某些GSDME高表達(dá)的癌細(xì)胞由細(xì)胞凋亡向細(xì)胞焦亡轉(zhuǎn)變[9]。另外,Du等[10]研究發(fā)現(xiàn)自然殺傷(natural killer,NK)細(xì)胞中的顆粒酶B可以在D270位點(diǎn)后直接裂解GSDME,并間接激活caspase-3,從而切割D270位點(diǎn)以誘導(dǎo)腫瘤靶點(diǎn)的GSDME依賴性焦亡,這一發(fā)現(xiàn)可能為克服腫瘤逃避免疫提供了新的思路。

    2 細(xì)胞焦亡與腫瘤

    2.1 細(xì)胞焦亡與腫瘤發(fā)生發(fā)展隨著研究的不斷深入,細(xì)胞焦亡在包括腫瘤在內(nèi)的各系統(tǒng)疾病中的參與逐漸被人們了解。細(xì)胞焦亡影響腫瘤發(fā)生發(fā)展的各個(gè)階段,并在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮著抑瘤或促瘤的雙向調(diào)節(jié)作用。一方面,在焦亡過程中,炎癥小體的激活及炎癥因子的釋放能夠?qū)е露嘟M織炎癥擴(kuò)散,炎癥性腫瘤微環(huán)境的形成對(duì)某些腫瘤的生成和轉(zhuǎn)化具有促進(jìn)作用,并與其不良預(yù)后密切相關(guān)[10]。Boone等[11]研究顯示,在胰腺癌原位腫瘤模型中,炎癥小體NLRP3表達(dá)上調(diào),且其信號(hào)通路促進(jìn)了血小板的聚集,其活化和聚集水平的升高可以促進(jìn)胰腺的腫瘤生長(zhǎng)。Daley等[12]研究顯示,胰腺導(dǎo)管腺癌的發(fā)展有賴于巨噬細(xì)胞中NLRP3信號(hào)對(duì)其腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制CD4+T細(xì)胞極化的支持。另一方面,適度的細(xì)胞焦亡可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖,并且與免疫沉默的細(xì)胞凋亡不同,細(xì)胞焦亡過程中觸發(fā)的可控的炎癥反應(yīng)可為激活獲得性免疫系統(tǒng)從而產(chǎn)生抗腫瘤免疫提供前提。研究表明,敲除GSDME促進(jìn)了腫瘤生長(zhǎng),故GSDME可作為腫瘤抑制因子,通過誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡增強(qiáng)抗腫瘤免疫能力,且其表達(dá)可提高腫瘤浸潤(rùn)的NK細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞的數(shù)量和功能[13]。綜上,盡管對(duì)細(xì)胞焦亡認(rèn)識(shí)的深入為抗腫瘤研究提供了新的方向,但如何把控細(xì)胞焦亡的程度以及發(fā)揮細(xì)胞焦亡對(duì)腫瘤微環(huán)境的有利影響仍是研究者面臨的重要問題。

    2.2 細(xì)胞焦亡與抗腫瘤治療

    2.2.1 細(xì)胞焦亡與抗腫瘤化療治療繼研究發(fā)現(xiàn)多柔比星和順鉑可通過激活caspase-3誘導(dǎo)表達(dá)GSDME的神經(jīng)纖維瘤SH-SY5Y細(xì)胞或黑色素瘤 MeWo細(xì)胞出現(xiàn)依賴性焦亡后,紫杉醇等化療藥物通過介導(dǎo)經(jīng)典/非經(jīng)典以及顆粒酶等焦亡途徑誘發(fā)多種癌細(xì)胞焦亡的研究成果越來越多。Zhang等[14]通過細(xì)胞生存能力分析、裂解細(xì)胞死亡實(shí)驗(yàn)等發(fā)現(xiàn),順鉑及紫杉醇均能引起caspase-3的激活和GSDME-NT的生成,從而誘導(dǎo)表達(dá)GSDME的一些A549肺癌死亡細(xì)胞出現(xiàn)繼發(fā)性壞死/焦亡的特征性形態(tài),且順鉑誘導(dǎo)焦亡的能力遠(yuǎn)高于紫杉醇。Yan等[15]在研究中納入20例基于順鉑的新輔助化療的三陰性乳腺癌患者,選取進(jìn)行新輔助化療前的穿刺活檢組織、進(jìn)行新輔助化療后切除的標(biāo)本組織以及三陰性乳腺癌細(xì)胞株MDA-MB-231進(jìn)行研究,結(jié)果顯示,化療后的標(biāo)本組織與化療前的標(biāo)本比較,不僅焦亡效應(yīng)分子GSDMD表達(dá)明顯升高,MEG3、NLRP3、caspase-1、IL-18和IL-1β表達(dá)也呈上調(diào)趨勢(shì);順鉑作用后的MDA-MB-231細(xì)胞株GSDMD-FL及GSDMD-N表達(dá)上調(diào),MEG3、NLRP3、pro-caspase-1和caspase-1的裂解(C-caspase-1)均升高,且IL-18、IL-1β的積累呈時(shí)間依賴性,而敲除MEG3可抑制順鉑對(duì)細(xì)胞焦亡的激活作用。Wang等[16]研究證明,經(jīng)5-氟尿嘧啶處理后,胃癌細(xì)胞SGC-7901和MKN-45出現(xiàn)增殖抑制以及被激活的caspase-3切割而產(chǎn)生的劑量依賴性的GSDME裂解,從而發(fā)生焦亡。

    2.2.2 細(xì)胞焦亡與抗腫瘤免疫治療腫瘤免疫療法依靠對(duì)免疫微環(huán)境的重塑和對(duì)免疫逃逸的有效抑制重新激活人體抗腫瘤免疫反應(yīng),已成為研究前景廣闊的一種新興療法,而細(xì)胞焦亡與腫瘤免疫的復(fù)雜聯(lián)系使其在抗腫瘤免疫中的機(jī)制及應(yīng)用越來越受到關(guān)注。細(xì)胞焦亡對(duì)免疫激活的正向作用不僅與細(xì)胞焦亡釋放的炎癥介質(zhì)觸發(fā)天然免疫反應(yīng)并招募免疫T細(xì)胞浸潤(rùn)從而促使效應(yīng)T細(xì)胞的免疫增強(qiáng)有關(guān),而且與淋巴細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞毒性作用使腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)TME進(jìn)入免疫刺激狀態(tài)有關(guān)[10]。Wang等[17]將生物正交化學(xué)體系應(yīng)用于GSDM,使GSDM有選擇性地釋放到腫瘤細(xì)胞,結(jié)果顯示,不到15%的腫瘤細(xì)胞發(fā)生焦亡便可清除基于4T1細(xì)胞所建立的乳腺腫瘤移植物,且免疫細(xì)胞數(shù)量顯著增加,但當(dāng)小鼠為免疫缺陷或T細(xì)胞衰竭小鼠時(shí)腫瘤不會(huì)被抑制,同時(shí)提出焦亡觸發(fā)的炎癥可與免疫檢查點(diǎn)抑制劑協(xié)同作用。Hou等[18]研究表明,經(jīng)典的免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-L1在缺氧條件下可與活化的STAT3結(jié)合,促進(jìn)核易位以及GSDMC基因轉(zhuǎn)錄的形成,而被caspase-8切割后的GSDMC在TNF-α的作用下可誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞發(fā)生焦亡。臨床試驗(yàn)也證明了,PD-L1抑制劑與化療或放療結(jié)合可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生焦亡,從而提高患者的生存率[19]。除了腫瘤細(xì)胞焦亡,免疫細(xì)胞焦亡同樣可以觸發(fā)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。Hage等[20]以索拉菲尼藥物干預(yù)肝細(xì)胞癌小鼠模型,證明索拉菲尼可上調(diào)IL-1β、IL-18等促炎細(xì)胞因子的表達(dá)增強(qiáng)caspase-1活性,誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞焦亡,并且觸發(fā)了巨噬細(xì)胞同NK細(xì)胞的相互作用,使癌細(xì)胞死亡數(shù)量增加4倍。而NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic T lymphocytes,CTLs)所屬的細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞是抗腫瘤免疫治療中不可缺少的細(xì)胞執(zhí)行者。NK細(xì)胞和CTLs細(xì)胞釋放出的顆粒酶A可以在穿孔素靶向細(xì)胞的作用下裂解GSDMB,促進(jìn)靶細(xì)胞焦亡,而顆粒酶B對(duì)腫瘤靶細(xì)胞的焦亡作用則是通過直接裂解D270位點(diǎn)的GSDME和間接激活相同位點(diǎn)的caspase-3誘導(dǎo)的。

    3 中醫(yī)藥靶向細(xì)胞焦亡途徑在抗腫瘤中的應(yīng)用

    3.1 中醫(yī)理論下的細(xì)胞焦亡作為中醫(yī)理論的重要組成部分及哲學(xué)基礎(chǔ),陰陽學(xué)說與現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)中內(nèi)環(huán)境的動(dòng)態(tài)平衡及生物體內(nèi)對(duì)立制約的調(diào)控息息相關(guān),包括細(xì)胞生命活動(dòng)的各個(gè)環(huán)節(jié)[21]。《素問·陰陽應(yīng)象大論》曰:“陰陽者,天地之道也,萬物之綱紀(jì),變化之父母,生殺之本始,神明之府也?!标庩柋徽J(rèn)為是萬物變化的起源和生長(zhǎng)毀滅的根本,陰與陽既對(duì)立又依存,二者互根互用,相互轉(zhuǎn)化。陰陽屬性體現(xiàn)在細(xì)胞層面上即為細(xì)胞的生長(zhǎng)與死亡?!兜赖陆?jīng)》云:“萬物負(fù)陰而抱陽,沖氣以為和?!庇钟小端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗费?“陰平陽秘,精神乃治?!标庩栂L(zhǎng)處于動(dòng)態(tài)平衡時(shí),機(jī)體各環(huán)節(jié)方能有序運(yùn)轉(zhuǎn)。細(xì)胞焦亡相較于細(xì)胞增殖,雖屬“陰”,但其本身亦處于一種陰陽動(dòng)態(tài)平衡之中,焦亡不足或過度失控則屬于陰陽失衡?!端貑枴り庩枒?yīng)象大論》言:“陽勝則陰病,陰勝則陽病?!痹谀[瘤疾病過程中,焦亡不足會(huì)加速癌細(xì)胞增殖,焦亡過度則會(huì)導(dǎo)致炎癥物質(zhì)釋放過多,引發(fā)炎性腫瘤微環(huán)境的形成并導(dǎo)致新的炎癥性疾病產(chǎn)生。因此,調(diào)控細(xì)胞焦亡要遵循“補(bǔ)其不足,損其有余”的原則,使細(xì)胞焦亡維持在適度的范圍內(nèi),并恢復(fù)到陰陽平衡狀態(tài)。

    3.2 中醫(yī)藥靶向細(xì)胞焦亡途徑的抗腫瘤作用盡管有些化療藥物會(huì)誘導(dǎo)癌細(xì)胞焦亡從而抑制腫瘤發(fā)展,但也有研究顯示,化療期間GSDME介導(dǎo)的焦亡會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng),原因可能在于GSDMs除了在腫瘤組織細(xì)胞中高表達(dá)外,也在正常組織細(xì)胞中表達(dá),即在介導(dǎo)癌細(xì)胞焦亡的同時(shí),也會(huì)導(dǎo)致正常組織細(xì)胞發(fā)生焦亡[9,22]。中藥具有多成分、多靶點(diǎn)以及不良反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn),隨著對(duì)其調(diào)控細(xì)胞焦亡研究的深入,許多中藥單體及復(fù)方通過靶向細(xì)胞焦亡途徑抗腫瘤均發(fā)揮著自身優(yōu)勢(shì)。

    3.2.1 中藥單體

    3.2.2.1 酮類化合物木犀草素作為天然類黃酮化合物,在高脂血癥、哮喘等多種疾病中具有抗炎活性。Yu等[23]在木犀草素抗非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)的機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn),木犀草素不僅可抑制NSCLC細(xì)胞中caspase-1的激活和IL-1β的成熟,且可以抑制NSCLC細(xì)胞中高表達(dá)的黑素瘤缺乏因子2(absent in melanoma 2,AIM2)炎癥小體的激活,以抑制其上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)變,從而發(fā)揮木犀草素的抗腫瘤作用。銀杏葉提取物是包含銀杏黃酮類化合物與萜內(nèi)酯類化合物成分的物質(zhì),李軍等[24]將不同濃度的銀杏葉提取物作用于乳腺癌細(xì)胞MCF-7,在銀杏葉提取物的干預(yù)下,MCF-7中GSDMD、caspase-1、cleaved caspase-1蛋白表達(dá)上調(diào),且細(xì)胞焦亡率呈劑量依賴性提高,而Calpain-1、NLRP3蛋白以及Th17、Treg蛋白下調(diào)水平也隨著藥物濃度的增加而增加,提示銀杏葉提取物可能通過靶向細(xì)胞焦亡途徑及調(diào)控Th17/Treg水平延緩了乳腺癌的生長(zhǎng)速度。高良姜素是從傳統(tǒng)中藥中提取的天然黃酮類化合物,孔楊[25]研究發(fā)現(xiàn),在利用3-MA阻斷自噬后,高良姜素誘導(dǎo)的原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞焦亡標(biāo)記GSDME的N端蛋白表達(dá)量增加,且在小鼠模型中高良姜素聯(lián)合自噬抑制劑組ki67蛋白的陽性表達(dá)率最低,提示高良姜素可通過誘導(dǎo)GSDME介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡增強(qiáng)抗腫瘤作用。遠(yuǎn)志酮是中藥遠(yuǎn)志的酮類提取物,Chen等[26]研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)遠(yuǎn)志酮干預(yù)的肝細(xì)胞癌組織及細(xì)胞系中的上游分子NLRP3、caspase-1、成熟的IL-1和IL-18蛋白表達(dá)量均顯著提高,同時(shí),ki67的表達(dá)呈劑量依賴性抑制,表明遠(yuǎn)志酮能夠通過激活caspase-1介導(dǎo)的焦亡通路抑制腫瘤生長(zhǎng)。水飛薊賓提取自水飛薊,是一種廣泛用于降酶保肝的黃酮類抗氧化劑,在三陰性乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231中干擾線粒體生物發(fā)生、減少活性氧產(chǎn)生的同時(shí),抑制NLRP3炎癥小體的激活及caspase-1和IL-β蛋白的轉(zhuǎn)錄翻譯,從而抑制其侵襲和遷移[27]。

    3.2.2.2 萜類化合物熊果酸是夏枯草、山茱萸、白花蛇舌草等中藥中具有抗炎、抗氧化作用的五環(huán)三萜類化合物。楊晨等[28]為明確其抗腫瘤機(jī)制,以不同濃度的熊果酸溶液作用于人肝癌SMMC-7721細(xì)胞,并觀察其焦亡形態(tài),結(jié)果顯示,SMMC-7721的增殖率及集落數(shù)隨著藥物濃度的增加而降低,表明熊果酸上調(diào)了GSDMD-N、caspase-1、NLRP3的蛋白表達(dá),且在30 μmol·L-1的藥物濃度組別中,細(xì)胞出現(xiàn)了腫脹破裂、內(nèi)容物釋放等焦亡形態(tài)。Yuan等[29]研究顯示,葫蘆素B作為一種提取自天然中藥的四環(huán)三萜類化合物,可以通過結(jié)合 toll樣受體4(TLR4)激活NLRP3從而裂解GSDMD,誘導(dǎo)焦亡,亦能通過誘導(dǎo)A549細(xì)胞的線粒體障礙而引發(fā)焦亡。此外,在非小細(xì)胞肺癌小鼠模型中,葫蘆素B組的肺腫瘤生長(zhǎng)受到抑制,且無劑量依賴性。白樺脂酸是中藥桑白皮中的五環(huán)三萜類化合物成分,研究表明在白樺脂酸單獨(dú)或聯(lián)合順鉑干預(yù)食管癌細(xì)胞TE-11建立的裸鼠異種移植模型的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中,白樺脂酸聯(lián)合順鉑組的Caspase-1陽性表達(dá)率與白樺脂酸組比較顯著升高,而ki67陽性表達(dá)率明顯降低,提示白樺脂酸通過細(xì)胞焦亡方式對(duì)順鉑治療食管癌的效力具有增敏作用[30]。雷公藤甲素是中藥雷公藤的主要活性成分之一,屬于二萜類化合物。Cai等[31]通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明,雷公藤甲素可以下調(diào)頭頸癌HK1、C666-1細(xì)胞的c-Myc/HK-Ⅱ 軸的表達(dá)水平及有氧糖酵解,并以沉默的HK-Ⅱ 激活caspase-3和GSDME的切割,誘導(dǎo)由GSDME介導(dǎo)的頭頸部癌細(xì)胞的焦亡。黃獨(dú)素B(Diosbulbin B,DB)是提取自黃藥子的富含二萜內(nèi)酯類成分的化合物,Li等[32]以低劑量黃獨(dú)素B處理胃癌細(xì)胞,可下調(diào)PD-L1的表達(dá),從而激活NLRP3炎癥小體,促使順鉑治療后的CR-GC細(xì)胞引發(fā)焦亡,提高順鉑治療的敏感性。

    3.2.2.3 生物堿類化合物來源于中藥苦參的活性成分氧化苦參堿在多種腫瘤中發(fā)揮著抑制作用,張景正等[33]在氧化苦參堿誘導(dǎo)結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞死亡的分子機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn),氧化苦參堿可以下調(diào)Wnt/β-catenin信號(hào)通路,促進(jìn)細(xì)胞凋亡,而且在不同藥物濃度下,關(guān)鍵蛋白GSDME的表達(dá)均有顯著增高,cleaved caspase-3水平上調(diào),表明氧化苦參堿在促進(jìn)癌細(xì)胞死亡從而抗腫瘤方面可能較有潛力。Yao等[34]研究黃連的主要生物堿成分小檗堿對(duì)NLRP3炎性小體通路的抑制作用,以小檗堿對(duì)三陰性乳腺癌細(xì)胞進(jìn)行干預(yù),結(jié)果顯示小檗堿不僅可以抑制MDA-MB-231活性及遷移能力,亦可下調(diào)NLRP3炎癥小體級(jí)聯(lián)中NLRP3、pro-caspase-1、ASC、IL-18、IL-1β蛋白的表達(dá);同時(shí),在小檗堿的作用下,MDA-MB-231細(xì)胞中P2X7的表達(dá)降低,表明小檗堿可通過抑制細(xì)胞因子的成熟和分泌改變腫瘤微環(huán)境,并抑制p2x7介導(dǎo)的NLRP3炎癥小體激活。

    3.2.2.4 苷類化合物重樓皂苷H是存在于中藥重樓中的偏諾皂苷元型甾體皂苷,孫光強(qiáng)等[35]以重樓皂苷H干預(yù)耐替莫唑胺膠質(zhì)瘤SHG44R細(xì)胞株,結(jié)果顯示重樓皂苷H會(huì)誘導(dǎo)SHG44R細(xì)胞出現(xiàn)細(xì)胞膜受損及內(nèi)容物釋放等形態(tài)的焦亡改變,而且重樓皂苷H組的caspase-1、caspase-11、GSDMD、IL-1β、IL-18和NLRP3蛋白表達(dá)水平顯著升高。芍藥苷作為白芍提取物,具有抗炎、抗氧化及抗腫瘤藥理活性,Wang等[36]研究表明,芍藥苷通過泛素-蛋白酶體依賴途徑對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤U87和U251細(xì)胞中TLR4具有下調(diào)作用,且NLRP3、caspase-1和pro-IL-1β等下游效應(yīng)蛋白的表達(dá)水平降低,因此,芍藥苷對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的抑制作用是通過TLR4的分解及炎性因子釋放的減少實(shí)現(xiàn)的。薯蕷皂苷是提取自山藥的一類天然甾體皂苷類化合物,Ding等[37]在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究中將薯蕷皂苷用于干預(yù)骨肉瘤細(xì)胞及MNNG/HOS細(xì)胞建立的骨肉瘤裸鼠模型,研究表明薯蕷皂苷可抑制細(xì)胞增殖及瘤體增長(zhǎng),并能使細(xì)胞出現(xiàn)特征性的焦亡形態(tài),同時(shí),GSDME-N的表達(dá)上調(diào),且隨著劑量的增加而增加;使用caspase-3特異性抑制劑Z-DEVD-FMK進(jìn)一步干預(yù)后,GSDME-N與c-caspase-3的表達(dá)量均明顯下調(diào),證明薯蕷皂苷可通過靶向caspase-3-GSDME-N軸誘導(dǎo)骨肉瘤細(xì)胞焦亡,以發(fā)揮其抗腫瘤活性。提取自中藥麥冬、麥冬皂苷B是苷類化合物的一種,程子昱的研究[38]通過電鏡證明了麥冬皂苷B對(duì)3種非小細(xì)胞癌系細(xì)胞有不同程度的焦亡形態(tài)的改變,在其作用下,耐藥細(xì)胞株A549/DDP中Cox2蛋白的表達(dá)以及線粒體膜電位顯著降低,乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LHD)釋放率更為顯著,且焦亡通路中caspase-1、IL-1β、GSDMD等基因的表達(dá)均上調(diào),因此麥冬皂苷B可通過激活經(jīng)典焦亡通路以促進(jìn)順鉑耐藥株發(fā)生焦亡,逆轉(zhuǎn)其耐藥性。

    3.2.2.5 多酚類化合物虎杖苷是從虎杖根莖中分離的活性成分,為白藜蘆醇苷的多酚類化合物,Zou等[39]研究發(fā)現(xiàn),虎杖苷在抑制非小細(xì)胞癌A549和H1299細(xì)胞增殖與遷移的同時(shí),還可以抑制NLRP3、ASC和pro-caspase-1等的表達(dá)水平。此外,研究表明NF-κB與NLRP3炎性小體呈正相關(guān)關(guān)系,虎杖苷抗腫瘤可能是通過NF-κB信號(hào)通路抑制NLRP3的激活。姜黃素是一種分離自姜黃塊莖中、不溶于水且具有抗癌活性的多酚類化合物,Liang等[40]用不同濃度的姜黃素干預(yù)肝癌HepG2細(xì)胞以研究其抗腫瘤機(jī)制,結(jié)果顯示姜黃素處理后的HepG2細(xì)胞活性氧水平提高,細(xì)胞在出現(xiàn)腫脹、膜溶解等形態(tài)學(xué)改變的同時(shí)釋放大量LHD,且隨著姜黃素濃度增加,全長(zhǎng)GSDME蛋白表達(dá)下調(diào)水平遞增,GSDME-N上調(diào)水平遞增,提示姜黃素能通過誘導(dǎo)焦亡促進(jìn)癌細(xì)胞死亡。中藥單體基于細(xì)胞焦亡途徑抗腫瘤作用機(jī)制見表1。

    表1 中藥單體基于細(xì)胞焦亡途徑抗腫瘤的作用機(jī)制

    3.2.2 中藥復(fù)方西黃丸是源于《外科證治全生集》的抗乳腺癌經(jīng)典方劑,臨床廣泛應(yīng)用于腫瘤的治療中。郭垠梅[41]研究表明,西黃丸干預(yù)肝癌SMMC-7721細(xì)胞后可以上調(diào)剪切體caspase-3、NLRP3、GSDME以及剪切體GSDME等蛋白的表達(dá),而加入caspase-3抑制劑后,這些蛋白的表達(dá)水平降低,提示西黃丸能通過誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡抗肝癌。健脾消癌方是蔣益蘭教授根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)及結(jié)腸癌“虛瘀毒”的病機(jī)特點(diǎn)自擬的方子,盧林竹[42]用SD大鼠制備健脾消癌方含藥血清并將其作用于人結(jié)腸癌HCT116,觀察細(xì)胞形態(tài)并檢測(cè)各炎癥因子及關(guān)鍵蛋白的表達(dá),結(jié)果顯示含藥血清組細(xì)胞出現(xiàn)焦亡現(xiàn)象,且IL-1β、IL-18炎癥因子的表達(dá)與正常組比較顯著上升,各濃度含藥血清組的caspase-3及全長(zhǎng)GSDME的蛋白表達(dá)明顯降低,而10%、20%藥物濃度下 GSDMD蛋白表達(dá)下調(diào),說明健脾消癌方對(duì)肝癌細(xì)胞焦亡的誘導(dǎo)機(jī)制可能與caspase-3/GSDME通路有關(guān)。固脾消積飲是由四君子湯加減而來的潘敏求教授的經(jīng)驗(yàn)方,常被用于治療原發(fā)性肝癌。翦慧穎[43]的研究顯示,以固脾消積飲含藥血漿干預(yù)HepG2.2.15細(xì)胞后,caspase-1抑制劑 VX-765 聯(lián)合含藥血漿組的乳酸脫氫酶及炎癥因子IL-18、IL-1β的釋放量均明顯降低,而含藥血漿組的caspase-1、GSDMD-N蛋白表達(dá)量與正常組比較均上調(diào),固脾消積飲對(duì)肝癌細(xì)胞焦亡的誘導(dǎo)作用是通過激活caspase-1/GSDMD經(jīng)典通路來實(shí)現(xiàn)的。

    4 小結(jié)與展望

    細(xì)胞焦亡途徑已然成為腫瘤治療的一個(gè)潛力靶點(diǎn)。究其機(jī)制,一方面,通過依賴caspase-1的經(jīng)典焦亡途徑和依賴caspase-4、caspase-5、caspase-11的非經(jīng)典焦亡途徑介導(dǎo)炎癥小體的激活和炎癥因子的釋放,可促進(jìn)癌細(xì)胞焦亡的發(fā)生;另一方面,TNF-α或腫瘤化療藥物均可通過誘導(dǎo)GSDME的裂解而完成細(xì)胞焦亡。隨著對(duì)細(xì)胞焦亡認(rèn)識(shí)的深入以及細(xì)胞焦亡與抗腫瘤相關(guān)性的探索,通過誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡以促進(jìn)化療藥物、免疫治療等療法發(fā)揮更好地抑制腫瘤增殖及瘤體生長(zhǎng)效用的機(jī)制研究愈加深入,但“過度殺傷”正常細(xì)胞及其不良反應(yīng)亦不容忽略。中醫(yī)陰陽平衡理論與細(xì)胞焦亡的有序適度控制具有重要的指導(dǎo)意義,而中醫(yī)藥憑借其多靶點(diǎn)、多途徑的特點(diǎn)對(duì)腫瘤化療及免疫治療增敏、減少耐藥性的優(yōu)勢(shì)逐漸顯現(xiàn)。但目前中醫(yī)藥對(duì)細(xì)胞焦亡途徑的調(diào)控依然存在不足:首先,中藥成分靶向細(xì)胞焦亡途徑的研究尚處在基礎(chǔ)階段,且以單味藥、單成分為主,其靶向機(jī)制和上下游靶點(diǎn)仍需進(jìn)一步明確。其次,中藥復(fù)方調(diào)控該途徑的研究相對(duì)較少,因成分復(fù)雜且可能涉及多條信號(hào)通路,發(fā)揮細(xì)胞焦亡作用的主要成分并不明確。因此,結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及分子對(duì)接等生物信息技術(shù)或基因敲除等方式對(duì)中藥各成分影響細(xì)胞焦亡的機(jī)制進(jìn)行多維度、多靶位以及多因子基礎(chǔ)分析,并在中醫(yī)平衡理論以及“損其有余,補(bǔ)其不足”治療原則的指導(dǎo)下引導(dǎo)適度可控的焦亡,仍是中醫(yī)藥以及中西醫(yī)結(jié)合調(diào)控細(xì)胞焦亡途徑面臨的挑戰(zhàn)。

    猜你喜歡
    焦亡途徑誘導(dǎo)
    針刺對(duì)腦缺血再灌注損傷大鼠大腦皮質(zhì)細(xì)胞焦亡的影響
    miRNA調(diào)控細(xì)胞焦亡及參與糖尿病腎病作用機(jī)制的研究進(jìn)展
    齊次核誘導(dǎo)的p進(jìn)制積分算子及其應(yīng)用
    缺血再灌注損傷與細(xì)胞焦亡的相關(guān)性研究進(jìn)展
    同角三角函數(shù)關(guān)系及誘導(dǎo)公式
    電針對(duì)腦缺血再灌注損傷大鼠海馬區(qū)細(xì)胞焦亡相關(guān)蛋白酶Caspase-1的影響
    構(gòu)造等腰三角形的途徑
    多種途徑理解集合語言
    減少運(yùn)算量的途徑
    續(xù)斷水提液誘導(dǎo)HeLa細(xì)胞的凋亡
    中成藥(2017年12期)2018-01-19 02:06:52
    多毛熟女@视频| 中文字幕制服av| 精品国产一区二区三区四区第35| 99国产综合亚洲精品| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 黄色丝袜av网址大全| 午夜91福利影院| 成人av一区二区三区在线看| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 交换朋友夫妻互换小说| 久久草成人影院| 国精品久久久久久国模美| 亚洲成人免费电影在线观看| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 亚洲免费av在线视频| 在线观看免费高清a一片| 欧美亚洲日本最大视频资源| 捣出白浆h1v1| 久99久视频精品免费| 制服人妻中文乱码| 激情视频va一区二区三区| 精品人妻在线不人妻| 亚洲七黄色美女视频| 国产成人免费观看mmmm| 国产激情欧美一区二区| 日韩免费av在线播放| 亚洲第一青青草原| 国产av又大| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 欧美日韩精品网址| 久久中文看片网| 亚洲精品自拍成人| 国产精品久久电影中文字幕 | 午夜精品国产一区二区电影| 国产三级黄色录像| 热99re8久久精品国产| 久久青草综合色| 不卡一级毛片| 久久久国产精品麻豆| 国产精品久久视频播放| 麻豆国产av国片精品| 99久久精品国产亚洲精品| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 久久影院123| 亚洲国产精品合色在线| 好男人电影高清在线观看| 国产欧美日韩一区二区三| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 90打野战视频偷拍视频| 女人久久www免费人成看片| 国产精品九九99| 欧美激情高清一区二区三区| 51午夜福利影视在线观看| 日韩大码丰满熟妇| 中国美女看黄片| 中文字幕人妻熟女乱码| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 老司机午夜福利在线观看视频| svipshipincom国产片| 精品国内亚洲2022精品成人 | 免费看a级黄色片| 视频区欧美日本亚洲| 欧美日韩一级在线毛片| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 国产男靠女视频免费网站| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 女警被强在线播放| netflix在线观看网站| 十八禁高潮呻吟视频| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 韩国av一区二区三区四区| 国产亚洲精品第一综合不卡| 天天操日日干夜夜撸| 高清av免费在线| 亚洲色图av天堂| 久久亚洲精品不卡| 久久精品亚洲av国产电影网| 久久国产亚洲av麻豆专区| 成人国产一区最新在线观看| 精品久久久久久久毛片微露脸| 亚洲欧美激情综合另类| 亚洲一区中文字幕在线| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 免费在线观看黄色视频的| 一区二区三区国产精品乱码| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 久久久国产一区二区| 水蜜桃什么品种好| 一二三四社区在线视频社区8| 欧美色视频一区免费| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 精品国产国语对白av| 嫩草影视91久久| 亚洲人成77777在线视频| 国产成人av教育| 丝袜美足系列| 丁香欧美五月| cao死你这个sao货| 黄色a级毛片大全视频| 久久婷婷成人综合色麻豆| 啦啦啦 在线观看视频| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 午夜日韩欧美国产| 一进一出抽搐gif免费好疼 | 91麻豆av在线| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 欧美黄色片欧美黄色片| 日本wwww免费看| 精品久久久精品久久久| 国产av一区二区精品久久| 大香蕉久久成人网| 久久精品国产综合久久久| 久久久国产欧美日韩av| 免费看十八禁软件| 精品亚洲成a人片在线观看| 久久精品国产清高在天天线| 1024香蕉在线观看| 丝瓜视频免费看黄片| 欧美午夜高清在线| 一边摸一边抽搐一进一小说 | 精品第一国产精品| 91九色精品人成在线观看| 91九色精品人成在线观看| 欧美日韩精品网址| 国产主播在线观看一区二区| 母亲3免费完整高清在线观看| 狂野欧美激情性xxxx| 亚洲欧美一区二区三区久久| 老司机靠b影院| 一进一出好大好爽视频| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 午夜福利免费观看在线| 久久久国产成人免费| 亚洲成人手机| 国产淫语在线视频| 在线观看免费日韩欧美大片| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| av在线播放免费不卡| 丝袜人妻中文字幕| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 国产一区在线观看成人免费| 国产熟女午夜一区二区三区| 9热在线视频观看99| a级片在线免费高清观看视频| 麻豆国产av国片精品| 午夜日韩欧美国产| a级片在线免费高清观看视频| 一进一出抽搐动态| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 人妻一区二区av| 美女 人体艺术 gogo| 老司机深夜福利视频在线观看| 久久亚洲精品不卡| 亚洲欧美激情综合另类| 日本黄色视频三级网站网址 | 久久久久国产精品人妻aⅴ院 | 在线观看舔阴道视频| 精品国产一区二区三区四区第35| 女警被强在线播放| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 色94色欧美一区二区| 亚洲avbb在线观看| 91字幕亚洲| 亚洲av熟女| 精品第一国产精品| 99re在线观看精品视频| 国产极品粉嫩免费观看在线| 九色亚洲精品在线播放| 99国产综合亚洲精品| av一本久久久久| 欧美日韩亚洲高清精品| 久久精品国产亚洲av高清一级| 中文字幕最新亚洲高清| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 国产欧美日韩一区二区精品| 中文字幕精品免费在线观看视频| 捣出白浆h1v1| 黄色丝袜av网址大全| 亚洲全国av大片| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 国产精品久久久av美女十八| 午夜精品久久久久久毛片777| 国产在视频线精品| 亚洲,欧美精品.| 日本wwww免费看| 九色亚洲精品在线播放| 国产有黄有色有爽视频| 我的亚洲天堂| 国产淫语在线视频| 日本vs欧美在线观看视频| 欧美精品亚洲一区二区| 黑丝袜美女国产一区| 国产成人啪精品午夜网站| 中文字幕制服av| 国产成人精品久久二区二区91| 欧美久久黑人一区二区| 啦啦啦免费观看视频1| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 午夜91福利影院| 1024香蕉在线观看| 十分钟在线观看高清视频www| 国产亚洲精品久久久久久毛片 | 成年版毛片免费区| 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | 国产三级黄色录像| 国产片内射在线| 嫩草影视91久久| 亚洲一区二区三区欧美精品| 一本大道久久a久久精品| 宅男免费午夜| 老司机福利观看| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 亚洲精华国产精华精| 亚洲av成人一区二区三| 亚洲男人天堂网一区| 精品一区二区三区四区五区乱码| 国产一区二区三区视频了| 亚洲七黄色美女视频| 国产精品电影一区二区三区 | 精品国产乱子伦一区二区三区| 久久久国产欧美日韩av| 黄色片一级片一级黄色片| 国产乱人伦免费视频| 国产一区二区激情短视频| av网站在线播放免费| 久久久久久人人人人人| 久久精品成人免费网站| 一边摸一边抽搐一进一出视频| av有码第一页| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 色在线成人网| 久久久久久久久久久久大奶| 韩国av一区二区三区四区| a级片在线免费高清观看视频| 两人在一起打扑克的视频| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 91av网站免费观看| 国精品久久久久久国模美| 亚洲片人在线观看| 最新在线观看一区二区三区| 久久久久久久国产电影| 最近最新免费中文字幕在线| 在线观看舔阴道视频| 精品乱码久久久久久99久播| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 老熟妇仑乱视频hdxx| 亚洲七黄色美女视频| 丁香六月欧美| 十八禁网站免费在线| 国产激情久久老熟女| 亚洲伊人色综图| 18在线观看网站| 国产在视频线精品| 天天添夜夜摸| 色综合婷婷激情| 深夜精品福利| 伦理电影免费视频| 国产又爽黄色视频| 国产成人免费观看mmmm| 一级a爱片免费观看的视频| 最近最新中文字幕大全免费视频| 精品国产国语对白av| 黄片小视频在线播放| 大片电影免费在线观看免费| 日韩成人在线观看一区二区三区| 很黄的视频免费| 久久久久久免费高清国产稀缺| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 国产成+人综合+亚洲专区| 国产午夜精品久久久久久| 午夜成年电影在线免费观看| 久久狼人影院| 久久久久视频综合| 久久久国产欧美日韩av| 国产亚洲欧美98| 老汉色∧v一级毛片| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 色婷婷久久久亚洲欧美| 精品免费久久久久久久清纯 | 亚洲黑人精品在线| 国产成人精品久久二区二区免费| av有码第一页| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 他把我摸到了高潮在线观看| 成人18禁在线播放| 精品一品国产午夜福利视频| 大片电影免费在线观看免费| videos熟女内射| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 麻豆成人av在线观看| 亚洲av熟女| 亚洲一区二区三区不卡视频| 国产男女超爽视频在线观看| 国产激情欧美一区二区| 国产欧美亚洲国产| 我的亚洲天堂| 一二三四社区在线视频社区8| 国产人伦9x9x在线观看| 一进一出好大好爽视频| 亚洲精品国产色婷婷电影| 欧美av亚洲av综合av国产av| 女人被狂操c到高潮| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 亚洲人成电影免费在线| 国产高清视频在线播放一区| 国产av又大| 亚洲中文字幕日韩| 丝袜人妻中文字幕| 国产亚洲精品久久久久久毛片 | 欧美日韩亚洲高清精品| 久久香蕉激情| 日韩免费av在线播放| 中文欧美无线码| 国产视频一区二区在线看| 天天操日日干夜夜撸| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 视频区欧美日本亚洲| xxxhd国产人妻xxx| 欧美黄色片欧美黄色片| 国产成人av激情在线播放| 久久精品国产亚洲av香蕉五月 | 国产欧美日韩精品亚洲av| 最新美女视频免费是黄的| 久久精品国产亚洲av香蕉五月 | 亚洲精品美女久久av网站| 搡老乐熟女国产| 精品一品国产午夜福利视频| 色尼玛亚洲综合影院| 99re在线观看精品视频| 国产精品免费大片| 精品一区二区三卡| 精品午夜福利视频在线观看一区| 一a级毛片在线观看| 欧美一级毛片孕妇| 免费少妇av软件| 国产成人欧美在线观看 | 欧美精品av麻豆av| 欧美午夜高清在线| 欧美久久黑人一区二区| 国产精品免费一区二区三区在线 | 一级a爱片免费观看的视频| 最新在线观看一区二区三区| 波多野结衣av一区二区av| 十分钟在线观看高清视频www| 99国产极品粉嫩在线观看| 日本一区二区免费在线视频| av线在线观看网站| 免费不卡黄色视频| 欧美精品高潮呻吟av久久| 欧美黄色淫秽网站| 国产一区有黄有色的免费视频| 操美女的视频在线观看| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 成熟少妇高潮喷水视频| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 高清av免费在线| 一a级毛片在线观看| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 波多野结衣av一区二区av| 首页视频小说图片口味搜索| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 老司机午夜福利在线观看视频| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 久久久国产一区二区| 国产一区在线观看成人免费| 国产男女内射视频| 亚洲精品一二三| 丰满迷人的少妇在线观看| 两个人免费观看高清视频| 视频区图区小说| 又黄又爽又免费观看的视频| 亚洲一区二区三区不卡视频| 中文字幕制服av| 久久精品亚洲av国产电影网| 欧美不卡视频在线免费观看 | 99久久人妻综合| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| av电影中文网址| 国产欧美亚洲国产| 午夜成年电影在线免费观看| 日本五十路高清| 国产精品偷伦视频观看了| 欧美精品啪啪一区二区三区| www.999成人在线观看| 亚洲国产中文字幕在线视频| 亚洲精品在线观看二区| av福利片在线| 亚洲精品在线美女| 免费人成视频x8x8入口观看| 国产精品久久久久成人av| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 久久ye,这里只有精品| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 亚洲人成电影免费在线| 国产精品98久久久久久宅男小说| videosex国产| 国产人伦9x9x在线观看| 一进一出好大好爽视频| xxxhd国产人妻xxx| 国产男女超爽视频在线观看| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 亚洲av日韩在线播放| 美女国产高潮福利片在线看| 亚洲人成电影观看| 国产高清视频在线播放一区| 操美女的视频在线观看| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 女人精品久久久久毛片| 欧美在线黄色| 91大片在线观看| 免费在线观看完整版高清| 亚洲色图av天堂| 在线观看午夜福利视频| 欧美 日韩 精品 国产| 三级毛片av免费| 婷婷精品国产亚洲av在线 | 国产淫语在线视频| 久久影院123| 亚洲熟妇熟女久久| 99久久99久久久精品蜜桃| 久久中文字幕人妻熟女| 欧美日韩精品网址| tocl精华| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 久久草成人影院| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 伦理电影免费视频| 国产午夜精品久久久久久| 91在线观看av| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 变态另类成人亚洲欧美熟女 | 母亲3免费完整高清在线观看| 麻豆乱淫一区二区| 99精品久久久久人妻精品| av天堂在线播放| 国产成人欧美在线观看 | 丁香六月欧美| 黄频高清免费视频| 国产视频一区二区在线看| 久9热在线精品视频| 乱人伦中国视频| 91麻豆av在线| 免费在线观看完整版高清| 看片在线看免费视频| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 亚洲伊人色综图| 亚洲欧美激情综合另类| 一区福利在线观看| 黑人欧美特级aaaaaa片| 露出奶头的视频| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 最近最新免费中文字幕在线| 少妇粗大呻吟视频| 久久久久视频综合| 亚洲成人国产一区在线观看| 成人精品一区二区免费| 国产成人精品久久二区二区91| 一边摸一边做爽爽视频免费| 99香蕉大伊视频| 无遮挡黄片免费观看| 大片电影免费在线观看免费| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 亚洲av成人一区二区三| 母亲3免费完整高清在线观看| 国产99白浆流出| 亚洲欧美激情综合另类| 午夜福利一区二区在线看| 午夜免费鲁丝| 99国产综合亚洲精品| 国产精品98久久久久久宅男小说| 午夜精品久久久久久毛片777| 91成人精品电影| 成人18禁在线播放| av有码第一页| 国产精品国产高清国产av | 色在线成人网| 国产精品一区二区在线不卡| 成人亚洲精品一区在线观看| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 亚洲成人免费av在线播放| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 久久久水蜜桃国产精品网| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 亚洲精华国产精华精| 欧美日韩亚洲高清精品| 婷婷丁香在线五月| 99国产精品免费福利视频| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 色精品久久人妻99蜜桃| 老熟妇仑乱视频hdxx| 大码成人一级视频| 天堂动漫精品| 香蕉久久夜色| 黄片大片在线免费观看| 亚洲伊人色综图| svipshipincom国产片| 捣出白浆h1v1| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 久9热在线精品视频| 国产一区有黄有色的免费视频| 最新美女视频免费是黄的| 午夜福利在线免费观看网站| 一二三四在线观看免费中文在| 一区在线观看完整版| 国产成人系列免费观看| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 欧美日韩乱码在线| 久久久久久免费高清国产稀缺| 国产亚洲欧美98| 亚洲精品一二三| 黑人操中国人逼视频| 老鸭窝网址在线观看| 日韩免费av在线播放| 大片电影免费在线观看免费| 亚洲精品粉嫩美女一区| 成年版毛片免费区| 黄色片一级片一级黄色片| 亚洲片人在线观看| 真人做人爱边吃奶动态| av超薄肉色丝袜交足视频| 欧美日韩亚洲高清精品| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 超色免费av| 男女午夜视频在线观看| 两个人看的免费小视频| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 国产亚洲av高清不卡| 99久久精品国产亚洲精品| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 波多野结衣av一区二区av| 两个人看的免费小视频| 国产亚洲精品久久久久5区| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 久久精品成人免费网站| 身体一侧抽搐| 成熟少妇高潮喷水视频| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 女人久久www免费人成看片| 国产成+人综合+亚洲专区| 欧美乱妇无乱码| 丁香欧美五月| 国精品久久久久久国模美| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 丝瓜视频免费看黄片| 成人影院久久| 99精国产麻豆久久婷婷| 国产亚洲一区二区精品| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 亚洲熟妇中文字幕五十中出 | 人妻 亚洲 视频| 在线国产一区二区在线| 一边摸一边抽搐一进一小说 | 国产片内射在线| 99国产综合亚洲精品| 激情视频va一区二区三区| 亚洲一区高清亚洲精品| 国产欧美日韩精品亚洲av| a级毛片黄视频| 午夜老司机福利片| 热99久久久久精品小说推荐| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 久久精品亚洲av国产电影网| 天天影视国产精品| 国产成人免费无遮挡视频| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 亚洲精品在线观看二区| 91老司机精品| 交换朋友夫妻互换小说| 亚洲伊人色综图| 国产精品一区二区免费欧美| 精品免费久久久久久久清纯 | 老司机福利观看| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 中文字幕人妻熟女乱码| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 青草久久国产| 成年动漫av网址| 中文字幕高清在线视频| 大香蕉久久成人网| 欧美在线黄色| 丝袜美足系列| 成年人黄色毛片网站| 成年动漫av网址| 韩国av一区二区三区四区| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| avwww免费| 91九色精品人成在线观看| 欧美色视频一区免费| 两个人免费观看高清视频| 午夜福利影视在线免费观看| 国产av又大| 久久精品国产亚洲av香蕉五月 | 欧美日韩成人在线一区二区| 精品亚洲成国产av| 日日爽夜夜爽网站| 啪啪无遮挡十八禁网站| 国产野战对白在线观看| 黄色怎么调成土黄色| 色精品久久人妻99蜜桃| 欧美av亚洲av综合av国产av| 精品一区二区三区av网在线观看| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 国产伦人伦偷精品视频| 欧美日韩亚洲高清精品| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 免费高清在线观看日韩| 黄色 视频免费看|