基于國家專利數(shù)據(jù)庫探析中藥復(fù)方防治心絞痛的用藥規(guī)律

張卓　張鵬

摘要：目的探析國家專利數(shù)據(jù)庫中防治心絞痛中藥復(fù)方專利的用藥規(guī)律，為新藥的研發(fā)及臨床應(yīng)用提供參考。方法進(jìn)入中國專利公布公告網(wǎng)檢索并提取所有防治心絞痛的中藥復(fù)方專利數(shù)據(jù)。利用古今醫(yī)案云平臺（V2.3.5）和Microsoft Excel 2010，對藥物的頻次、功效、性味、歸經(jīng)統(tǒng)計分析；使用古今醫(yī)案云平臺（V2.3.5）對藥物聚類分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。結(jié)果納入334項(xiàng)防治心絞痛的中藥專利復(fù)方，涉及中藥673味，藥性以溫性居多，藥味以辛味居多，歸經(jīng)以肝經(jīng)居多；出現(xiàn)頻次≥23次的中藥有40味，其中前10味依次是丹參、川芎、三七、黃芪、紅花、當(dāng)歸、甘草、桂枝、薤白、冰片；藥物類別以活血化瘀藥（10味）、補(bǔ)虛藥（8味）、理氣藥（5味）居多；聚類分析得到6類藥物；關(guān)聯(lián)規(guī)則分析共得到14組，以川芎-丹參為多。結(jié)論在防治心絞痛的專利復(fù)方中，以活血藥為主，補(bǔ)虛藥和理氣藥為輔，治法以活血化瘀、豁痰泄?jié)?、益氣養(yǎng)陰為主。

關(guān)鍵詞：心絞痛；中藥復(fù)方；專利；用藥規(guī)律；數(shù)據(jù)挖掘

中圖分類號：R541.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號：1007-2349（2023）05-0067-06

Study on the Medication Rules of TCM Herbal Compound in the Prevention

and Treatment of Angina Pectoris Based on National Patent Database

ZHANG Zhuo ZHANG Peng

（1. Hubei University of Traditional Chinese Medicine，Wuhan 430061，China;

2.Traditional Chinese Medicine Hospital of Wuhan City，Wuhan 430014，China）

【Abstract】Objective： To analyze the medication rules of TCM herbal compound patent for prevention and treatment of angina pectoris in the national patent database，and to provide reference for the research and development of new medicine and clinical application. Methods： The patent data of all TCM herbal compounds for prevention and treatment of angina pectoris were retrieved and extracted from the Chinese Patent Publication website. The cloud platform of ancient and modern medical records（V2.3.5）and Microsoft Excel 2010 were used to make a statistic analysis of the frequency，efficacy，property，taste，and channel tropism. The cloud platform of ancient and modern medical records（V2.3.5）was used for medicine cluster analysis and association rule analysis. Results： 334 TCM patent compounds for the prevention and treatment of angina pectoris were included，involving 673 TCM herbs. The properties of the herbs were mainly warm，and the tastes were mainly spicy and the channel tropism was mainly liver meridian. 40 herbs appeared more than 23 times，and the top 10 were salvia，ligusticum，pseudoginseng，astragalus，safflower，angelica，licorice，cassia twig，allium and borneol. The category of the medicine were activating blood circulation to remove stasis（10 herbs），tonifying deficiency（8 herbs）and regulating qi（5 herbs）. Six kinds of medicine were obtained by the cluster analysis and 14 groups were obtained by the association rule analysis. Ligusticus and salvia were mostly used herbs. Conclusion： In the patented compounds of prevention and treatment of angina pectoris，the main herbs are activating blood circulation，supplementing deficiency and regulating qi，and the main treatment methods are activating blood circulation to remove stasis，clearing phlegm to remove turbidity，and invigorating qi to nourish yin.

【Key words】Angina Pectoris; TCM Herbal Compound; Patent; Medication Rule; Data Mining

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是指由于冠狀動脈粥樣硬化導(dǎo)致管腔狹窄、心肌缺血等一系列血管、心肌細(xì)胞的病理變化，從而引發(fā)的心臟病，簡稱冠心病［1］。心絞痛是冠心病重要的類型之一，表現(xiàn)為胸痛伴憋悶感，偶有胸骨后灼燒感，常持續(xù)發(fā)作數(shù)分鐘［2］。2013年我國城鄉(xiāng)冠心病患病率達(dá)到10.2‰，估算人數(shù)達(dá)到1100萬人［3］。中醫(yī)認(rèn)為心絞痛屬于“胸痹心痛”，病機(jī)常為本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜，因氣虛、陰虛、陽虛、血瘀、氣滯等導(dǎo)致心脈痹阻，目前臨床治療主要是藥物治療，比如腎上腺素能受體阻滯劑、擬交感神經(jīng)活動的受體阻滯劑［4］。但西藥種類有限，治療療效不穩(wěn)定，具有一定副作用，且在慢性治療中，會引起腎上腺素能受體上調(diào)［5］，導(dǎo)致停藥后發(fā)生嚴(yán)重的反彈癥狀，如心律失常、高血壓、心力衰竭。故中醫(yī)藥治療成為患者的一大選擇。本研究基于國家專利數(shù)據(jù)庫，利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對中醫(yī)藥防治心絞痛的專利復(fù)方進(jìn)行探析，以期為中醫(yī)藥臨床防治心絞痛提供有價值的參考［6］。

1資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源登錄中國專利公布公告網(wǎng)（http：//epub.sipo.gov.cn），點(diǎn)擊進(jìn)入“高級查詢”頁面，在專利類型欄同時勾選“發(fā)明授權(quán)”和“發(fā)明公布”，在文本欄內(nèi)名稱中分別輸入“心絞痛 and 中藥”、“心絞痛 and 方劑”、“心絞痛 and 草藥”、“心絞痛 and 中成藥”、“胸痹心痛 and 中藥”、“胸痹心痛 and 方劑”、“胸痹心痛 and 草藥”、“胸痹心痛 and 中成藥”進(jìn)行檢索，檢索至2021年7月21日所有治療心絞痛的專利復(fù)方。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)（1）國家專利數(shù)據(jù)庫中公布的防治心絞痛的內(nèi)服方式或內(nèi)服與外服方式相結(jié)合的專利項(xiàng)目中內(nèi)服方式的中藥復(fù)方專利，劑型不限。（2）國家專利數(shù)據(jù)庫中防治心絞痛含中藥提取物的專利。（3）專利項(xiàng)目名稱未提及，但詳情頁中明確說明防治心絞痛的專利。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)（1）非調(diào)治心絞痛的專利。（2）合并其他疾病的專利。（3）單味中藥處方的專利。（4）食品、飲品、保健品類專利。（5）非中藥內(nèi)服的專利。（6）包含動物實(shí)驗(yàn)的專利。（7）支架術(shù)后、冠心病介入術(shù)后的專利。（8）藥物組成相同的專利。

1.4數(shù)據(jù)錄入與藥物規(guī)范建立Excel表，錄入專利的申請人、申請?zhí)?、設(shè)計名稱及藥物組成信息。根據(jù)2020年版《中國藥典》和第10版《中藥學(xué)》規(guī)范錄入的藥物，如“仙靈脾”規(guī)范為“淫羊藿”，“棗仁”規(guī)范為“酸棗仁”，“玄胡”規(guī)范為“延胡索”，“川軍”規(guī)范為“大黃”等。對包含丸、散、膏、丹等劑型的專利復(fù)方，拆解為具體藥物，如“碧玉散”拆解為“滑石、甘草、青黛”。對含有中藥提取物的專利復(fù)方，將中藥提取物轉(zhuǎn)換為其對應(yīng)的中藥。

1.5數(shù)據(jù)核對和導(dǎo)入由雙人逐一核對Excel表中信息，核對無誤后將Excel表導(dǎo)入到古今醫(yī)案云平臺進(jìn)行“醫(yī)案標(biāo)準(zhǔn)化”處理，通過Excel表再次與古今醫(yī)案云核對后納入“分析池”進(jìn)行分析；對Excel表中藥物數(shù)據(jù)進(jìn)行二值化處理，藥物出現(xiàn)為1，不出現(xiàn)為0。

1.6數(shù)據(jù)分析與制圖本研究利用古今醫(yī)案云平臺對專利復(fù)方進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。借助古今醫(yī)案云平臺“數(shù)據(jù)挖掘分析”模塊，對防治心絞痛中藥的藥物頻次、性味歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計分析；運(yùn)用古今醫(yī)案云平臺進(jìn)行高頻藥物聚類分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

2結(jié)果

2.1一般資料通過檢索國家專利數(shù)據(jù)庫，共獲得391篇專利項(xiàng)目，排除非調(diào)治心絞痛的專利1篇，合并其他疾病的專利10篇，單味中藥處方的專利5篇，藥物組成相同的專利13篇，食品、飲品、保健品專利4篇，非中藥內(nèi)服的專利21篇，包含動物實(shí)驗(yàn)的專利1篇，支架術(shù)后、冠心病介入術(shù)后的專利2篇，納入符合標(biāo)準(zhǔn)的有效專利334篇。

2.2性味歸經(jīng)分析對治療心絞痛復(fù)方專利中673味藥物的性味及歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計分析，得出藥性前4位依次為溫（1281次）、平（698次）、微寒（537次）、寒（385次），以溫性居多，具體見圖1。藥味前4位依次為辛（1520次）、甘（1485次）、苦（1338次）、微苦（339次），以辛味居多，具體見圖2。歸經(jīng)前4位依次為肝（1825次）、心（1451次）、脾（1267次）、肺（1186次），以肝經(jīng)居多。具體見圖3。

2.3用藥頻次分析篩選的334個中藥復(fù)方中共有673味藥物，納入單項(xiàng)專利最多49味，最少2味，用藥頻次總計3893次，平均每項(xiàng)復(fù)方含有中藥11.66味。出現(xiàn)頻次≥23次的藥物共40味藥，其頻次累計為1961次，占總頻次的50.37%。使用頻次前10位的藥物依次是丹參、川芎、三七、黃芪、紅花、當(dāng)歸、甘草、桂枝、薤白、冰片，頻次累計898次，占總頻次的23.07%。具體見表1。根據(jù)中藥功效分類，發(fā)現(xiàn)在頻次≥23次的40味藥中，以活血化瘀藥（丹參、川芎、紅花、延胡索、郁金、桃仁、降香、水蛭、五靈脂、乳香）、補(bǔ)虛藥（黃芪、當(dāng)歸、人參、麥門冬、甘草、黨參、白術(shù)、白芍）、理氣藥（薤白、香附、檀香、枳殼、陳皮）居多。具體見表2。

2.4聚類分析將用藥頻次≥23次的40味中藥導(dǎo)入到古今醫(yī)案云平臺中，利用聚類方法，分析高頻藥物之間的聯(lián)系。根據(jù)結(jié)果，可將藥物分為六組。第一組：川芎、丹參、黃芪、當(dāng)歸、三七、桃仁、紅花、赤芍、郁金、地黃；第二組：瓜蔞、薤白、五靈脂、陳皮、枳殼、石菖蒲；第三組：香附、延胡索、乳香、檀香、冰片；第四組：五味子、麥門冬、人參、靈芝、降香、地龍、水蛭；第五組：黨參、葛根、山楂；第六組：桂枝、甘草、白術(shù)、茯苓、柴胡、砂仁、黃連、白芍、牡蠣。見圖4。

2.5關(guān)聯(lián)規(guī)則將40味高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置“支持度”為0.1，“置信度”為0.5，得到專利復(fù)方中防治心絞痛的藥物在配伍時同時出現(xiàn)且置信度較高的藥組，結(jié)果按“支持度”由高到低排序，得到關(guān)聯(lián)規(guī)則14條，詳見表3。結(jié)果顯示支持度最高的關(guān)聯(lián)為川芎-丹參，支持度0.27，置信度0.67。

3討論

心絞痛屬于中醫(yī)“胸痹心痛”范疇，《金匱要略》論胸痹心痛：“夫脈當(dāng)取太過不及，陽微陰弦，即胸痹而痛，所以然者，責(zé)其極虛也。今陽虛知在上焦，所以胸痹、心痛者，其陰弦故也。”這里“陰陽”是指部位，陽微即寸微，則陽虛在上；陰弦即尺弦，釋陰寒在下，寒邪乘虛上攻則胸痹心痛，故通陽宣痹為治療大法［7］。胸痹心痛病位在心，涉及肝、脾、腎等臟［8］。若心氣不足，陰血虧虛，血脈瘀阻而為氣陰兩虛型胸痹心痛；若水濕運(yùn)化失常，產(chǎn)生痰濁，痰濁阻絡(luò)，影響血行而為痰濁閉阻型胸痹心痛［9］；若陽氣不振，溫煦功能失常，常導(dǎo)致胸陽痹阻，發(fā)為寒凝血瘀型胸痹心痛；若瘀阻脈絡(luò)、血行滯澀，久則心氣痹阻，為心血瘀阻型胸痹心痛。

本研究共納入334項(xiàng)專利，涉及673味藥物。根據(jù)復(fù)方專利用藥屬性分析顯示，治療心絞痛藥物藥性以溫、平為主，藥味以辛、甘為主，辛能散、能行，能活血化瘀、行氣行血，甘能補(bǔ)、能緩，具有補(bǔ)益、緩急止痛之效，與胸痹心痛本虛標(biāo)實(shí)的基本病機(jī)相對應(yīng)。歸經(jīng)以肝、心經(jīng)為主，說明治療心絞痛常從肝、心兩臟治療。

根據(jù)用藥頻次分析顯示，治療心絞痛高頻中藥依次為丹參、川芎、三七、黃芪、紅花、當(dāng)歸等。《神農(nóng)本草經(jīng)》中記載丹參：“主心腹邪氣，腸鳴，幽幽如走水，寒熱積聚，破癥，除瘕，止煩滿，益氣”?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)丹參中的丹酚酸類、丹參酮類化合物起到增強(qiáng)心肌功能、抗血小板凝集作用，有效改善心臟血流動力學(xué)［10］。丹參中的丹參酮I和隱丹參酮可能是通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的凋亡、局灶性黏附和炎癥相關(guān)通路實(shí)現(xiàn)抗炎藥理作用［11］。有研究發(fā)現(xiàn)丹參中的活性成分丹參酮ⅡA、4-亞甲丹參新酮可直接對基因ITGB3（GPⅡb/Ⅲa整合素）產(chǎn)生影響，而基因ITGB3為最豐富的血小板特異性糖蛋白，從而影響血小板聚集［12］?！侗静菥V目》述川芎能治“一切風(fēng)，一切氣，一切勞損，一切血”。其能抑制心肌核因子κB的活性，激活Nrf2信號通路，改善心肌細(xì)胞缺血［13］?！队耖彼幗狻吩唬骸叭咝叙鲅鴶啃卵磺叙鲅云啤磺行卵灾?，血產(chǎn)之上藥也?！比咭恢笔切醒寡妓?。三七皂苷可對VEGFA mRNA表達(dá)起正向作用，從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞早期凋亡［14］?！侗静莘纸?jīng)》中有黃芪“氣虛難汗者可發(fā)，表疏多汗者可止，生用瀉火，炙用補(bǔ)中，為內(nèi)托瘡癰要藥?！北酒愤m用于氣虛血瘀型胸痹心痛。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)黃芪中的重要成分黃芪甲苷可以通過PI3K/Akt/eNOS信號通路誘導(dǎo)血管舒張［15］，在心絞痛中發(fā)揮重要作用。紅花活血通經(jīng)、散瘀止痛，治療血瘀型胸痹心痛尤為適合。在分子對接技術(shù)上對紅花成分進(jìn)行剖析，發(fā)現(xiàn)其含有的紅花黃色素類和黃酮類成分皆有中抗心肌缺血作用［16］。當(dāng)歸補(bǔ)血活血，其當(dāng)歸揮發(fā)油通過抑制血管炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)胰島素信號通路及血管內(nèi)皮生長因子信號通路相關(guān)miRNA的表達(dá)，以調(diào)節(jié)心肌組織形態(tài)及保護(hù)血管內(nèi)皮［17］。

根據(jù)高頻藥物類別分析，前3類的是活血藥、補(bǔ)虛藥和理氣藥，客觀的反映出在治療心絞痛的專利復(fù)方中，以活血藥為主，補(bǔ)虛藥和理氣藥為輔。這與心絞痛以血瘀為標(biāo)，重在活血化瘀治標(biāo)，輔以補(bǔ)虛治本相符。

對40味高頻藥物聚類分析，得出6組藥物組合。其中第一組：川芎、丹參、黃芪、當(dāng)歸、三七、桃仁、紅花、赤芍、郁金、地黃；該組合重用活血化瘀藥物，可將其看為血府逐瘀湯加減，活血化瘀、通絡(luò)止痛適用于心血瘀阻型胸痹心痛。第二組：瓜蔞、薤白、五靈脂、陳皮、枳殼、石菖蒲；該組合為瓜蔞薤白湯加減，通陽宣痹、豁痰泄?jié)嶂委熖禎衢]阻型胸痹心痛。第四組：五味子、麥門冬、人參、靈芝、降香、地龍、水蛭；以補(bǔ)虛藥為主，為生脈散化裁，益氣養(yǎng)陰、宣通心陽治療氣陰兩虛型胸痹心痛。由聚類分析可知，心絞痛專利復(fù)方以活血化瘀、豁痰泄?jié)?、益氣養(yǎng)陰為主。

基于藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，結(jié)果顯示支持度最高的組合為川芎-丹參，兩位藥都是活血化瘀藥，同時使用效果較單用更顯著。利用TUNEL法檢測丹參、紅花、川芎組合煎劑對大鼠缺血心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)的影響，證實(shí)其能保護(hù)缺血心?。?8］。同時丹參川芎配合使用，觀察到大鼠心臟組織中4種酚酸類藥效成分的濃度比單獨(dú)用藥顯著提高，有益于藥效分布到心臟，發(fā)揮藥效［19］。通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究川芎-丹參藥對，發(fā)現(xiàn)其發(fā)揮作用的主要靶標(biāo)為信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（STAT3）、人RAC-α絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（AKT1）、JUN 蛋白（JUN）、絲裂原活化蛋白激酶1（MAPK1）、淀粉樣前體蛋白（APP），從而保護(hù)心肌細(xì)胞［20］。

本研究通過數(shù)據(jù)挖掘的方法對國家專利數(shù)據(jù)庫中防治心絞痛專利復(fù)方的用藥規(guī)律進(jìn)行深入總結(jié)分析，結(jié)果顯示：在防治心絞痛的專利復(fù)方中，以活血藥為主，補(bǔ)虛藥和理氣藥為輔，治法以活血化瘀、豁痰泄?jié)?、益氣養(yǎng)陰為主。這與心絞痛的主要治法相吻合，為臨床辨證施治提供強(qiáng)有力的指導(dǎo)，也為新藥研發(fā)提供了一定的參考。但本研究在分析中未將專利復(fù)方中藥物的劑量因素納入其中，故只能做定性分析而不能進(jìn)一步做定量分析。為了提高治療心絞痛的臨床療效，還需要更多的藥理研究及動物實(shí)驗(yàn)。

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（收稿日期：2022-08-18）