參芪地黃湯治療氣陰兩虛型糖尿病腎病35例*

蔡 怡 龍 淵 方 路

糖尿病腎病(DN) 是糖尿病的主要微血管并發(fā)癥之一,也是世界范圍內(nèi)終末期腎病(ESKD)的主要病因,慢性高血糖、高血壓是DN發(fā)生的主要危險因素[1],其早期臨床表現(xiàn)為微量蛋白尿、血升高壓和腎小球濾過率下降[2],并逐漸進展到大量白蛋白尿和終末期腎病,是糖尿病患者的主要死亡原因之一。在臨床診斷過程中,檢測尿白蛋白排泄對DN的診斷和評估尤為重要[3]。此外研究發(fā)現(xiàn),IV型膠原蛋白(Col IV)是形成腎小球基底膜(GBM)和細胞外基質(zhì)的主要成分,是一種監(jiān)測基膜代謝動態(tài)的有用標志物,Col IV水平的升高可反映基膜IV型膠原合成活性的增強,而GBM的增厚是由于Col IV的積累導致其結(jié)構(gòu)和組成的改變[4],在臨床過程中,常測定血或尿Col IV水平作為DN進展或活動的臨床指標和療效評估的標志物[5]。 在治療上,現(xiàn)代醫(yī)學多采取降壓、降糖等對癥療法,盡管腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻斷能在短期內(nèi)控制病情,但仍不能完全阻止部分患者最終進展為ESKD[6]。臨床研究顯示,中醫(yī)辨證論治對各種類型和分期的DN均有顯著療效,可明顯改善患者生存率和生存質(zhì)量[7]。本研究選取70例氣陰兩虛型DN患者為研究對象,探討加味參芪地黃湯對氣陰兩虛型DN患者血壓、血糖、腎功能、Col IV水平和中醫(yī)證候積分、臨床效果的影響,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究選取70例2021年1月—2022年4月于云南省中醫(yī)中藥研究院附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科就診的患者,按照隨機數(shù)字法分為對照組和治療組各35例。其中對照組男性18例,女性17例;平均年齡(51.55±6.25)歲;平均病程(7.35±2.68)年。治療組男性16例,女性19例;平均年齡(50.95±6.38)歲;平均病程(7.15±3.22)年。對比2組患者一般資料,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。本課題研究符合《赫爾辛基宣言》關(guān)于人類受試者的醫(yī)學研究的倫理原則的相關(guān)內(nèi)容,且本次研究經(jīng)云南省中醫(yī)中藥研究院附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 診斷標準西醫(yī)診斷標準:根據(jù)2020年中國2型糖尿病的相關(guān)防治指南[8]和Mogensen等制定的[9]DN分期標準,在排除感染因素下,患者持續(xù)存在尿白蛋白排泄率(UAER)增加(20～200 μg/min或30～300 mg/24 h),且在3～6個月內(nèi)隨機重復檢查3次尿白蛋白肌酐比值(UACR),其中2次≥30 mg/g。中醫(yī)診斷標準:參考《糖尿病中醫(yī)防治指南》[10]和《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標準(試行標準)》[11]中氣陰兩虛證的相關(guān)診斷標準:主癥:倦怠乏力,少氣懶言,腰膝酸軟、心悸失眠,咽干口渴,自汗、盜汗;次癥:面白神疲,形體瘦削;舌脈:舌淡紅、少津,苔薄白或少苔,脈濡緩或細數(shù)無力。

1.3 納入標準符合上述中西醫(yī)診斷標準;年齡45～60歲;病程5～15年;意識清楚,依從性良好;對本方案知情并自愿簽署知情同意書。

1.4 排除標準近3個月內(nèi)發(fā)生嚴重糖尿病急性并發(fā)癥和手術(shù)、創(chuàng)傷患者;孕婦及惡病質(zhì)患者;嚴重心腦血管疾病急性期患者;精神障礙、意識不清不能配合研究者;同時參與該病其他相關(guān)的臨床研究患者。

1.5 方法

1.5.1 治療方法對照組予以常規(guī)西醫(yī)治療,包括降壓、降糖、控制脂代謝紊亂和低鹽、優(yōu)質(zhì)低蛋白、糖尿病飲食控制。蛋白質(zhì)攝入量0.6 g/(kg·d)。對于部分腎功能不全患者,可選擇腎排泄較少的口服降糖藥,嚴重腎功能不全患者則采用胰島素注射治療。同時給予纈沙坦片(浙江華海藥業(yè)股份有限公司,國藥準字H20183126,規(guī)格:80 mg/粒,批號:14202873008)口服治療,80 mg/次,1次/d,連續(xù)8周。

治療組在對照組治療的基礎(chǔ)上,給予加味參芪地黃湯,方藥組成為:黃芪、黨參各30 g,白術(shù)、茯苓、山藥各20 g,生地黃15 g,牡丹皮、山萸肉、澤瀉、玉米須各10 g。加水600 ml煎至200 ml,早晚溫服,連續(xù)治療8周。

1.5.2 觀察指標①血壓指標:使用魚躍牌血壓計于安靜狀態(tài)下測量2組患者的收縮壓和舒張壓。②血糖指標:使用羅氏血糖分析儀,分別檢測2組患者治療前后空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 h PG),采用高效液相色譜法檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。③腎功能指標:2組患者在實驗前后均留取晨尿中段尿10 ml,采用全自動生化分析儀檢測肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、尿白蛋白排泄率(UACR)。④采用酶聯(lián)免疫吸附試驗( ELISA)檢測治療前后血漿、尿液IV型膠原蛋白水平,試劑盒購于北京博奧森生物技術(shù)有限公司。⑤中醫(yī)證候積分:根據(jù)氣陰兩虛型糖尿病腎病主要證候設(shè)定不同分值,主癥包括倦怠乏力、咽干口渴、自汗盜汗,按照無、輕度、中度、重度分為1、2、3、4分。最后計算所有主癥分值相加后總和即為總中醫(yī)證候積分[12]。

1.5.3 療效評定標準依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[13]和《糖尿病及其并發(fā)癥中西醫(yī)診治學》[14]中對糖尿病腎病的療效評定標準訂制。顯效: 患者所有癥狀基本消失,UACR降低50%以上,血糖、血壓等指標改善30%以上; 有效:臨床癥狀較治療前明顯減輕,各項指標有所改善,但效果不達顯效水平; 無效:臨床癥狀無改善或加重,各項指標較治療前無變化或指標升高?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%

2 結(jié)果

2.1 血壓水平治療前2組收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。治療8周后,2組患者SBP、DBP值較治療前均明顯降低(P<0.05),且治療組明顯低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前后血壓水平比較

2.2 血糖水平2組患者治療后FBG、2 h PG、HbA1c水平均較治療前降低(P<0.05);其中治療組患者與對照組相比,各指標降低較明顯 (P<0.05)。見表2。

2.3 腎功能2組患者治療前BUN、Scr、UACR等腎功能指標差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后,各組指標均較治療前降低(P<0.05),且治療組各指標明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表2 2組患者治療前后血糖水平比較 (例,

表3 2組患者治療前后BUN Scr UACR比較 (例,

2.4 IV型膠原蛋白水平2組患者治療前血漿、尿液中Col IV水平基本差異無統(tǒng)計學意義,具有可比性(P>0.05)。治療后,2組指標均較治療前降低(P<0.05),且治療組低于對照組(P<0.05)。見表4。

2.5 中醫(yī)證候積分與治療前比較,2組患者治療后總積分均有降低(P<0.05)。治療后,對照組患者總積分明顯降低(P<0.05),倦怠乏力、咽干口渴、自汗盜汗積分雖較治療前有所降低,但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。而治療組的上述各證候積分均低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表4 2組患者治療前后IV型膠原蛋白水平比較

表5 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 (分,

2.6 臨床療效經(jīng)8周治療后,治療組的總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組患者臨床療效比較 (例,%)

3 討論

糖尿病腎病(DN)是一種常見的糖尿病微血管并發(fā)癥,其特點是腎小球濾過進行性損害,并最終發(fā)展為終末期腎臟疾病[15]。血壓和血糖升高是DN發(fā)生和進展的主要原因,也是DN患者發(fā)生腎衰竭、心血管疾病的主要誘因。同時腎功能障礙是DN早期臨床表現(xiàn),若不能及時控制,會增加疾病的治療困難和危險預后[16]。盡管已經(jīng)建立的治療策略,如降糖、降壓和他汀類降脂藥,已用于DN的治療,但在過去20年中,糖尿病終末期腎病患者需要血液透析的比例急劇增加[17],可見上述治療并未改善患者的疾病進展。

中醫(yī)學中雖無糖尿病腎病的具體病名記載,但依據(jù)其臨床癥狀和表現(xiàn),該病應屬“消渴、水腫”范疇。病位在脾、腎兩臟,病機為“本虛標實”,以氣血陰陽及心脾腎臟虧虛為本,導致水飲、痰濕、瘀毒等標實貫穿DN始末,符合中醫(yī)學“久病入腎”“久病必瘀”理論[18]。《圣濟總錄》載:“消渴病久,腎氣受傷……為水腫”,《素問·奇病論》云: “此人必數(shù)食甘美而多肥也,肥者令人內(nèi)熱,甘者令人中滿,故其氣上溢”,已經(jīng)明確認識到此病與飲食有關(guān),并最終導致腎臟病變,這與西醫(yī)學中描述的DN起因、臨床表現(xiàn)完全吻合。

此外,部分醫(yī)家提出該病亦與肺有關(guān),肺失宣發(fā),通調(diào)不利,導致脾失運化,腎失開闔,三焦氣化不利,水濕、痰飲留駐。故治療時,以健脾益氣,補腎養(yǎng)陰,宣肺利水為治療原則。本方中參芪地黃湯出自清代沈金鰲撰的《雜病源流犀燭》,有養(yǎng)氣陰、補脾腎之效。應用時根據(jù)患者的情況進行了加減配伍。其中黃芪為君,可大補元氣,促進脾氣運化,兼有利水消腫、升清降濁之功效;黨參、山藥加強黃芪補氣之效,還可補腎澀精、益肺生津;白術(shù)、茯苓性溫,歸脾胃兩經(jīng),長于利水滲濕,脾健助運而不傷正氣;配合山萸肉補腎澀精、益氣固脫;生地黃、牡丹皮清熱涼血、養(yǎng)陰生津、活血化瘀;澤瀉、玉米須泄熱祛濕,化濁降脂。全方合用,可益氣養(yǎng)陰、補腎健脾、利水化濕?，F(xiàn)代研究證明,黃芪的有效成分主要為黃芪多糖、黃芪皂苷和黃芪黃酮,可利尿,促進水鈉排泄,減輕血液高凝狀態(tài),改善微循環(huán),降低血糖,增加腎血流,降低尿蛋白排泄率,從而保護腎小球,延緩DN腎損害[19]。黨參可增強人體免疫力,同時降低血糖和胰島素抵抗;山萸肉、山藥、生地黃等同樣具降糖、降脂、增強免疫力等效果;牡丹皮、澤瀉、茯苓可加強巨噬細胞的吞噬作用,減輕炎癥狀態(tài)[20]。

在本研究中,通過檢測SBP、DBP值直接反映患者血壓升高程度和動態(tài)變化;FBG、2 h PG、HbA1c體現(xiàn)患者血糖水平和波動;BUN、Scr、UACR反映患者腎功能損傷情況;IV型膠原蛋白提示DN早期診斷和進展。結(jié)果顯示,經(jīng)過8周治療,治療組總有效率明顯高于對照組(P<0.05);治療組和對照組的血壓、血糖、腎功能和IV型膠原蛋白均較治療前降低(P<0.05),且治療組效果明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。而中醫(yī)證候積分是一種中醫(yī)療效評定標準,以患者自身癥狀和臨床表現(xiàn)作為主要評分依據(jù)。在本研究中,治療組的中醫(yī)證候積分改善程度明顯優(yōu)于治療前和對照組(P<0.05)。而對照組僅總積分降低(P<0.05)。提示單純西藥治療雖可在一定程度上降低DN的病理指標,但不能緩解患者癥狀,且整體臨床療效不理想。而加味參芪地黃湯治療氣陰兩虛型DN療效顯著,在有效降低血壓、血糖、改善腎功能的基礎(chǔ)上,減輕患者癥狀,減緩DN進展和惡化,值得臨床推廣。

同時本研究有不足,如未對入組的DN患者進行分期、分級和分型,未考慮其他糖尿病并發(fā)癥對DN的影響。接下來的研究將針對上述問題進行探討,進一步驗證加味參芪地黃湯對氣陰兩虛型DN的療效,為臨床治療DN提供更加全面可靠的依據(jù)。