乳腺癌骨轉(zhuǎn)移研究進展
——從基礎(chǔ)到臨床

劉沫含，周星彤，孫 強

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院乳腺外科，北京 100730

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，2020年全球乳腺癌新發(fā)病例約230萬，首次超越肺癌成為排名第一的高發(fā)癌癥類型[1]。骨骼(尤其是中軸骨)是乳腺癌最易發(fā)生轉(zhuǎn)移的部位[2]。約50%的晚期乳腺癌患者存在骨轉(zhuǎn)移，約70%的乳腺癌死亡患者被證實存在骨轉(zhuǎn)移病灶[3]。根據(jù)美國癌癥協(xié)會(American Cancer Society，ACS)的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，乳腺癌患者5年生存率為91%，10年生存率為84%[4]，然而具有骨轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者生存期明顯縮短，僅存在骨轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者3年生存率為50.5%，中位生存期為36個月(95% CI：34.74～37.27個月)[5]。同時，因骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致病理性骨溶解、脊柱壓迫、病理性骨折和高鈣血癥等骨相關(guān)事件(skeletal-related events，SREs)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[6]，且間接縮短其預(yù)期壽命[7]。研究表明，患者從診斷為骨轉(zhuǎn)移至首次出現(xiàn)SREs的中位時間可短至1.8個月，SREs的發(fā)生率在診斷骨轉(zhuǎn)移后的12個月內(nèi)逐步升高[8]。骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生可能由多種機制、多種分子共同參與，打破了正常骨微環(huán)境中骨形成與骨吸收的動態(tài)平衡。深入研究乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生機制，尋找可靠的診斷手段，進而實施早期有效的治療具有重要意義。本文闡述了乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的分子機制、診斷及治療最新進展，旨在為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的診治提供參考，達(dá)到早診斷、早治療的目的。

1 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移機制研究進展

1.1 基本原理

目前，實體惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生機制主要有三種學(xué)說，即1889年P(guān)aget提出的“種子—土壤”學(xué)說[9]，以及近年來出現(xiàn)的“腫瘤干細(xì)胞”學(xué)說[10]和“克隆進展”學(xué)說[11]?？傮w而言，惡性腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移涉及以下幾個連續(xù)步驟：腫瘤細(xì)胞局部侵襲以逃離原發(fā)腫瘤周圍組織，然后侵入血液或淋巴管作為循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circular tumor cells，CTCs)在循環(huán)系統(tǒng)存活，而后從循環(huán)系統(tǒng)逃逸、外滲，作為播散腫瘤細(xì)胞(disseminated tumor cells，DTCs)適應(yīng)微環(huán)境，同時部分DTCs可能先處于休眠狀態(tài)，最終DTCs轉(zhuǎn)化為轉(zhuǎn)移起始細(xì)胞(metastasis initiating cells，MICs)形成轉(zhuǎn)移灶[12-13]。值得一提的是，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移灶內(nèi)高鈣、低pH值及低氧的微環(huán)境有利于DTCs定植，進而促進骨轉(zhuǎn)移的形成與發(fā)展[14]。

1.2 分子機制

在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移方面，近年來研究表明乳腺癌骨轉(zhuǎn)移由多種機制、多種分子參與，其過程極其復(fù)雜且精細(xì)。在乳腺癌患者中，乳腺癌細(xì)胞、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞和骨基質(zhì)之間的相互作用最終導(dǎo)致了骨轉(zhuǎn)移。骨轉(zhuǎn)移通常分為溶骨性、成骨性和混合性轉(zhuǎn)移。乳腺癌細(xì)胞入侵骨骼可使骨重塑失衡進而出現(xiàn)病理性骨丟失(溶骨性病變)和病理性骨形成(成骨性病變)，其中溶骨性病變占主導(dǎo)地位。

溶骨性骨轉(zhuǎn)移作為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的主要類型，目前被廣泛接受的分子機制為：轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞通過產(chǎn)生各種蛋白質(zhì)和細(xì)胞因子，進而刺激成骨細(xì)胞啟動一種“惡性循環(huán)”，從而導(dǎo)致溶骨性病變和腫瘤進展。這種“惡性循環(huán)”大致可概括為4個關(guān)鍵步驟(圖1)[15]：(1)乳腺癌細(xì)胞分泌大量促進成骨細(xì)胞分化的因子；(2)核因子-κB受體活化因子配體(ligand of receptor activator of NF-κB，RANKL)與破骨細(xì)胞前體表面的核因子-κB受體活化因子(receptor activator of NF-κB，RANK)結(jié)合，促進破骨細(xì)胞形成；(3)破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收可使骨細(xì)胞外基質(zhì)中存儲的多種重要生長因子釋放至骨微環(huán)境中；(4)被釋放的生長因子能夠促進癌細(xì)胞的增殖以及甲狀旁腺激素相關(guān)肽(parathyroid hormone-related protein，PTHrP)的分泌。

圖1 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的經(jīng)典分子機制——“惡性循環(huán)”

除上述相對完整且成熟的分子機制外，近年來依舊不斷涌現(xiàn)出與乳腺癌骨轉(zhuǎn)移相關(guān)的新分子機制。研究發(fā)現(xiàn)，自噬啟動蛋白1(unc-51-like kinase 1，ULK1)缺乏可導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞在缺氧條件下出現(xiàn)侵襲性表型，促進破骨細(xì)胞的分化和成熟，并增加溶骨性骨轉(zhuǎn)移，同時發(fā)現(xiàn)ULK1與p-MAPK1/3表達(dá)水平之間存在明顯負(fù)相關(guān)，該研究為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療提供了新方向[16]。序列相似家族20成員C(family with sequence similarity 20-member C，F(xiàn)AM20C)是一種可產(chǎn)生大多數(shù)分泌型磷蛋白并調(diào)節(jié)生物礦化的激酶。研究表明，乳腺癌細(xì)胞中的FAM20C能夠促進破骨細(xì)胞生成和骨轉(zhuǎn)移，其功能與骨髓源性FAM20C相反[17]。著絲粒蛋白F(centromere protein F，CENPF)通過激活PI3K-AKT-mTORC1信號通路調(diào)節(jié)PTHrP的分泌，從而促進破骨細(xì)胞的增殖及骨轉(zhuǎn)移的形成[18]。腫瘤細(xì)胞能夠分泌刺激血管生成的結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF)，進而促進其定植[19-20]。腫瘤細(xì)胞還可誘導(dǎo)硬化蛋白和其他成骨信號抑制劑，如Dickkopf-1(DKK-1)，通過抑制Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)進而抑制骨質(zhì)破壞后新生骨的形成，促進腫瘤進展[15]。研究表明，DKK-1在三陰性乳腺癌中具有預(yù)后價值，其陰性表達(dá)與無復(fù)發(fā)生存期(recurrence free survival，RFS)的改善顯著相關(guān)[21]。有研究揭示了雌激素受體(estrogen receptor，ER)陽性乳腺癌患者易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的機制之一：此類患者外源性miR-19a和整合素結(jié)合唾液蛋白(integrin-binding sialoprotein，IBSP)的表達(dá)顯著上調(diào)，而IBSP能夠吸引破骨細(xì)胞，協(xié)助將外源性miR-19a輸送至破骨細(xì)胞以誘導(dǎo)其生成[22]。值得注意的是，上述分子機制的明確為臨床上乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療提供了研究思路。

2 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移常用診斷方法新進展

早期診斷骨轉(zhuǎn)移對于提高乳腺癌患者生存質(zhì)量、延長生存期具有重要意義。目前臨床上具有多種影像學(xué)檢查方法可診斷和評估乳腺癌骨轉(zhuǎn)移情況，包括X線、放射性核素骨顯像、CT、MRI、正電子發(fā)射計算機體層顯像(positron emission tomography/computed tomography，PET/CT)等。近年來，腫瘤標(biāo)志物、骨代謝標(biāo)志物等生物標(biāo)志物在惡性腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的預(yù)測和診斷中也發(fā)揮重要作用。

2.1 影像學(xué)診斷

2.1.1 放射性核素骨顯像

99mTc標(biāo)記的放射性核素骨顯像是目前最常見的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移影像學(xué)診斷方法，相較于CT或MRI，能夠更早發(fā)現(xiàn)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移病變[23]。由于放射性核素骨顯像為價格經(jīng)濟的全身性檢查，而CT和MRI僅為局部檢查，其更適合對轉(zhuǎn)移情況不明的乳腺癌患者進行初篩檢查，以及對明確有骨轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者進行定期復(fù)查。近年來，放射性核素骨顯像技術(shù)已從僅提供平面、結(jié)構(gòu)、定性信息發(fā)展至提供斷層、代謝、定量信息。單光子發(fā)射計算機斷層成像(single photon emission computed tomography，SPECT)骨定量分析引入標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(standardized uptake value，SUV)作為定量參數(shù)，SUV值代表病灶代謝水平。研究證實，在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者中，SUV值可作為判斷骨轉(zhuǎn)移灶活性的生物標(biāo)志物[24]。此外，基于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的系統(tǒng)具有標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一、速度快、誤差小、準(zhǔn)確度高的特點，被積極應(yīng)用于設(shè)計骨掃描圖像處理系統(tǒng)。由四川大學(xué)華西醫(yī)院及機器智能實驗室聯(lián)合研發(fā)的基于深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的人工智能模型顯示出較高的診斷性能，乳腺癌患者的受試者工作特征曲線下面積為0.988[25]。

2.1.2 PET/CT

PET/CT可同時評價目標(biāo)區(qū)域的形態(tài)學(xué)和代謝功能，有效區(qū)分良、惡性病灶。18F-FDG是PET/CT成像技術(shù)中最常用的示蹤劑，與放射性核素骨掃描相比，18F-FDG PET/CT具有更高的骨轉(zhuǎn)移病灶檢出率[26]。因此，近期的一項回顧性研究推薦使用18F-FDG PET/CT作為新診斷為轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的骨轉(zhuǎn)移病灶評估工具[27]。除18F-FDG外，18F-NaF也可作為PET/CT檢查的示蹤劑。18F-NaF PET/CT的敏感性和準(zhǔn)確性高于18F-FDG PET/CT，但其特異性不如18F-FDG PET/CT[28]。

2.1.3 MRI

MRI具有無創(chuàng)、無輻射、時間及空間分辨率高等特點，能夠檢測出微小病變。MRI對于骨轉(zhuǎn)移病灶檢出的敏感性高于放射性核素骨顯像，因病灶處轉(zhuǎn)移沉積物引起的MRI信號升高早于放射性核素骨顯像中病理性骨沉積所致的濃聚異常[29]。除常規(guī)序列外，擴散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)、磁共振全身彌散成像(whole-body diffusion-weighted magnetic resonance imaging，WB-DWI)、動態(tài)對比增強MRI等特殊序列也可從多方面對病灶進行評估。但整體而言，近些年來MRI技術(shù)在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷方面的研究相對較少。

2.1.4 其他影像學(xué)診斷方法

除上述已成熟應(yīng)用于臨床的影像學(xué)診斷技術(shù)外，現(xiàn)已證實腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophage，TAM)的高密度與乳腺癌預(yù)后不良相關(guān)，涉及TAM支持腫瘤血管生成、腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)重塑侵襲、免疫逃逸、免疫抑制白細(xì)胞浸潤和乳腺癌干細(xì)胞激活等機制[30]。這為尋找新的骨轉(zhuǎn)移診斷方法提供了思路，可通過檢測患者是否存在大量TAM浸潤以判斷其腫瘤侵襲性，進而預(yù)判其是否可能存在轉(zhuǎn)移。超微超順磁氧化鐵(ultrasmall superparamagnetic iron oxide，USPIO)可作為TAM的MR成像選擇性顯像劑[31]，其原理為靜脈注射USPIO后，其緩慢滲出腫瘤血管，并在腫瘤周圍間隙積聚，而后被TAM吞噬[32]。該方法具有非侵襲性優(yōu)點，但USPIO對腫瘤本身的進展有無促進作用以及對人體是否致敏仍需進一步研究探索。近期有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，以全氟化碳(perfluorocarbons，PFCs)納米乳作為顯像劑，基于19F的細(xì)胞示蹤方法能夠更好地檢測TAM的密度[33]。

2.2 生物標(biāo)志物

2.2.1 腫瘤標(biāo)志物

血清CA153是一種對乳腺癌特異性較強的腫瘤標(biāo)志物，在乳腺癌診斷及預(yù)后評估中具有重要意義。在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移方面，我國學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)血清CA153可提前4年檢出乳腺癌腫瘤細(xì)胞的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，特別是對于影像學(xué)檢查難以確診的隱匿性轉(zhuǎn)移[34]。然而，近年來一項針對1690例乳腺癌患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，血清CA153、癌胚抗原水平在骨轉(zhuǎn)移組與無骨轉(zhuǎn)移組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[35]。但亦有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血清CA153≥21.76 U/mL時，骨轉(zhuǎn)移與其水平存在相關(guān)性[36]。因此，血清CA153對于診斷乳腺癌骨轉(zhuǎn)移具有一定的價值，但其敏感性及特異性還有待研究進一步證實。

2.2.2 骨代謝標(biāo)志物

骨代謝標(biāo)志物可反映骨轉(zhuǎn)移過程中骨吸收和骨形成的速度，提示骨破壞和修復(fù)的程度。抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate resistant acid phosphatase，TRACP)(尤其是TRACP 5b)可反映骨吸收狀態(tài)和破骨細(xì)胞活性，有助于判斷惡性腫瘤是否出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。骨特異性堿性磷酸酶(bone-specific alkaline phosphatase，BALP)是堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)6種同工酶之一，血清總ALP和BALP均是評價骨形成和骨轉(zhuǎn)換的指標(biāo)，BALP是檢測轉(zhuǎn)移性乳腺癌和前列腺癌骨形成的最常用標(biāo)志物。有研究將血清TRACP 5b和血清總ALP在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷方面的作用與99mTc-MDP全身骨顯像進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清TRACP 5b和血清總ALP在出現(xiàn)廣泛骨轉(zhuǎn)移(骨轉(zhuǎn)移灶≥4處)時顯著升高[37]。此外，包括Ⅰ型膠原α1 羧基末端肽(C-terminal telopeptide of type Ⅰ collagen，CTX)、Ⅰ型膠原羧基末端(carboxyterminal propeptide of type Ⅰ procollagen，PICP)、Ⅰ型膠原N末端肽(N-telopeptide of type Ⅰ collagen，NTX)以及Ⅰ型膠原N末端肽(procollagen Ⅰ N-terminal propeptide，PINP)在內(nèi)的骨代謝標(biāo)志物也被發(fā)現(xiàn)具有診斷意義[38-39]。

3 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療新進展

乳腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移后，SREs嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量，且隨之可能出現(xiàn)其他內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，從而縮短患者總生存期，因此抗骨轉(zhuǎn)移治療非常必要。目前，臨床上已有許多治療方法可供選擇，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的治療仍以個體化綜合治療為主，骨改良藥物配合全身治療，聯(lián)合手術(shù)治療、放療等局部治療可為患者帶來最優(yōu)生存質(zhì)量及最大生存獲益。除骨改良藥物外，全身治療主要取決于乳腺癌的分子分型，針對不同分型的乳腺癌，指南推薦的治療方案不同。

3.1 骨改良藥物

3.1.1 雙膦酸鹽及其衍生藥物

骨溶解是造成骨轉(zhuǎn)移后骨痛的主要原因。雙膦酸鹽能夠抑制破骨細(xì)胞活性，從而有效降低骨痛，減少SREs的發(fā)生[40]，在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療中發(fā)揮重要作用?，F(xiàn)已有三代雙膦酸鹽藥物問世，與第一代氯膦酸二鈉及第二代帕米膦酸二鈉等藥物相比，第三代雙膦酸鹽藥物為治療首選，第三代藥物包括唑來膦酸和伊班膦酸，臨床輸注時間更短、效果更好。臨床試驗研究表明，雙膦酸鹽既能抑制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移，又對DTCs具有殺傷作用[41]。此外，雙膦酸鹽也是腫瘤誘導(dǎo)高鈣血癥的治療藥物[42]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，包裹唑來膦酸的納米金顆粒聯(lián)合光熱療法(photothermal therapy，PTT)可有效抑制癌細(xì)胞生長，甚至誘導(dǎo)其凋亡，通過改善骨微環(huán)境進而有效緩解骨痛[43]。

3.1.2 地諾單抗

地諾單抗作為新型骨改良藥物可通過靶向RANKL抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收，是一種特異性單克隆抗體。2010年11月，地諾單抗獲美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)用于預(yù)防包括乳腺癌在內(nèi)的實體瘤患者的SREs[44]。2020年11月，獲我國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于預(yù)防實體瘤骨轉(zhuǎn)移和多發(fā)性骨髓瘤引起的SREs。地諾單抗除應(yīng)用于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者外，還可作為新輔助治療藥物應(yīng)用于早期乳腺癌患者，D-BEYOND臨床試驗研究發(fā)現(xiàn)，地諾單抗作為新輔助治療藥物可使腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(tumor infiltrating lymphocyte，TIL)水平顯著增加，提示其可解除由于RANKL/RANK過表達(dá)引起的免疫抑制，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[45]。

相較于雙膦酸鹽，地諾單抗具有獨特優(yōu)勢。一項隨機雙盲Ⅲ期臨床試驗研究顯示，地諾單抗可預(yù)防患者疼痛加重，減少止痛藥的使用頻率[46]。地諾單抗在降低SREs發(fā)生風(fēng)險、延遲SREs發(fā)生時間方面也更為有效[40]。德國一項納入1130例實體瘤骨轉(zhuǎn)移患者的真實世界研究顯示，采用地諾單抗治療的患者依從性好、換藥率更低、用藥時間更長[47]。在臨床應(yīng)用方面，需根據(jù)患者的腎功能評估雙膦酸鹽的藥量及輸注速度，而地諾單抗對腎功能的要求低，更適合用于肌酐清除率低、腎功能不全或正應(yīng)用腎毒性藥物治療的患者[48]。此外，地諾單抗采用皮下注射給藥，相較于雙膦酸鹽更方便。目前，現(xiàn)有研究尚未證實地諾單抗與雙膦酸鹽能夠顯著改善乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的總生存期[40]。在預(yù)防性應(yīng)用地諾單抗降低乳腺癌骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險方面，兩項大型隊列、安慰劑對照試驗(ABCSG-18[49]和D-CARE[50])得出了截然相反的結(jié)論，因此其預(yù)防性應(yīng)用是否具有臨床意義仍需進一步研究證實。

3.2 靶向治療

近年來，針對組織蛋白酶K、c-Src、Dickkopf-1、內(nèi)皮素-1等多種分子的臨床試驗研究，為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者提供了新型靶向治療方法，但目前尚未批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床[51]。作為骨吸收的關(guān)鍵因素之一，組織蛋白酶K是由破骨細(xì)胞產(chǎn)生的溶酶體蛋白酶，在轉(zhuǎn)移灶的癌細(xì)胞中過表達(dá)。組織蛋白酶K抑制劑，如Odanacatib(MK-0822)通過與NF-κB通路相互作用抑制骨吸收細(xì)胞因子和生長因子，從而阻止溶骨性骨轉(zhuǎn)移[52]。c-Src為原癌基因，一般在人類腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)，c-Src可被RANKL與RANK之間的相互作用所激活，繼而對破骨細(xì)胞產(chǎn)生影響[53]。目前，針對c-Src的靶向治療藥物(包括達(dá)沙替尼、薩拉卡替尼和博沙替尼)正在開展臨床試驗。在動物實驗中，薩拉卡替尼被證實可有效緩解骨痛[54]。在已公開數(shù)據(jù)的Ⅱ期臨床試驗中，達(dá)沙替尼和唑來膦酸聯(lián)合制劑可延長乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的生存期[55]，但亦有存在不同結(jié)論的類似研究[56]。除此之外，MAP2K/MEK-MAPK1/3通路抑制劑曲美替尼被證實可通過上調(diào)ULK1水平進而減少溶骨性骨轉(zhuǎn)移[16]；綠原酸(chlorogenic acid)作為潛在的IBSP受體，可抑制雌激素受體陽性乳腺癌患者的骨轉(zhuǎn)移[22]；硬化蛋白與DKK-1具有相同的機制，其抗體在動物實驗中被證實能夠減少乳腺癌骨轉(zhuǎn)移和肌肉無力癥狀[57]；Dorsomorphin作為一種新型的DKK-1抑制劑，其在乳腺癌治療方面的作用仍需進一步探索[58]。

3.3 放射治療

體外照射治療(external-beam radiation therapy，EBRT)和立體定向放療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)屬于體外放射治療。研究表明，相較于EBRT，SBRT能夠精準(zhǔn)定位轉(zhuǎn)移灶，對正常組織的傷害更小，可更快速、更持久地緩解骨痛[59]。SBRT的劣勢在于局部輻射劑量較高，接受治療后患者出現(xiàn)病理性骨折的概率較高[60]。

放射性核素內(nèi)照射治療骨轉(zhuǎn)移是通過靜脈注射強親骨性、可發(fā)射β射線的放射性同位素，以達(dá)到緩解骨痛和殺死腫瘤細(xì)胞的目的。目前，放射性同位素153Sm、89Sr、186Re、188Re、32P等已應(yīng)用于臨床治療，但將233Ra應(yīng)用于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的研究多數(shù)仍處于臨床前和臨床試驗階段。在小鼠模型中，223RaCl2防止了腫瘤誘導(dǎo)的惡病質(zhì)[實驗組小鼠(0/14)比對照組小鼠(7/14)]，并減少了56%的骨溶解和43%的腫瘤生長[61]。1例患有激素難治性和化療難治性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的患者在接受了223Ra(FDA允許的前列腺癌223Ra治療劑量)治療后，骨痛得到改善，腫瘤標(biāo)志物相應(yīng)下降，18F-FDG PET/CT和18F-NaF PET/CT檢查中SUV值也逐步下降，提示美國FDA批準(zhǔn)的用于治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的223Ra劑量可安全用于激素難治性乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者[62]。近期一項納入36例患者的單中心Ⅱ期臨床試驗研究指出，223Ra聯(lián)合內(nèi)分泌治療對存在明確骨轉(zhuǎn)移的雌激素受體陽性乳腺癌患者有效，且治療相關(guān)不良事件可耐受[63]。

4 小結(jié)

隨著分子機制研究的不斷深入，近年來針對乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷和治療不斷取得新進展，為乳腺癌患者的治療帶來了希望。診斷方面，全身骨掃描仍是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者首選的檢查手段，但仍需致力于探索侵襲性更低、敏感性更高的檢查方法。相信隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的發(fā)展，得益于人工智能產(chǎn)業(yè)的不斷強大，聯(lián)合開發(fā)的骨顯像人工智能輔助診斷系統(tǒng)將有助于合理分配有限的醫(yī)療人力資源，其良好的診斷準(zhǔn)確率和效率使其具有樂觀的臨床應(yīng)用前景。腫瘤標(biāo)志物、骨代謝標(biāo)志物及影像學(xué)聯(lián)合檢測可進一步提高乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷能力。目前，針對乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療主要在于緩解骨痛、減少SREs的發(fā)生、延遲發(fā)生SREs的時間和防止病理性骨折。預(yù)防乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移、延緩轉(zhuǎn)移灶進展甚至延長患者生存期的治療方法仍需進一步探索研究。希望正處于臨床試驗階段的針對乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的靶向治療藥物能夠取得突破性進展，為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者帶來福音。

作者貢獻：劉沫含負(fù)責(zé)查閱文獻、論文撰寫和構(gòu)思；周星彤、孫強負(fù)責(zé)查閱文獻及論文修訂。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突