中醫(yī)藥治療卵巢功能減退性疾病臨床試驗注冊特征和報告質(zhì)量

豐逸軒，楊會生，勾明會，肖奇蔚，吳佳敏，劉思雨，范素，房繄恭

中國中醫(yī)科學(xué)院針灸研究所，北京 100700

卵巢儲備功能減退（decreased/dminished ovarian reserve，DOR）是卵巢內(nèi)卵母細胞的數(shù)量減少和/或質(zhì)量下降，同時伴有抗米勒管激素水平降低、竇卵泡數(shù)減少、卵泡刺激素水平升高的現(xiàn)象，可表現(xiàn)為育齡期婦女生育力降低[1]，若不及時干預(yù)，則會進展成為早發(fā)性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）[2]，嚴(yán)重危害女性生殖健康，導(dǎo)致不孕。DOR、POI為卵巢功能下降的進展性過程，其中POI終末階段為卵巢功能早衰（premature ovarian failure，POF）。近年來相關(guān)研究顯示，中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)DOR、POI患者異常生殖內(nèi)分泌激素水平[3-4]、改善月經(jīng)情況[5]、增加竇卵泡數(shù)[6]和受精數(shù)、提高臨床妊娠率[7]和DOR腎陰虛證不孕患者獲得有效胚胎的周期比率[8]方面具有獨到優(yōu)勢[9]，同時相關(guān)研究的數(shù)量也在逐年上升，但仍缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

為推進臨床試驗過程透明化，減少發(fā)表偏倚和選擇報告偏倚，提升臨床試驗的質(zhì)量，世界衛(wèi)生組織推動建立了國際臨床試驗注冊平臺（International Clinical Trials Registry Platform，ICTRP），美國臨床試驗注冊中心（ClinicalTrials.gov）和中國臨床試驗注冊中心（Chinese Clinical Trial Registry，ChiCTR）均為ICTRP認(rèn)證的一級注冊機構(gòu)，也是中醫(yī)藥臨床試驗注冊的主要平臺。有研究表明，針灸臨床研究注冊數(shù)量總體呈上升趨勢[10]。本研究總結(jié)分析ChiCTR 和ClinicalTrials.gov 平臺注冊的中醫(yī)藥治療卵巢功能減退性疾病的臨床試驗的特征和報告質(zhì)量，以明確中醫(yī)藥治療卵巢功能減退性疾病臨床試驗注冊現(xiàn)狀，探討如何更好地實現(xiàn)卵巢功能減退性疾病中醫(yī)藥臨床試驗的規(guī)范化，為進一步開展相關(guān)臨床試驗提供思路和方向。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與檢索策略

計算機檢索中國臨床試驗注冊中心（http://www.chictr.org.cn）和美國臨床試驗注冊中心（http://www.clinicaltrials.gov）數(shù)據(jù)庫。搜集與中醫(yī)藥治療DOR、POI相關(guān)的臨床注冊研究，檢索時間范圍均為建庫至2021年12月22日，檢索方式采用基本檢索及人工篩選。中文檢索詞包括：中醫(yī)、中藥、針灸、針刺、經(jīng)皮穴位電刺激、早發(fā)性卵巢功能不全、卵巢早衰、卵巢功能早衰、卵巢儲備功能減退、卵巢儲備功能下降；英文檢索詞包括：Traditional Chinese medicine，TCM，Chinese medicine，acupuncture，transcutaneous electrical acupoint stimulation，Premature ovarian insufficiency，Premature Ovarian Failure，Decreased/Dminished ovarian reserve。

1.2 數(shù)據(jù)篩選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①中醫(yī)藥治療DOR、POI臨床注冊研究，不限招募情況、研究類型；②干預(yù)措施為中醫(yī)藥（包括中藥湯劑、單味中藥、中成藥、針灸、針刺、艾灸、經(jīng)皮穴位電刺激、針灸聯(lián)合中藥）；③治療對象為DOR、POI患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)注冊研究；②雖提及但主要內(nèi)容非中醫(yī)藥治療DOR、POI研究。

1.3 數(shù)據(jù)篩選與資料提取

2名研究者獨立篩選注冊信息、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第3人協(xié)商解決。如有需要，通過郵件、電話聯(lián)系注冊者以獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內(nèi)容包括3 方面。①注冊研究的基本信息：研究題目、注冊號、注冊時間、注冊國家地區(qū)、注冊機構(gòu)、招募情況、經(jīng)費來源；②研究內(nèi)容：研究目的、研究設(shè)計及試驗類型、隨機方式、盲法、研究對象、樣本量、研究中心數(shù)量、干預(yù)措施、對照措施、主要結(jié)局指標(biāo)、次要結(jié)局指標(biāo)等。③其他：注冊類型、倫理審查等。

1.4 數(shù)據(jù)質(zhì)量評價

2 名研究者根據(jù)WHO 試驗注冊數(shù)據(jù)集（Trial Registration Data Set，TRDS）的最低20項進行質(zhì)量評價并進行交叉核對，如有分歧，則通過討論或與第3人協(xié)商解決。

1.5 數(shù)據(jù)分析

采用Excel2019錄入數(shù)據(jù)并進行統(tǒng)計分析，對納入的數(shù)據(jù)資料進行描述性分析，分類數(shù)據(jù)用頻數(shù)和百分比表示。涉及POF的研究均納入POI研究范疇進行數(shù)據(jù)分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索和納入研究情況

共檢索到相關(guān)研究293項，經(jīng)篩選，最終納入分析的研究共41項，其中來自ChiCTR的注冊研究38 項，來自ClinicalTrials.gov 的注冊研究3 項，篩選流程見圖1。研究對象為DOR的研究17項，研究對象為POI的研究24項。補注冊研究3項，預(yù)注冊研究38項。

圖1 注冊研究篩選流程

2.2 納入研究基本信息

2.2.1 注冊時間

中醫(yī)藥治療卵巢功能減退性疾病相關(guān)臨床試驗注冊數(shù)量偏少，但整體呈上升趨勢。首個相關(guān)試驗于2011年在ChiCTR注冊（注冊號ChiCTR-TRC-11001296），2012、2013年均無相關(guān)臨床試驗注冊，2014－2018年注冊量趨勢較為平穩(wěn)，2019年起注冊情況較為穩(wěn)定并逐步上升，至2021年注冊數(shù)量最多（11項），見圖2。

圖2 中醫(yī)藥治療卵巢功能減退性疾病臨床試驗注冊時間分布

2.2.2 注冊地區(qū)及機構(gòu)

41項納入研究均為國內(nèi)研究，涉及8個省級行政區(qū)，其中注冊試驗數(shù)量最多的是北京市和廣東省，占臨床試驗總數(shù)的43.9%（18/41），見圖3。研究實施機構(gòu)為高校及其附屬醫(yī)院者占87.8%（36/41），其中注冊數(shù)量≥3項的有4家機構(gòu)：中國中醫(yī)科學(xué)院針灸研究所（4項）、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院（4項）、廣東省中醫(yī)院（4項）、南京市中醫(yī)院（3項）。

圖3 中醫(yī)藥治療卵巢功能減退性疾病臨床試驗注冊地區(qū)分布

2.2.3 經(jīng)費資助

41項納入研究均獲得經(jīng)費資助，經(jīng)費資助來源主要為地方財政，見圖4。其中國家財政涉及國家自然科學(xué)基金；地方財政涉及各省/市科學(xué)技術(shù)委員會、衛(wèi)生健康委、科技廳、中醫(yī)藥管理局資金及上海市申康醫(yī)院發(fā)展中心經(jīng)費；社會公益基金資助涉及中國國際人才交流基金會經(jīng)費。

圖4 中醫(yī)藥治療卵巢功能減退性疾病臨床試驗經(jīng)費資助情況

2.3 納入研究具體特征和質(zhì)量

2.3.1 研究設(shè)計類型及狀態(tài)

41項納入研究以干預(yù)性研究為主（38項），另有3項觀察性研究。研究設(shè)計中隨機對照試驗（RCT）占比最大（32/41，78.0%），另有4項單臂研究、3項析因設(shè)計、2項隊列研究。在項目狀態(tài)統(tǒng)計中，13項尚未開始，24項正在進行，4項已結(jié)束。

2.3.2 單/多中心和樣本量

41項納入研究中單中心研究占65.9%（27/41），另有5項研究為2個中心，3個及5個中心的研究各2項，8個中心的研究有1項，11個中心的研究有3項。此外還有1項研究未報告研究中心但在題目里寫明是多中心研究。

41項納入研究招募的受試者總量為5 691例，各研究樣本量為10～550，樣本量≤200的研究占82.9%（34/41），2 項病例注冊登記研究樣本量均為550，見表1。

表1 中醫(yī)藥治療卵巢功能減退性疾病臨床試驗樣本量分布

2.3.3 干預(yù)措施

41項納入研究干預(yù)措施以單純針刺和中成藥（滋腎育胎丸、定坤丹、養(yǎng)陰疏肝膠囊、烏雞白鳳軟膠囊、坤泰膠囊、烏鱉返春口服液）為主，還包括電針、針+火龍灸，針灸+中藥、針灸+西藥、電針+中西藥、中藥+激素、單純中藥等，對照措施主要有安慰針、安慰劑、西藥等，見表2。

表2 中醫(yī)藥治療卵巢功能減退性疾病臨床試驗干預(yù)措施

2.3.4 結(jié)局指標(biāo)

41項納入研究結(jié)局指標(biāo)主要有5類。①卵巢儲備功能評估：基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)、基礎(chǔ)性激素，包括促卵泡激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、FSH/LH和抗米勒管激素（AMH）水平的變化；②輔助生殖技術(shù)（ART）相關(guān)指標(biāo)：排卵率、獲卵數(shù)、臨床妊娠率、HCG日E2、P水平、HCG日內(nèi)膜厚度、MII卵數(shù)、受精數(shù)、卵裂數(shù)及卵裂率、可利用胚胎率、凍胚數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎率、胚胎種植率、周期取消率、生化妊娠率、早期妊娠丟失率、持續(xù)妊娠率、促性腺激素用量及時間等；③臨床妊娠率；④月經(jīng)情況；⑤抑郁、焦慮情況及圍絕經(jīng)期狀況評估：焦慮自評量表、抑郁自評量表、Kupperman 評分。此外少部分研究有安全性指標(biāo)，包括血尿便常規(guī)、肝腎功能等。

2.3.5 注冊的報告質(zhì)量評價

WHO TRDS 條目評價結(jié)果顯示：納入的41項臨床試驗均有唯一的試驗編號，均填寫了試驗注冊日期、經(jīng)費資助來源、倫理情況、主要次要負(fù)責(zé)人及主任聯(lián)系人和研究聯(lián)系人、研究標(biāo)題和正式科學(xué)題目、病變情況、納排標(biāo)準(zhǔn)、研究類型、預(yù)期的試驗開始日期、目標(biāo)樣本量等信息，較為完整。34項研究通過了倫理審查，4項研究未通過倫理審查，3項研究通過倫理審查但未上傳倫理審查批件。78.0%（32/41）試驗未具體報告干預(yù)措施的持續(xù)時間，68.3%（28/41）試驗未報告主要結(jié)局指標(biāo)測量的時間點，70.7%（29/41）試驗未報告次要結(jié)局指標(biāo)測量的時間點。

2.3.6 方法學(xué)

在32項研究設(shè)計為RCT的研究中，報告的隨機方法有隨機數(shù)字表法、中央隨機化系統(tǒng)。其中隨機數(shù)字表的產(chǎn)生方式有Excel、SPSS軟件、SAS軟件、查隨機表。2項研究僅報告了隨機，但未具體說明隨機方法。盲法方面，1項研究不使用盲法；8項研究報告了雙盲，其中有6項研究未具體描述雙盲對象；6項研究為單盲；1項研究為三盲；16項研究未說明是否使用盲法。

3 討論

3.1 臨床試驗基本信息特征

本研究結(jié)果顯示，最早的一項中醫(yī)藥治療卵巢功能減退性疾病臨床試驗研究注冊時間為2011年，起步較晚，總數(shù)僅為41項，研究數(shù)量偏少，但近幾年來注冊研究數(shù)量呈逐步上升趨勢，可能與研究數(shù)量增加和研究者臨床試驗注冊意識提高有關(guān)。中國不孕率目前已上升至15%[11]，而其中約有10%是DOR導(dǎo)致的不孕[12]，POI在40歲以下人群中發(fā)病率約為1%[13]，目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無有效改善卵巢功能的治療手段。因此，積極探討DOR、POI治療的新方法，加強中醫(yī)藥相關(guān)臨床研究，對改善女性生殖健康尤為重要。

從注冊地區(qū)來看，目前注冊國家只涉及中國，海外中醫(yī)藥治療卵巢功能減退性疾病推廣應(yīng)用程度不高，且注冊地和研究實施地區(qū)主要集中在經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)，如北京市、廣東省、上海市，并且只涉及5個省、3個直轄市，注冊地區(qū)不均衡。研究負(fù)責(zé)單位中高校及其附屬醫(yī)院占絕對地位，基本均為中醫(yī)院，建議可積極與西醫(yī)生殖中心進行合作，以增加受試者來源和拓寬研究思路。同時，可鼓勵不同地域、不同級別的研究單位進行合作，以提高中醫(yī)藥治療卵巢功能減退性疾病的整體研究水平。從研究經(jīng)費看，超過一半的研究其資金主要來自政府支持，其中以地方財政為主，有利于為尋找更好的卵巢功能減退性疾病中醫(yī)藥治療方案提供支持。

從注冊目的看，納入研究主要為中醫(yī)藥有效性評價，今后臨床試驗可在明確針灸有效性基礎(chǔ)上，逐漸向提高臨床療效、明確和闡釋理論規(guī)律等方面延伸，以促進研究的可持續(xù)發(fā)展。從研究類型看，納入研究有38項為干預(yù)性研究，而其中RCT有32項，說明研究者越來越重視開展RCT 以獲取高質(zhì)量的循證學(xué)證據(jù)。

3.2 臨床試驗具體信息

納入的41項研究樣本量一般在200以下，以單中心研究為主，2項樣本量超過500的研究均為病例注冊登記研究。病例注冊登記研究是真實世界研究的一種范式，其優(yōu)勢在于可以盡可能地納入符合臨床實際的所有人群，并能實現(xiàn)數(shù)據(jù)的全面記錄及隨訪，獲得真實世界中效果的評價。在納入的41項研究中療效評價指標(biāo)均為中間指標(biāo)，可能囿于研究時間、資源等問題，終點指標(biāo)如活產(chǎn)率未見，但這是最能反映治療效果的指標(biāo)，而病例注冊登記研究可以很好地進行這部分內(nèi)容的隨訪，研究者在整個研究過程中需嚴(yán)格把控研究質(zhì)量，研究結(jié)果才能更可靠。納入分析的研究中有8項研究干預(yù)措施為中成藥，但有7項研究未設(shè)置安全性指標(biāo)評估。

3.3 方法學(xué)和報告質(zhì)量

目前注冊的卵巢功能減退性疾病中醫(yī)藥臨床試驗研究中RCT為主要試驗類型，其方法學(xué)設(shè)計及注冊信息的完整性和規(guī)范性存在一定問題。隨機是RCT設(shè)計非常重要的原則，可以減少混雜因素的干擾，使不同組別之間具有可比性，研究結(jié)果更可靠[14]，而對隨機序列的分配隱藏可以將選擇偏倚減到最小。在32 項RCT中，有2項研究只報告了隨機，但未具體說明隨機方法，且31項研究未說明分配隱藏方式；還有16項研究未說明是否使用盲法。這可能是研究者在注冊時未仔細填寫，也可能研究者在研究設(shè)計時尚未考慮到這些方面，可能導(dǎo)致研究結(jié)果產(chǎn)生偏倚，從而直接影響研究的最終結(jié)論。干預(yù)措施方面，中醫(yī)藥治療方案多樣，但有36項研究未具體寫明干預(yù)措施的具體方案、持續(xù)時間等，比如有研究只寫了針?biāo)幉⒂茫瑳]有說明具體針灸穴位、頻次、中藥方劑、療程。還有2項研究把研究對象誤填為男性。在結(jié)局指標(biāo)方面，9項研究主要結(jié)局指標(biāo)超過4個，甚至有研究主要結(jié)局指標(biāo)高達26個而無次要結(jié)局指標(biāo)。臨床研究要解決或探討的問題是通過觀察干預(yù)方法對某個關(guān)鍵指標(biāo)即主要結(jié)局指標(biāo)的影響來分析的，一般只有1個[15]，設(shè)置過多的主要結(jié)局指標(biāo)意義不大。部分研究表述非常簡略，如有研究只寫了臨床相關(guān)量表，未寫明測量方法和測量時間點，無法提取該試驗的有效信息。這些不完整、不規(guī)范的信息無法使其他研究者了解研究的具體情況，難以達到推動臨床試驗過程透明化及避免研究重復(fù)的目的。

此外，還發(fā)現(xiàn)納入的41項研究中將研究成果進行發(fā)表報告的偏少。因此，呼吁研究者及時將研究成果發(fā)表共享，使臨床試驗從注冊實施到結(jié)果信息均透明完整，同時增強注冊意識，優(yōu)化設(shè)計方案，完善注冊細節(jié)，切實做到卵巢功能減退性疾病中醫(yī)藥臨床試驗信息真實、完整，提高整體臨床試驗質(zhì)量，為推進中醫(yī)藥在卵巢功能減退性疾病的應(yīng)用提供高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。