基于“伏毒”理論探析免疫檢查點抑制劑相關(guān)糖尿病發(fā)病機制與中醫(yī)治療

劉益誠 ，趙舒曼 ，齊文升

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053

腫瘤可通過與免疫檢查點結(jié)合，抑制人體對腫瘤的免疫能力，以達到免疫逃逸。腫瘤免疫治療是通過提高機體對腫瘤細胞的免疫能力，以抑制腫瘤發(fā)展、轉(zhuǎn)移，較傳統(tǒng)放療、化療更能有效延長患者生存期，是腫瘤治療新的突破[1]。以細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）抑制劑和程序性細胞死亡蛋白1及其配體（PD-1/PD-L1）抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑（ICIs）可阻止免疫逃逸現(xiàn)象，成為腫瘤免疫治療的重要組成部分，被用于治療黑色素瘤、非小細胞肺癌等多種惡性腫瘤[1-2]。然而，隨著ICIs的運用推廣，臨床中不斷發(fā)現(xiàn)與ICIs相關(guān)的累及各系統(tǒng)的免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs），其中，以甲狀腺、垂體、胰腺損害為代表的內(nèi)分泌性irAEs往往病情急迫甚至危及生命[3]。

免疫檢查點抑制劑相關(guān)糖尿病（ICI-DM）是irAEs之一。流行病學(xué)調(diào)查顯示，ICIs介導(dǎo)的1型糖尿?。═1DM）發(fā)生率為1.0%，其中有41.1%為暴發(fā)性1型糖尿?。‵T1DM）[4]。ICI-DM雖發(fā)病率較低，但起病急、病情重，臨床上多以糖尿病酮癥酸中毒（DKA）為首發(fā)表現(xiàn)，嚴重威脅患者生命。糖尿病屬中醫(yī)學(xué)“消渴”范疇。消渴的核心病機為陰虛燥熱，加之飲食不節(jié)、情志失調(diào)等因素刺激，導(dǎo)致陰陽失調(diào)、運化失職，使痰、濁、郁等病理產(chǎn)物積累，伏于體內(nèi)，積熱化燥，耗傷陰津，故有學(xué)者引用“伏邪”理論闡述糖尿病的病理過程[5]；另有學(xué)者將“毒”作為致病因素，提出“糖毒”，并以此指導(dǎo)治療糖尿病及其并發(fā)癥，且療效顯著[6]。本文以“伏毒”理論為基礎(chǔ)，探討ICI-DM的發(fā)生、發(fā)展過程，以期為中醫(yī)藥調(diào)節(jié)免疫機制治療ICI-DM及其他irAEs提供理論依據(jù)。

1 免疫檢查點抑制劑相關(guān)糖尿病概述

PD-1/PD-L1 通路是自身免疫型糖尿病發(fā)生發(fā)展的重要機制。PD-1在T細胞表面表達，與其配體PD-L1共同形成免疫負性調(diào)節(jié)通路，以促進效應(yīng)T細胞凋亡，避免發(fā)生自身免疫[7]。有動物實驗及對T1DM患者胰腺的研究顯示，T細胞浸潤的胰島細胞PD-L1表達水平明顯高于鄰近沒有明顯T細胞浸潤的胰島細胞，提示PD-1/PD-L1通路對胰腺存在保護作用[8]。另有實驗研究顯示，缺乏PD-1或PD-L1和使用PD-1/PD-L1抑制劑可加速T1DM的發(fā)展[9-11]。目前缺乏ICI-DM患者胰腺的病理分析，尚無法明確其發(fā)病機制，推測ICI-DM的發(fā)生可能與PD-1/PD-L1通路受到抑制而發(fā)生自身免疫相關(guān)。

ICI-DM 是一種不同于T1DM 或FT1DM 的新型自身免疫疾病?！吨袊?型糖尿病防治指南（2020年版）》新增以ICIs為病因的特殊類型糖尿病[12]，但據(jù)臨床相關(guān)報道，ICI-DM主要是以PD-1/PD-L1抑制劑為主介導(dǎo)的T1DM和FT1DM。盡管目前多用T1DM或FT1DM來描述ICI-DM，但其臨床特點與前二者不盡相同。因既往惡性腫瘤，ICI-DM患者發(fā)病中位年齡為61歲，明顯高于以青少年為主要患病人群的T1DM，且其中約90%患者無糖尿病病史[13]。ICI-DM的胰島功能損傷不可逆，其胰島功能損傷過程具有一定時間窗，患者在發(fā)病前即為高血糖狀態(tài)，診斷時糖化血紅蛋白（HbA1c）較高，平均HbA1c為8.1%[14-15]，明顯高于FT1DM的6.9%[16]。另外，ICI-DM患者其他系統(tǒng)免疫疾病發(fā)病率明顯高于其他類型糖尿病，但其胰島自身抗體檢出率僅為50%，而FT1DM患者通常無胰島自身抗體，T1DM 患者胰島自身抗體的檢出率為80%～95%[15，17]。

目前，針對大多數(shù)irAEs的治療主要采用糖皮質(zhì)激素，但因糖皮質(zhì)激素可引起血糖升高，該方法并未在ICI-DM治療上受到推薦，目前ICI-DM的治療主要使用注射胰島素控制血糖[18]。在協(xié)同腫瘤放療、化療的治療過程中，中醫(yī)藥發(fā)揮著減毒增效、緩解不良反應(yīng)等重要作用；且ICI-DM急性發(fā)作以DKA為主，中醫(yī)藥聯(lián)合胰島素治療DKA有較好的臨床療效。因此，中醫(yī)藥治療ICI-DM前景良好。

2 “伏毒”是致病關(guān)鍵

《說文解字》載“毒，厚也，害人之草”，即毒的本意為毒藥，說明古人較早認識到藥物存在毒性，之后“毒”逐漸引申為“五行標盛暴烈之氣”“天地間別有一種異氣”等致病因素?！胺尽痹从凇胺啊?，《素問·陰陽應(yīng)象大論篇》“冬傷于寒，春必溫病”，即為伏氣溫病。經(jīng)后世醫(yī)家不斷拓展，“伏邪”逐漸涵蓋一切伏而不即發(fā)的致病因素，包括內(nèi)傷與外感[19]?！吨嗅t(yī)大辭典》定義“伏者，匿藏也，所謂‘伏邪’指藏于體內(nèi)而不立即發(fā)病的病邪”?！督饏T要略心典》言“毒，邪氣蘊結(jié)不解之謂”，邪氣過盛則可蘊而成毒，“伏邪”亦是如此。《時病論》有“溫毒者，由于冬令過暖，人感疫戾之氣，至春夏之交，更感溫?zé)?，伏毒自?nèi)而出，表里皆熱”，即當“伏邪”再遇溫?zé)嶂翱苫ソY(jié)釀為“伏毒”。國醫(yī)大師周仲瑛[20]將“伏邪”與“疴毒”相結(jié)合，認為“伏毒”具有伏而不覺、發(fā)時始顯的病理特性，是毒性猛烈、病情危重或遷延反復(fù)難祛的內(nèi)外多種致病邪毒。

射線輻射、化療藥物所引起的不良反應(yīng)不僅會降低惡性腫瘤患者的生活質(zhì)量，還可影響療效，甚至惡化病情，屬于“毒”的范疇。有學(xué)者依據(jù)部分不良反應(yīng)的遲發(fā)性，運用“伏毒”理論指導(dǎo)放射性肺損傷、化療后骨髓抑制等放療、化療不良反應(yīng)的認識及治療[21-22]。ICI-DM作為一種藥物引起的不良反應(yīng)，與放療、化療的不良反應(yīng)相似，亦具有非感邪即發(fā)、起病急、病情重等臨床特點，符合“伏毒”致病的特征，故筆者認為“伏毒”是ICI-DM的致病關(guān)鍵。

2.1 素體正虛是“伏毒”形成的基礎(chǔ)

中醫(yī)學(xué)認為，正邪相爭使體內(nèi)陰陽失調(diào)、升降失常，人體動態(tài)平衡被破壞，從而發(fā)生疾病。《素問·刺法論篇》有“正氣存內(nèi)，邪不可干”，正氣盛，則氣血充盈，腠理固密，邪氣難入；若正氣衰弱，臟腑功能失調(diào)，則難以抵御外邪，發(fā)而為病，即《素問·評熱病論篇》“邪之所湊，其氣必虛”。正氣虧虛是惡性腫瘤的基本病機，如《醫(yī)宗必讀·積聚》所言“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”。正氣發(fā)揮抵御外邪、與邪抗爭的作用，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的免疫功能相對應(yīng)，二者具有相同的“潛隱”“激發(fā)”“趨病”特性[23]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為，腫瘤微環(huán)境中因免疫抑制所形成的免疫逃逸是腫瘤生成、轉(zhuǎn)移的重要機制，進一步體現(xiàn)了正氣虧虛在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展中具有重要地位。氣是維持人體生命活動的動力，正氣虧虛則氣機升降失調(diào)、臟腑功能衰弱?！端貑枴ち⒅即笳撈份d“出入廢則神機化滅，升降息則氣立孤?！?，氣機失調(diào)則易變生疾病。惡性腫瘤患者正氣虧虛，臟腑功能衰弱，氣機運動失常，難以維持內(nèi)在生理活動，亦難以抵抗外邪，在內(nèi)外因素相互夾雜刺激下，水谷精微輸布失司，氣血津液運化失調(diào)，可產(chǎn)生郁熱、痰濕、瘀血等病理產(chǎn)物。同時，機體難以抵抗與清除這些病理產(chǎn)物，日久諸邪互結(jié)，其一部分互結(jié)形成癌毒，邪毒相合，終發(fā)為惡性腫瘤[24]；另一部分深伏于體內(nèi)，正氣虛弱無以清除，不斷積累，加之癌毒刺激，病理產(chǎn)物反復(fù)產(chǎn)生，進而蘊結(jié)形成“伏毒”，即《諸病源候論》“正谷不化反濁穢為毒”。

2.2 脾腎虛衰是關(guān)鍵病機

脾胃居中，受納運化、升清降濁，化生元氣可御外邪，化生精微可潤五臟，可見脾胃正常的生理功能是正氣充盛的關(guān)鍵?，F(xiàn)代研究顯示，腸道菌群參與調(diào)節(jié)宿主營養(yǎng)吸收、免疫功能、能量代謝等功能，可歸屬于中醫(yī)學(xué)脾胃功能范疇[25]。腸道菌群功能失調(diào)，易生成利于腫瘤發(fā)生、發(fā)展的腫瘤微環(huán)境，故目前普遍認為，脾虛是腫瘤微環(huán)境的核心病機[26-27]。脾虛也與消渴密切相關(guān)，《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》載：“消渴之證，古有上、中、下之分，謂皆起于中焦而及于上下?！敝嗅t(yī)學(xué)認為，脾主運化、脾氣散精，食物有賴于脾化生水谷精微并運輸至全身以滋養(yǎng)諸臟，與胰島素調(diào)節(jié)糖代謝維持內(nèi)環(huán)境平衡的功能相似[28]。脾為氣機升降之樞紐，脾虛失運，則氣機失調(diào)，化生失常，病理產(chǎn)物積聚形成“伏毒”，水谷精微難以充養(yǎng)五臟，以致臟腑衰弱，正氣虧虛，《靈樞·五變》有“五臟皆柔弱者，善病消癉”。故腫瘤患者較常人更易罹患消渴。

腎藏精，為先天之本，胰島β細胞與生俱來，當屬“先天之精”。腎寓元陰元陽，推動一身臟腑之氣化；脾之運化亦依賴腎陽溫煦，水谷精微經(jīng)脾化生“后天之精”，輸布于腎，以充養(yǎng)“先天之精”，該過程與胰島β細胞分泌胰島素調(diào)節(jié)血糖的生理機制一致。腫瘤患者以脾虛為基，脾失健運，無以化生，日久腎氣衰微，腎精無以充盈；加之脾虛則土不能制水，固攝失司，腎精外泄則腎更虛。若腎精衰微，即胰島β細胞受損，無力溫煦脾陽，則胰島素分泌絕對不足。加之內(nèi)生“伏毒”與PD-1抑制劑的藥毒共同深伏積累，與原有的癌毒進一步傷津耗氣、損耗腎精，多重因素疊加，使腎中“先天之精”消耗迅速，最終陰津枯涸，疾病暴發(fā)，故ICI-DM為一種胰島素依賴型糖尿病，且病勢兇猛，病情乖戾，甚則危及生命。

2.3 外受藥毒是誘發(fā)因素

誘發(fā)ICI-DM的關(guān)鍵在于使用ICIs。以PD-1抑制劑為代表的ICIs可引起多系統(tǒng)irAEs，提示其在發(fā)揮治療作用同時，對機體亦為毒邪，但與化療藥物直中臟腑、骨髓所產(chǎn)生的毒害有所不同[29]。ICIs的作用主要是解除腫瘤的免疫逃逸，恢復(fù)免疫系統(tǒng)對腫瘤的識別、清除作用，這與中醫(yī)扶正祛邪療法有異曲同工之效。因此有學(xué)者根據(jù)其溫補陽氣、消腫散結(jié)的功效，推測PD-1抑制劑具有性溫?zé)?、味甘辛、主升浮、歸肺脾腎經(jīng)等與中藥相似的特性[30-31]?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論篇》“陽化氣，陰成形”，《難經(jīng)·五十五難》“積者，陰氣也，其始發(fā)有常處，其痛不離其部，上下有所始終，左右有所窮處”，均提示腫瘤的瘤體為陰氣所結(jié)，又因其具有不斷增殖、活動、轉(zhuǎn)移等陽的特性，可認為腫瘤“體陰而用陽”。PD-1抑制劑可作用于腫瘤微環(huán)境，增強正氣以祛邪外出，故具有一定的健脾益氣作用，屬“補益劑”。而中醫(yī)治療基于“整體觀”，運用補法往往與行氣、活血等藥相配，使補益之陰陽氣血得以布散而不壅滯[32]。僅用PD-1抑制劑雖有“益火之源，以消陰翳”之效，但溫補太過，在體內(nèi)停滯蓄積，反成藥毒。ICIs藥毒性火熱，可直傷于腎，灼煉腎精，使氣化無源；又可耗氣傷津，阻礙氣機，有助“伏毒”之弊，最終發(fā)為ICI-DM。

綜上所述，ICI-DM病機為素體正氣虧虛、脾失健運，痰濁瘀熱郁積，蘊結(jié)“伏毒”，“伏毒”散布三焦，阻礙氣機升降、三焦氣化，加重脾虛，土不制水以致腎虛；加以外受藥毒，直傷腎精，內(nèi)外毒邪蘊結(jié)，暗耗陰津，以致氣陰兩虛、陰虛燥熱、脾腎虛衰。

3 中醫(yī)治療

中醫(yī)以整體觀念為理論基礎(chǔ)，陰陽調(diào)和為治療目標，多靶點調(diào)節(jié)機體，可對免疫系統(tǒng)發(fā)揮雙向調(diào)節(jié)作用：既可促進免疫也可抑制免疫[33]。研究表明，中醫(yī)藥可通過PD-1/PD-L1 通路調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境以治療腫瘤，并且聯(lián)合ICIs具有激發(fā)免疫機制、增強抗腫瘤作用等協(xié)同作用，還可從調(diào)節(jié)腸道菌群、重編程脂質(zhì)代謝、解除免疫抑制維持免疫穩(wěn)態(tài)等方面緩解irAEs[34-36]。此外，針對自身免疫性糖尿病，徐筱瑋等[37]從虛、瘀、毒辨治，以益氣養(yǎng)陰、清熱解毒、活血化瘀立法自擬糖胰康方，可以明顯改善胰島β細胞功能；仝小林院士以黃連類方為靶方，雷公藤、穿山甲為靶藥，用于治療成人隱匿性自身免疫性糖尿病等自身免疫疾病取得了顯著療效[38]。

臨床治療ICI-DM需根據(jù)氣機失常、“伏毒”內(nèi)生、傷陰耗氣、脾腎虧虛等不同階段的病機演變特點，注重補行兼施，清熱解毒、益氣養(yǎng)陰以治標，健脾益腎以治本，分期治療、標本兼顧。

3.1 未病先防：注重調(diào)氣，補行兼施

糖尿病的病機演變分為郁、熱、虛、損四階段[39]。由于惡性腫瘤的病史，以及ICIs 的溫?zé)嶂?，使ICI-DM發(fā)病前即存在“郁熱”與“虛損”共存的本虛標實特點，均歸于氣機失常。ICIs使用之初“伏毒”未生，但存在郁、瘀、濕等邪，在協(xié)同ICIs扶正抗癌的同時，注重調(diào)理氣機，平衡補虛與助邪為關(guān)鍵所在。故ICI-DM發(fā)病之前，在扶正同時，配合疏肝解郁、行氣活血藥物如柴胡、枳殼、川芎、木香等，可使氣機疏通暢達、ICIs的溫?zé)嶂圆恢论斩?，減少“伏毒”形成的條件，從而未病先防。

3.2 急則治標：清解“伏毒”，益氣養(yǎng)陰

ICI-DM患者多以DKA為首發(fā)表現(xiàn)急性發(fā)病。此時內(nèi)外“伏毒”相互作用，雖直接損耗腎精，但“伏毒”性熱，熱盛則食氣傷陰，氣陰兩虛，當急投清熱瀉火、益氣養(yǎng)陰之品，以解“伏毒”、顧護陰津。臨證可予石膏、知母、梔子等藥清熱瀉火，起“直折火熱”之用，避免熱久化毒；亦需配伍玄參、麥冬、人參等藥益氣養(yǎng)陰、顧護氣陰，方可有力逐邪。研究表明，以此法治療DKA能明顯緩解惡心、嘔吐等癥狀，有效控制血糖，亦可縮短療程，提高DKA救治成功率[40-41]。

3.3 緩則治本：健脾益腎，隨證治之

ICI-DM之本在于脾腎虧虛，且以腎陰虛為著。故治療當以補腎為重，兼顧脾胃。《景岳全書·三消干渴》有“若由真水不足，則悉屬陰虛，無論上、中、下，急宜治腎，必使陰氣漸充，精血漸復(fù)，則病必自愈”。若腎氣充盛，可上資脾氣，使脾胃生化有源，陰津得以充養(yǎng)，陽氣得以充盛。再兼補脾氣，培土制水，使腎精得固。臨床可予熟地黃、山萸肉、山藥、枸杞子等補腎氣、固腎精，兼以茯苓、白術(shù)等健脾調(diào)氣。臨床隨證加減，如肝郁可予柴胡、黃芩等疏肝解郁，濕重則予薏苡仁、澤瀉、蒼術(shù)等利濕化濁。

4 小結(jié)

ICI-DM是應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑為主所致的自身免疫疾病，具有以DKA起病、發(fā)病年齡高、不可逆的胰島功能損害、診斷時HbA1c較高、可檢測出胰島自身抗體等特點。目前臨床多推薦監(jiān)測血糖、注射胰島素及暫停使用ICIs 等方法緩解病情[42]。本文基于“伏毒”理論，以PD-1/PD-L1為重要靶點，論述ICI-DM的病機特點，提出補行兼施、清熱解毒、益氣養(yǎng)陰、健脾益腎等治法，以期為中醫(yī)藥防治惡性腫瘤及ICI-DM提供思路與方法。目前ICI-DM發(fā)病機制尚不明確，中醫(yī)治療具有良好應(yīng)用前景。隨著今后研究深入，ICI-DM及其他irAEs發(fā)病機制將愈加明晰，可為中醫(yī)“伏毒”理論解釋并治療惡性腫瘤及自身免疫疾病提供更多證據(jù)。