注射用亞胺培南西司他丁鈉無菌檢查法的優(yōu)化及標(biāo)準(zhǔn)化

歐國棟?肖建光?賴珊?洪建文

摘要：目的 對(duì)注射用亞胺培南西司他丁鈉的無菌檢查方法進(jìn)行優(yōu)化及確認(rèn)。方法? ? 依據(jù)《中國藥典》2020版四部通則1101無菌檢查法，對(duì)供試液、敏感菌、沖洗量和中和劑等可能的影響因素進(jìn)行了探討，并在供試液配制，濾膜，沖洗量及沖洗次數(shù)、中和劑及其使用量、陽性對(duì)照菌等方面對(duì)注射用亞胺培南西司他丁鈉的無菌檢查方法進(jìn)行優(yōu)化。結(jié)果 選取4個(gè)廠家樣品對(duì)注射用亞胺培南西司他丁鈉的無菌檢查方法進(jìn)行確認(rèn)， 6株陽性試驗(yàn)菌在規(guī)定時(shí)間內(nèi)都生長良好。結(jié)論 該方法能有效去除注射用亞胺培南西司他丁鈉的抑菌性，具有操作簡便，高效可靠等優(yōu)點(diǎn)，適用于注射用亞胺培南西司他丁鈉上市抽驗(yàn)樣品和批出廠產(chǎn)品的無菌檢查。

關(guān)鍵詞：注射用亞胺培南西司他丁鈉；無菌檢查法；金屬酶；方法適用性試驗(yàn)

中圖分類號(hào)：R978.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Abstract Objective To improve and confirm the sterility test method of imipenem and cilastation sodium for injection. Methods According to the sterility test method in general rule 1101 of Chinese Pharmacopoeia （2020 Edition）， The factors that might influence such as the test solution， sensitive bacteria， flushing amount and neutralizer， etc were explored， and the sterility test method of imipenem and cilastation sodium for injection was optimized in the aspects of test solution preparation， filter membrane， flushing amount and flushing times， neutralizer and its use amount， positive control bacteria， etc. Results The samples of four manufacturers were selected to confirm the sterility test method of imipenem and cilastation sodium for injection， Six positive test bacteria grew well within the specified time. Conclusion The optimized and standardized method can effectively eliminate bacteriostasis of mipenem and cilastation sodium for injection，and has the advantages of simple operation， high efficiency and reliability，it is suitable for the sterility test of imipenem and cilastation sodium for injection for market sampling and batch products.

Key words Imipenem and cilastation sodium for injection; Sterility test; Metalloenzyme; Method applicability test

注射用亞胺培南西司他丁鈉是由碳青霉烯類抗生素亞胺培南和腎肽酶抑制劑西司他丁鈉按1：1比例組成的一種復(fù)合制劑[1]，屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素的硫霉素類抗生素，具有抗菌譜廣和抗菌活性強(qiáng)的特點(diǎn)[2-3]，對(duì)革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌均有抑制作用[4]。1985年在日本上市[5]，現(xiàn)國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)和進(jìn)口企業(yè)均為5家，市售規(guī)格有0.5、1.0和2.0 g，臨床上常用于治療多種病原體所致與需厭氧菌導(dǎo)致的混合感染[6]。

注射用亞胺培南西司他丁鈉是2022年國家藥品抽驗(yàn)品種，共計(jì)抽檢80批次，來自22個(gè)省級(jí)行政區(qū)，涉及8家企業(yè)和2個(gè)規(guī)格。在無菌檢驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)，8家企業(yè)均采用了薄膜過濾法聯(lián)用中和劑的方法，但采用的無菌檢查的方法不盡相同，且存在不一致或需改進(jìn)的地方，和其它抗生素品種無菌檢驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的情況相似[7]，普遍表現(xiàn)在敏感菌選擇、供試液配制、沖洗量及中和劑選擇和用量等方面[8-9]，對(duì)其無菌檢查方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)對(duì)比，結(jié)果見表1。

由表1可見，各廠家無菌檢查方法中不僅存在敏感菌選擇不一致和沖洗量過大的問題，而且在供試液配制方面還存在稀釋液使用量不夠和操作繁瑣的問題，這既不利于樣品的充分溶解，也限制了在無菌檢查用隔離系統(tǒng)中檢查（如水?。?；在中和劑使用方面還有一半廠家選擇青霉素酶作為中和劑，而選擇金屬酶的個(gè)別廠家直接以最低標(biāo)示酶活性使用，未能按實(shí)際酶活性并根據(jù)需要配制成相應(yīng)濃度，使用量大易造成浪費(fèi)，不利于降低檢驗(yàn)成本。為了提升無菌檢查的可靠性、準(zhǔn)確性和效率，節(jié)約資源，本文采用薄膜過濾法，通過合理選擇中和劑，優(yōu)化并統(tǒng)一了注射用亞胺培南西司他丁鈉的無菌檢查方法。

1 儀器與材料

1.1 設(shè)備和耗材

GF88DA立式自動(dòng)壓力蒸汽滅菌器（致微（廈門）儀器有限公司）；1379生物安全柜（賽默飛世爾（蘇州）儀器有限公司）；BRE240生化培養(yǎng)箱（Froilabo公司）；HTY-602集菌儀（杭州泰林生物技術(shù)設(shè)備有限公司）；NS01-75D1T薄膜過濾器（北京牛?；蚣夹g(shù)有限公司）；KDGB220D、KDGB330D集菌培養(yǎng)器（浙江泰林生命科學(xué)有限公司）。

1.2 培養(yǎng)基和試劑

沙氏葡萄糖液體培養(yǎng)基（SDB，批號(hào)：1091021），硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基（FTM，批號(hào)：1100095），胰酪大豆胨液體培養(yǎng)基（TSB，批號(hào)：1111461），以上培養(yǎng)基購自廣東環(huán)凱微生物科技有限公司；哥倫比亞瓊脂培養(yǎng)基（批號(hào)：210224），胰酪大豆胨瓊脂培養(yǎng)基（TSA，批號(hào)：220412），沙氏葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基（SDA，批號(hào)：220223），以上培養(yǎng)基購自北京三藥科技開發(fā)公司。培養(yǎng)基的無菌性檢查和靈敏度檢查均符合規(guī)定。

0.9%無菌氯化鈉溶液（廣州化學(xué)試劑廠，批號(hào)：20210902 19） ，0.1%無菌蛋白胨水溶液（廣東環(huán)凱微生物科技有限公司，批號(hào)：1100901），金屬β-內(nèi)酰胺酶（金屬酶，杭州北望生物技術(shù)有限公司，批號(hào)：6022248D，規(guī)格：≥200萬單位/支，酶活性為216.38萬單位/支）；青霉素酶（杭州北望生物技術(shù)有限公司，批號(hào)：6012190D，規(guī)格：1000萬單位/支，酶活性為1606.51萬單位/支）。

1.3 試藥

注射用亞胺培南西司他丁鈉，規(guī)格：1.0 g（亞胺培南0.5 g和西司他丁0.5 g），來自國產(chǎn)企業(yè)3家和進(jìn)口企業(yè)1家，分別以代碼表示為 A （批號(hào)：220320809、211120803、211120801、210920801、220320802），B （批號(hào)：21088211、21105811、21038711），C（批號(hào)：2112038、2112035、2106022），D （批號(hào)：U035730、U028209、U027236）。

1.4 菌種

大腸埃希菌 [CMCC（B）44102]、金黃色葡萄球菌[CMCC（B）26003]、生孢梭菌 [CMCC（B）64941]、枯草芽胞桿菌[CMCC（B）63501]、白念珠菌[CMCC（F）98001]、黑曲霉 [CMCC（F）98003] [10]，均購自中國食品藥品檢定研究院，工作用菌株為第三代。

2 方法

2.1 菌液制備

大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、生孢梭菌、枯草芽胞桿菌、白念珠菌和黑曲霉，按照《中國藥典》2020年版四部通則1101的要求，制備成不大于l00 cfu/mL的菌懸液或者孢子懸液[11]。

2.2 供試液制備

取樣品[規(guī)格：1.0 g（亞胺培南0.5 g和西司他丁0.5 g）]5支，用0.9%無菌氯化鈉溶液溶解并稀釋至

500 mL，制成含亞胺培南5 mg/mL的供試品溶液。

2.3 預(yù)試驗(yàn)

2.3.1 敏感菌的選擇[12]

取菌懸液或孢子懸液各1 mL，分別加入不同無菌平皿中，再各加入“2.2”項(xiàng)下溶液0.1 mL，金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、枯草芽胞桿菌立即傾注TSA15～20 mL；白念珠菌、黑曲霉立即傾注SDA15～20 mL，每一試驗(yàn)菌株平行制備兩個(gè)平皿，作為試驗(yàn)組；同上法操作，分別制作菌液組和稀釋劑對(duì)照組。

取“2.2”項(xiàng)下溶液1mL按薄膜過濾法過濾，用300 mL 0.1%無菌蛋白胨水溶液進(jìn)行沖洗，在最后一次分別加入金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、枯草芽胞桿菌菌懸液各1 mL，取出濾膜貼于TSA平板上，作為試驗(yàn)組; 同上法操作，分別制作菌液組和稀釋劑對(duì)照組。

2.3.2 沖洗量的考察

取KDGB220D集菌培養(yǎng)器3套，每個(gè)濾筒取“2.2”項(xiàng)下溶液500 mL過膜，再用0.1% 無菌蛋白胨水溶液按100 mL/膜/次進(jìn)行沖洗，每個(gè)濾筒的總沖洗量分別為300、500、700 mL，在最后一次沖洗液中分別加入菌懸液1 mL，沖洗完后分別加入

100 mL FTM或100 mL TSB，陽性對(duì)照：另取濾筒不加入樣品溶液，其它操作同上。陰性對(duì)照：另取濾筒不加入樣品溶液和試驗(yàn)菌，其它操作同上。

2.3.3 中和劑及其用量的考察

有文獻(xiàn)[13]指出頭孢菌素酶對(duì)碳青霉烯類（培南類） 中和作用較弱，故考慮分別使用金屬酶和青霉素酶進(jìn)行方法考察。取KDGB220D集菌培養(yǎng)器2套，每個(gè)濾筒取“2.2”項(xiàng)下溶液500 mL過膜，再用0.1% 無菌蛋白胨水溶液按100 mL/膜/次進(jìn)行沖洗，每個(gè)濾筒的總沖洗量分別為300 mL，在最后一次沖洗液中分別加入菌懸液1 mL，沖洗完后分別加入100 mL含25或50萬單位金屬酶的FTM，以及100 mL含25或50萬單位金屬酶的TSB，陽性對(duì)照：另取濾筒不加入樣品溶液，其它操作同上。陰性對(duì)照：另取濾筒不加入樣品溶液和試驗(yàn)菌，其它操作同上。

再取KDGB220D集菌培養(yǎng)器3套和另3家企業(yè)的樣品適量，沖洗完后每100 mL培養(yǎng)基中分別加入25萬單位金屬酶，其它操作同上。

另取KDGB220D集菌培養(yǎng)器8套，沖洗完后每100 mL培養(yǎng)基中分別加入300或600萬單位青霉素酶，其它操作同上。

2.4 無菌檢查方法確認(rèn)實(shí)驗(yàn)

選取4個(gè)廠家樣品適量，分別對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、枯草芽胞桿菌、生孢梭菌、白念珠菌、黑曲霉6個(gè)菌株進(jìn)行考察確認(rèn)。取KDGB330D集菌培養(yǎng)器8套，每個(gè)濾筒取“2.2”項(xiàng)下溶液

500 mL過膜，再用0.1%無菌蛋白胨水溶液按100 mL/膜/次進(jìn)行沖洗，每個(gè)濾筒的總沖洗量為300 mL，在最后一次沖洗液中分別加入菌懸液或孢子懸液

1 mL，沖洗完后分別加入100 mL含25萬單位金屬酶的FTM或100 mL含25萬單位金屬酶的TSB，陽性對(duì)照：另取濾筒不加入樣品溶液，其它操作同上。陰性對(duì)照：另取濾筒不加入樣品溶液和試驗(yàn)菌，其它操作同上。結(jié)果見表2。

3 結(jié)果與討論

3.1 結(jié)果

3.1.1 試驗(yàn)關(guān)鍵影響因素的探討

抗生素類藥品無菌檢查結(jié)果的準(zhǔn)確與否關(guān)鍵是無菌檢查過程中對(duì)其抑菌性的有效消除[14]，常見消除抑菌活性的方式有：增加稀釋液或培養(yǎng)基體積、加入適宜的中和劑或滅活劑、薄膜過濾法[15]等。注射用亞胺培南西司他丁鈉屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素，抗菌活性強(qiáng)及抗菌譜廣。本文采用以上幾種方式聯(lián)合使用的方法，對(duì)影響該品種無菌檢查法的關(guān)鍵因素進(jìn)行了確認(rèn)。

（1）供試液配制和濾膜選擇? ? 注射用亞胺培南西司他丁鈉是難溶性抗菌藥物[17]，選擇合適的稀釋劑配制成合適的供試液濃度很重要。經(jīng)查文獻(xiàn)，取適量樣品用0.9%無菌氯化鈉溶液溶制成含亞胺培南

5 mg/mL的供試品溶液，可在3 min內(nèi)完全溶解，有利于減少濾膜對(duì)抑菌成分的吸附，還可降低后續(xù)沖洗量。本次研究采用了低吸附性的尼龍膜材質(zhì)濾膜，適合強(qiáng)抑菌性的抗生素藥物。

（2）陽性對(duì)照菌確認(rèn)? ? 注射用亞胺培南西司他丁鈉是廣譜抗菌藥，從“2.3.1”項(xiàng)下的結(jié)果可知，平皿法結(jié)果金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌和枯草芽胞桿菌的回收率均為0，白念珠菌和黑曲霉回收率的回收率分別為98%、85%，說明注射用亞胺培南西司他丁鈉對(duì)細(xì)菌有很強(qiáng)的抑菌作用，對(duì)真菌幾無抑菌性。薄膜過濾法結(jié)果金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌和枯草芽胞桿菌的回收率分別為38%、69%、47%，可見金黃色葡萄球菌和枯草芽胞桿菌對(duì)本品敏感。根據(jù)《中國藥典》要求，抗革蘭陽性菌為主的供試品，以金黃色葡萄球菌為陽性對(duì)照菌。故本文選擇了同為革蘭陽性菌但更為敏感的金黃色葡萄球菌作為陽性對(duì)照菌。

（3）沖洗量的選擇? ? 《中國藥典》2020版四部規(guī)定，如供試品具有抑菌作用，須用沖洗液沖洗濾膜，沖洗次數(shù)一般不少于3次?？倹_洗量一般不超過500 mL，最高不得超過1000 mL。而USP-NF2021有更嚴(yán)格的規(guī)定，每張濾膜均不得沖洗超過5次，每次100 mL，即使方法適用性試驗(yàn)表明該沖洗方法不能完全清除供試品抑菌性，也不必增加沖洗次數(shù)[18]。

由“2.3.2”項(xiàng)下的結(jié)果可知，當(dāng)沖洗液用量為300 mL和500 mL時(shí)，金黃色葡萄球菌1 d后生長良好，而枯草芽胞桿菌培養(yǎng)5 d后都未能正常生長；當(dāng)沖洗量為700 mL 時(shí)，1 d后兩種試驗(yàn)菌均生長良好，說明當(dāng)采用薄膜過濾法，每膜沖洗量為700 mL時(shí)可以消除注射用亞胺培南西司他丁鈉的抑菌性，但增加沖洗量和沖洗次數(shù)會(huì)使濾膜上的微生物損傷導(dǎo)致假陰性，故考慮采用沖洗量300 mL添加中和劑的方法進(jìn)行考察。

（4）中和劑及其用量的選擇? ? 注射用亞胺培南西司他丁鈉可選用β-內(nèi)酰胺酶去除其抗菌活性，排除其對(duì)無菌檢查結(jié)果的影響。本次研究采用青霉素酶和金屬酶作為中和劑進(jìn)行比較，由“2.3.3”項(xiàng)下的結(jié)果可見，當(dāng)沖洗液用量為300 mL時(shí)，在培養(yǎng)基中添加25萬單位金屬酶，1 d后2種試驗(yàn)菌均生長良好；使用同等體積沖洗液，在培養(yǎng)基中添加300萬單位青霉素酶，樣品B和C的枯草芽胞桿菌培養(yǎng)5 d后都未能正常生長；在培養(yǎng)基中添加600萬單位青霉素酶，1天后兩種試驗(yàn)菌都生長良好。以上數(shù)據(jù)說明在沖洗量一致的情況下，25萬單位金屬酶與600萬單位青霉素酶均可有效去除抑菌成分。因金屬酶有效使用量比青霉素酶低，且有文獻(xiàn)[19-22]報(bào)道金屬酶通過水解β-內(nèi)酰胺類抗生素的內(nèi)酰胺環(huán)使之失活，能更為有效分解碳青霉烯類（如培南類）和除單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素之外的幾乎所有其他β-內(nèi)酰胺類抗生素，作用譜范圍更廣泛，故首選它作為中和劑。

3.1.2 無菌檢查方法的確認(rèn)結(jié)果

注射用亞胺培南西司他丁鈉的無菌檢查方法確認(rèn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。結(jié)果顯示，與對(duì)照管比較，在規(guī)定培養(yǎng)時(shí)間內(nèi)，6個(gè)菌株的生長情況良好，說明該方法適用于注射用亞胺培南西司他丁鈉的無菌檢查。

3.1.3 優(yōu)化的無菌檢查方法

整理方法如下：取樣品[規(guī)格： 1.0g（亞胺培南0.5g和西司他丁0.5 g）]15支，每5支用0.9%無菌氯化鈉溶液溶解并稀釋至500 mL，制成含亞胺培南5 mg/mL的供試品溶液，按薄膜過濾法過濾，用0.1%無菌蛋白胨水溶液沖洗濾膜，按100 mL/膜/次，沖洗3次，沖洗后在一管泵入100 mL含25萬單位金屬酶的TSB，另兩管分別泵入100 mL含25萬單位金屬酶的FTM，其中1管加入含菌數(shù)不大于100 cfu/mL的金黃色葡萄球菌作為陽性對(duì)照，置規(guī)定溫度培養(yǎng)，依法檢查。

3.2 討論

2022年抽檢注射用亞胺培南西司他丁鈉共計(jì)80批次，涉及5家國產(chǎn)企業(yè)和3家進(jìn)口企業(yè)，包括0.5 g和1.0 g兩個(gè)規(guī)格；其中樣品A～D約占總批次的86%，規(guī)格為1.0 g的樣品占80%。故選取A～D四個(gè)廠家規(guī)格為1.0 g的樣品，按5g/膜進(jìn)行試驗(yàn)；而根據(jù)《中國藥典》2020版四部1101表1和表3的要求，對(duì)于規(guī)格為300 mg≤M≤5 g的樣品，每膜過濾樣品量不低于3 g即符合要求，所以建立的無菌檢查方法也適用于0.5 g

和2.0 g兩個(gè)規(guī)格。

針對(duì)表1存在的問題，本文對(duì)注射用亞胺培南西司他丁鈉無菌檢查法進(jìn)行了優(yōu)化。研究采用對(duì)該品種較為敏感的金黃色葡萄球菌和枯草芽胞桿菌作為試驗(yàn)菌，分別對(duì)沖洗量、中和劑及其用量等關(guān)鍵影響因素進(jìn)行考察，最終確認(rèn)以0.1%無菌蛋白胨水溶液300 mL分3次沖洗濾膜，每100 mL培養(yǎng)基中添加金屬酶25萬單位作為無菌檢查方法，結(jié)果試驗(yàn)組與陽性對(duì)照組均生長良好。該方法既保證了結(jié)果的可靠有效，同時(shí)降低了檢驗(yàn)成本，提高了檢驗(yàn)效率，也為該品種不同規(guī)格的注射劑無菌檢查法提供了借鑒，有利于實(shí)現(xiàn)資源共享。

參 考 文 獻(xiàn)

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