抗耐藥結(jié)核新藥貝達(dá)喹啉、德拉馬尼和普托馬尼的藥動(dòng)學(xué)特征及藥物相互作用研究進(jìn)展

丁楊明?陸宇

摘要：結(jié)核?。═uberculosis， TB）是人類健康的主要威脅之一，多藥組合的化學(xué)治療是控制結(jié)核病的主要手段。近年貝達(dá)喹啉（Bedaquiline， BDQ）、德拉馬尼（Delamanid， DLM）、普托馬尼（Pretomanid， PMD）等抗耐藥結(jié)核新藥的出現(xiàn)，顯著提高了耐藥結(jié)核的治愈率。了解抗耐藥結(jié)核新藥的藥動(dòng)學(xué)特征及藥物相互作用特點(diǎn)，合理設(shè)計(jì)藥物組合及給藥方案，可以減少藥物不良反應(yīng)發(fā)生，提高治療成功率。本文對(duì)三種主要抗耐藥結(jié)核新藥的代謝動(dòng)力學(xué)及藥物相互作用研究進(jìn)行綜述，旨在為臨床治療提供依據(jù)和參考。

關(guān)鍵詞：貝達(dá)喹啉；德拉馬尼；普托馬尼；藥動(dòng)學(xué)；藥物相互作用

中圖分類號(hào)：R978.3文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Abstract Tuberculosis （TB） is one of the most threats to human health， Chemotherapy with regimen of anti-tuberculosis drugs is the main means of controlling tuberculosis. The emergence of new anti-drug-resistant tuberculosis drugs such as bedaquiline， delamanid， and pretomanid has significantly increased the cure rate of drug-resistant tuberculosis. Research on the pharmacokinetics and drug-drug interactions of new anti-drug-resistant tuberculosis drugs， and designing drug and dosing regimens can reduce the incidence of adverse drug reactions and enhance the possibility of successful drug-resistant tuberculosis treatment. This article reviews the studies on the metabolism and drug interactions of three major new anti-drug-resistant tuberculosis drugs in recent years that provide a basis for clinical treatment and follow-up research.

Key words Bedaquiline; Delamanid; Pretomanid; Pharmacokinetics; Drug-drug interactions

結(jié)核病仍是人類健康的主要威脅之一，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization， WHO）估計(jì)，2019年全球新發(fā)結(jié)核病患者996萬(wàn)例，死亡結(jié)核病患者121萬(wàn)例，我國(guó)新發(fā)肺結(jié)核83.3萬(wàn)例，死亡3.1萬(wàn)例。其中，我國(guó)新發(fā)結(jié)核病7.1%為耐藥或耐多藥結(jié)核（multidrug-resistant tuberculosis， MDR-TB），目前估算我國(guó)有10～15萬(wàn)耐藥結(jié)核病患者[1]。多藥組合的化學(xué)治療是控制結(jié)核病的主要手段，近年來(lái)，貝達(dá)喹啉（bedaquiline， BDQ）、德拉馬尼（delamanid， DLM）、普托馬尼（pretomanid， PMD）等新型抗耐藥結(jié)核藥物的相繼上市，顯著提升了耐藥結(jié)核的治愈率，并縮短了治療時(shí)間[2]。

藥物相互作用（drug-drug interaction， DDI）是指一種藥物的代謝及效應(yīng)受到另一種藥物，食物或者環(huán)境的影響而發(fā)生改變的現(xiàn)象。2020年9月，國(guó)家藥監(jiān)局頒布了我國(guó)首部《藥物相互作用研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[3]，近年來(lái)新型抗結(jié)核藥物的相互作用研究愈發(fā)受到重視。抗結(jié)核藥物間的相互作用，MDR-TB與人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus， HIV）共感染導(dǎo)致抗HIV藥物與抗結(jié)核藥物間的相互作用及患者合并病癥治療藥物與抗結(jié)核藥物間的相互作用，對(duì)新型抗結(jié)核藥物臨床應(yīng)用形成了挑戰(zhàn)。

隨著BDQ、DLM和PMD等抗耐藥結(jié)核新藥的藥動(dòng)學(xué)及相互作用研究不斷深入，本文將對(duì)三種新藥的藥動(dòng)學(xué)特征及與抗結(jié)核藥物和抗HIV藥物間的藥物相互作用進(jìn)行綜述，旨在為耐藥結(jié)核的臨床治療提供依據(jù)及為藥物組合的開發(fā)提供參考。

1 貝達(dá)喹啉（BDQ）

BDQ為二芳基喹啉類藥物，結(jié)構(gòu)式見圖1。其與結(jié)核分枝桿菌（M. tuberculosis， MTB）的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate， ATP）合成酶c亞基相結(jié)合，導(dǎo)致ATP合成受阻，從而阻止MTB中ATP能量供應(yīng)，發(fā)揮抗菌作用。因其與傳統(tǒng)抗結(jié)核藥物作用機(jī)制不同，無(wú)交叉耐藥性[4]。

1.1 BDQ的藥動(dòng)學(xué)特征

BDQ在治療劑量下具有線性藥動(dòng)學(xué)特征，口服給藥后，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為5 h，食物可促進(jìn)吸收，與標(biāo)準(zhǔn)餐同服時(shí)，BDQ的相對(duì)生物利用度將增加兩倍[5]，BDQ的絕對(duì)生物利用度在個(gè)體間差異較大，具體數(shù)值目前尚不明確[6]。BDQ的血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)99.9%，表觀分布容積約為164 L，體內(nèi)血漿半衰期約為173 h，因組織中BDQ的緩慢釋放，多劑量給藥后，BDQ及其主要代謝物的終末半衰期長(zhǎng)達(dá)5.5個(gè)月[7]。

BDQ在體內(nèi)主要在肝臟經(jīng)細(xì)胞色素P450超家族（cytochrome P450 proteins， CYP）中的CYP3A4途徑代謝，部分經(jīng)CYP2C8、CYP2C19代謝，生成多種代謝物M1～M8[8]。去甲基代謝物M2為其主要代謝物，其體內(nèi)暴露量約為其母體化合物的23%～31%，M2暴露量與BDQ的主要不良反應(yīng)QT間期延長(zhǎng)的發(fā)生顯著相關(guān)，且抗菌活性為原型的1/4～1/6之間[9]。BDQ對(duì)Ⅰ相代謝酶CYP酶系及Ⅱ相代謝酶UGT酶系皆無(wú)抑制作用[10-11]。

BDQ對(duì)OATP1B1、OATP1B3、BCRP、OAT1、OAT3等主要轉(zhuǎn)運(yùn)體均無(wú)抑制作用[12]。BDQ及其代謝物主要通過(guò)糞便排出，極少通過(guò)腎臟清除。

1.2? ? BDQ相互作用研究

1.2.1? ? BDQ與抗結(jié)核藥物間相互作用

臨床DDI研究顯示，BDQ對(duì)多種抗耐藥結(jié)核背景藥物（異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星和環(huán)絲氨酸）的體內(nèi)暴露量及代謝過(guò)程無(wú)顯著影響，卡那霉素與BDQ聯(lián)用時(shí)，卡那霉素的藥-時(shí)曲線下面積（AUC）及最高血藥濃度（Cmax）上升30%～50%[13]。BDQ為DDI受試藥時(shí)，多種CYP酶抑制劑及誘導(dǎo)劑對(duì)BDQ及主要代謝物M2體內(nèi)暴露量有顯著影響。與強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑利福平及利福噴汀聯(lián)用時(shí)，BDQ的AUC及Cmax降低40%～60%。吡嗪酰胺及異煙肼對(duì)BDQ的體內(nèi)暴露量無(wú)顯著影響，但主要代謝物M2體內(nèi)暴露量升高30%[13]，抗耐藥結(jié)核藥物氯法齊明為CYP3A4的中到強(qiáng)抑制劑[14]，群體藥動(dòng)學(xué)研究顯示氯法齊明對(duì)BDQ及其主要代謝物M2的清除率和分布容積無(wú)顯著影

響[15]，但氯法齊明對(duì)BDQ及其代謝物暴露量的影響目前尚無(wú)研究報(bào)道。

1.2.2? ? BDQ與抗HIV藥物間相互作用

抗HIV藥物克力芝（洛匹那韋/利托那韋復(fù)方制劑）為目前主要抗耐藥HIV藥物，利托那韋通過(guò)抑制經(jīng)CYP3A4途徑代謝藥物的清除，增強(qiáng)包括洛匹那韋在內(nèi)的多種聯(lián)用藥物活性。利托那韋作為增效劑，已成為多個(gè)抗HIV及抗COVID-19方案中的重要組成部分[16]。

藥動(dòng)學(xué)研究顯示，因利托那韋抑制BDQ主要代謝途徑CYP3A4酶的活性，聯(lián)用克力芝可增大BDQ暴露量30%以上[11]。臨床DDI研究表明，聯(lián)用多劑量克力芝后，患者體內(nèi)BDQ暴露量上升一倍，M2暴露量無(wú)顯著變化。利托那韋對(duì)BDQ及代謝物的Cmax無(wú)顯著影響，但使其半衰期延長(zhǎng)80%[17]，群體藥動(dòng)學(xué)研究顯示，BDQ與克力芝聯(lián)用時(shí)，BDQ的清除率降低至單用時(shí)的25%左右，同時(shí)M2的清除率降低為59%[18]。

依法韋侖為抗艾滋一線藥物，為CYP3A4誘導(dǎo)劑。研究顯示，BDQ與依法韋侖聯(lián)用時(shí)，BDQ的AUC降低了18%，而Cmax無(wú)顯著變化，M2的AUC無(wú)顯著變化，Cmax上升89%?；颊呷后w藥動(dòng)學(xué)研究顯示，隨著BDQ與依法韋侖聯(lián)用時(shí)間增長(zhǎng)，BDQ的AUC可降低至單用時(shí)的50%以下[19]，臨床治療中應(yīng)對(duì)兩藥聯(lián)用時(shí)的抗菌療效進(jìn)行關(guān)注。BDQ對(duì)多種抗HIV藥物（洛匹那韋、利托那韋、尼韋西平、依法韋倫）代謝均無(wú)影響?？拱趟幠雾f拉平對(duì)CYP3A4同時(shí)存在抑制和誘導(dǎo)的雙重作用，BDQ與其聯(lián)用時(shí)，清除率為單用時(shí)的82%，主要代謝物M2的清除率為單用時(shí)的119%，表明奈韋拉平與BDQ沒(méi)有臨床意義上的強(qiáng)相互作用[18-19]。

1.2.3? ? BDQ與其他藥物間相互作用

葡萄柚汁中的呋喃香豆素對(duì)CYP3A4的抑制作用將顯著增加患者BDQ的體內(nèi)暴露[7]。除天然成分中廣泛CYP酶抑制劑外，臨床前研究顯示，姜黃素及其類似物CC-I，6-丁香酚等天然產(chǎn)物單體將顯著增加BDQ體內(nèi)暴露，但具體機(jī)制尚需研究[20]。維拉帕米為質(zhì)子泵抑制劑，可抑制MTB外排泵對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)，為潛在的抗結(jié)核藥物增效劑，其同時(shí)抑制CYP3A4的活性，研究顯示，聯(lián)用維拉帕米增加了BDQ的體內(nèi)暴露，并顯著增強(qiáng)了BDQ的抗結(jié)核活性[21]。

2 德拉馬尼（DLM）

DLM為硝基咪唑類藥物，結(jié)構(gòu)式見圖2。其在結(jié)核分枝桿菌內(nèi)經(jīng)F420代謝轉(zhuǎn)化，生成其活性代謝產(chǎn)物發(fā)揮藥效。除在分枝桿菌中代謝轉(zhuǎn)化為活性代謝物外，DLM在體內(nèi)發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)化并生成多種代謝物 [22]。

2.1 DLM的藥動(dòng)學(xué)特征

DLM在治療劑量下，呈線性藥動(dòng)學(xué)特征。當(dāng)劑量高于200 mg時(shí)，呈非線性藥動(dòng)學(xué)特征。DLM的生物利用度為25%～47%，與食物同服可顯著增加生物利用度，其血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)99.5%以上[23]。DLM在體內(nèi)主要經(jīng)白蛋白代謝轉(zhuǎn)化，部分于肝臟經(jīng)CYP3A4途徑代謝，較少部分經(jīng)CYP1A1、CYP2D6 和 CYP2E1代謝，生成8種代謝物M1～M8[24]。DLM主要代謝物DM-6705（M1）的暴露量與DLM主要不良反應(yīng)QT間期延長(zhǎng)的發(fā)生顯著相關(guān)[25]，M1在體內(nèi)經(jīng)CYP途徑代謝，進(jìn)一步生成M2及M3。DLM的血漿半衰期在30～38 h之間，幾乎不經(jīng)尿液排泄途徑消除[23]。

2.2 DLM的相互作用研究

DLM對(duì)CYP酶系無(wú)抑制或誘導(dǎo)作用[26]，DLM非ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、P-糖蛋白（P-gp）、有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽、乳腺癌耐藥轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（BCRP）及溶質(zhì)載體（SLC）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在內(nèi)的多種常見轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物。DLM的主要代謝物M1為P-gp的底物，代謝物M1和M2在高濃度下抑制P-gp和BCRP介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)，但其抑制濃度遠(yuǎn)高于血漿中最大濃度，M3和 M4不影響任何轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活動(dòng)[27]。DLM對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的吸收及外排無(wú)影響。

DLM與異煙肼，吡嗪酰胺，利福平三藥聯(lián)用時(shí)，DLM暴露量降低45%以上，乙胺丁醇在與DLM聯(lián)用時(shí)，DLM的體內(nèi)暴露無(wú)影響，乙胺丁醇體內(nèi)暴露量上升25%[28]。

健康志愿者人群藥動(dòng)學(xué)研究顯示，依法維倫等弱CYP誘導(dǎo)劑對(duì)DLM的體內(nèi)暴露無(wú)影響。DLM與強(qiáng)P450酶抑制作用的利托那韋聯(lián)用時(shí)體內(nèi)暴露量上升25%[29]。

3 普托馬尼（PMD）

PMD同為硝基咪唑類藥物，結(jié)構(gòu)式見圖3。其經(jīng)非復(fù)制期MTB的F420代謝轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物發(fā)揮藥效。對(duì)復(fù)制期結(jié)核桿菌其主要作用機(jī)制是通過(guò)抑制分枝菌酸的形成及靶向MTB的磷酸戊糖途徑[30]。

3.1 PMD的藥動(dòng)學(xué)特征

PMD在50～200 mg治療劑量?jī)?nèi)呈線性藥動(dòng)學(xué)特征，餐后服用顯著增加生物利用度[31]。血漿蛋白結(jié)合率約為86.4%，分布容積為130 L左右[32]。PMD主要以代謝物的形式經(jīng)尿液及糞便進(jìn)行排泄，僅1%以原形藥物的形式經(jīng)尿液的形式排出體外[33]。

3.2 PMD相互作用研究

PMD部分經(jīng)CYP3A4途徑代謝，生成多種代謝物，PMD無(wú)CYP抑制及誘導(dǎo)活性，其非OAT1、OAT3、OCT2、OAT1B1、OATP1B3、MATE1、MATE2-K、BCRP、P-gp等轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物，同時(shí)對(duì)上述轉(zhuǎn)運(yùn)體無(wú)抑制作用[34]。

3.2.1? ? PMD與抗結(jié)核藥物間相互作用

Ⅰ期臨床DDI研究表明，聯(lián)用利福平將使PMD的體內(nèi)暴露量降低66% [35]，患者群體藥動(dòng)學(xué)的研究顯示，聯(lián)用利福平或利福布汀后，PMD的清除率分別上升了80%、146%，同時(shí)PMD的暴露量分別下降44.4%、59.3%[36]，研究顯示利福布汀對(duì)PMD的體內(nèi)暴露較利福平影響更明顯。

在健康大鼠模型中，PMD、莫西沙星、吡嗪酰胺三藥聯(lián)用后，PMD與莫西沙星的體內(nèi)暴露量顯著上升，吡嗪酰胺的體內(nèi)暴露量無(wú)變化[37]，另一項(xiàng)大鼠模型研究顯示，PMD與莫西沙星聯(lián)用時(shí)，PMD的體內(nèi)暴露量顯著上升，莫西沙星的體內(nèi)暴露量不變[38]。目前臨床研究尚無(wú)莫西沙星，吡嗪酰胺與PMD間DDI作用對(duì)其代謝動(dòng)力學(xué)影響的報(bào)道。

3.2.2? ? ?PMD與抗HIV藥物間相互作用

臨床DDI研究表明，與多劑量依法韋侖聯(lián)用時(shí)，PMD的體內(nèi)暴露下降35%，聯(lián)用利托那韋時(shí)，PMD的體內(nèi)暴露下降17%。研究者認(rèn)為，當(dāng)聯(lián)用利托那韋時(shí)，PMD的劑量無(wú)需調(diào)整[35]。健康大鼠模型中，聯(lián)用達(dá)蘆那韋將顯著降低PMD的體內(nèi)暴露，同時(shí)延長(zhǎng)PMD的消除半衰期，然而其機(jī)制目前尚不明確，仍需臨床DDI研究進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證[39]。

3.2.3? ? PMD與其他藥物物間相互作用研究進(jìn)展

臨床研究顯示，聯(lián)用PMD對(duì)米達(dá)唑侖的體內(nèi)暴露無(wú)影響，米達(dá)唑侖為CYP3A4探針底物，其體內(nèi)暴露量反應(yīng)聯(lián)用藥物對(duì)CYP3A4的抑制強(qiáng)度，研究結(jié)果顯示，PMD及其代謝物對(duì)CYP3A4無(wú)抑制作用[40]。

BDQ、DLM、PMD 3種抗耐藥結(jié)核新藥均為強(qiáng)脂溶性藥物，其在體內(nèi)均呈現(xiàn)廣泛分布、血漿蛋白結(jié)合率較高、消除半衰期長(zhǎng)的代謝特征，三藥在餐后服用可以提高其生物利用度。BDQ、DLM、PMD均經(jīng)CYP途徑代謝，聯(lián)用CYP酶誘導(dǎo)劑利福霉素類藥物或抗HIV藥物依法韋侖將顯著降低其體內(nèi)暴露。CYP酶抑制劑或誘導(dǎo)劑與BDQ等藥物間的DDI將增加抗結(jié)核治療的安全性風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)患者存在HIV與MDR-TB共感染并選擇克力芝進(jìn)行抗HIV治療時(shí)，通過(guò)基于治療藥物監(jiān)測(cè)結(jié)果，調(diào)整BDQ劑量，利托那韋作為增效劑，其可同時(shí)增強(qiáng)洛匹那韋與BDQ的藥效，并降低因毒性代謝物M2帶來(lái)的安全性風(fēng)險(xiǎn)。目前，抗耐藥結(jié)核新藥除與抗HIV藥物及抗結(jié)核藥物間相互作用研究外，尚無(wú)與其他藥物間的相互作用研究。臨床治療中，除HIV與MDR-TB的共感染外，糖尿病，高血壓等合并病癥用藥與抗耐藥結(jié)核新藥間的相互作用也引起了研究者們的關(guān)注[10]。對(duì)患者抗耐藥結(jié)核新藥的血藥濃度及其代謝物濃度進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)，并及時(shí)調(diào)整給藥劑量，可進(jìn)一步提高治療效果及患者對(duì)藥物的耐受。

進(jìn)一步開展抗耐藥結(jié)核藥物的相互作用研究具有重要意義。首先，與現(xiàn)有及潛在臨床聯(lián)用藥物的DDI研究可提升治療的安全性與有效性。其次，對(duì)新藥代謝及DDI研究可為藥物的開發(fā)及結(jié)構(gòu)修飾的成藥性研究提供參考。最后，從聯(lián)用藥物對(duì)抗耐藥結(jié)核藥物及其代謝物的體內(nèi)暴露及抗結(jié)核活性的影響出發(fā)，可為開發(fā)新型藥物組合及藥物增效劑提供理論依據(jù)。

參 考 文獻(xiàn)

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