基于R 語言數(shù)據(jù)挖掘的姜-棗藥對配伍特點及組方規(guī)律分析

許小雪，郭 盛，尚爾鑫，朱 悅，嚴(yán) 輝，錢大瑋，段金廒

南京中醫(yī)藥大學(xué) 中藥資源產(chǎn)業(yè)化與方劑創(chuàng)新藥物國家地方聯(lián)合工程研究中心/江蘇省中藥資源產(chǎn)業(yè)化過程協(xié)同創(chuàng)新中心/江蘇省方劑高技術(shù)研究重點實驗室，江蘇 南京 210023

姜Zingiberofficinale-棗JujubaeFructus藥對藥用歷史悠久，歷代本草多有收載，二者同為藥食同源的常用中藥。《神農(nóng)本草經(jīng)》[1]記載：“大棗主心腹邪氣，安中養(yǎng)脾，助十二經(jīng)，平胃氣，和百藥”。大棗性味甘溫，歸脾、胃、心經(jīng)，長于補(bǔ)中益氣、扶脾安胃，用于脾虛食少、便溏乏力；現(xiàn)代藥理研究表明其具有抗衰老、調(diào)節(jié)免疫及助消化等作用[2]?！侗窘?jīng)》未將生姜ZingiberisRhizomaRecens、干姜ZingiberisRhizoma進(jìn)行明確區(qū)分，僅記載：“干姜，味辛溫，主胸滿，欬逆上氣，溫中止血……生者尤良”。自《傷寒雜病論》起二者被區(qū)分為2 味不同的中藥，并逐漸出現(xiàn)炮姜、煨姜、姜炭等炮制品?，F(xiàn)代藥理研究顯示，姜中姜酚、姜酮、姜烯酚等主要成分具有抗氧化[3]、抗菌消炎[4]、止嘔、抗消化性潰瘍[5]等作用。姜-棗藥對在古今方劑中應(yīng)用廣泛，功效確切?！蹲⒔鈧摗穂6]記載：“姜、棗辛甘行榮衛(wèi)，通津液，以和表也”；《本草綱目》[7]云：“飲食不進(jìn)，姜、棗湯下”。該藥對常與補(bǔ)虛藥、解表藥、溫里藥、祛濕藥等多種藥物配伍，在表則調(diào)和營衛(wèi)、扶正祛邪，在里則溫補(bǔ)中焦、補(bǔ)脾益胃，臨床上常用于緩解脾胃虛寒證，抑制胃腸炎癥，起到抗炎鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)全身免疫功能的作用[8]。但目前關(guān)于姜-棗藥對配伍的研究較少，生姜-大棗與干姜-大棗作為高頻應(yīng)用的藥對，其配伍特點及應(yīng)用規(guī)律尚不清晰；不同方劑中姜、棗用量迥異，如何依據(jù)目標(biāo)功效選擇使用劑量并不明確；且臨床上與姜-棗藥對合用的藥物眾多，缺乏系統(tǒng)的梳理總結(jié)。

本研究運用R 語言對含姜-棗藥對的古今方劑進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，分析其藥味組成、劑量、配比、功效、病證及其關(guān)聯(lián)性，挖掘與姜-棗藥對高頻配伍的中藥及藥物組合，以期為其組方配伍及臨床合理應(yīng)用提供借鑒和指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 方劑數(shù)據(jù)來源和檢索策略

以“姜”“棗”為關(guān)鍵詞（剔除“高良姜”“姜黃”“酸棗”“酸棗仁”等非目標(biāo)關(guān)鍵詞）檢索并收集來自于南京中醫(yī)藥大學(xué)方劑文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、《中國藥典》2020 年版一部及藥智網(wǎng)（https://www.yaozh.com）中含姜-棗藥對的中藥方劑及中成藥處方。

1.2 方劑納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 方劑藥物組成中含有姜-棗藥對；方劑藥味組成明確。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 功效及主治不明確的方劑；功效及組成相同的異名同藥方劑僅保留其中1 首；含多種劑型的同一中成藥僅保留1 種劑型。

1.3 中藥名稱規(guī)范

依據(jù)《中國藥典》2020 年版一部對所收集的中藥方劑及中成藥處方中的中藥名稱進(jìn)行規(guī)范及統(tǒng)一，藥典未收錄的中藥則參照《中華本草》《中藥大辭典》并結(jié)合《中藥學(xué)》教材第4 版中藥物的來源及名稱進(jìn)行審核。針對一藥多名中藥，如“山茱萸”“山萸肉”等統(tǒng)一為“山茱萸”；將不同炮制方法的同種中藥，如“清半夏”“姜半夏”“法半夏”等統(tǒng)一為“半夏”。

1.4 方劑功效及病證歸納

參照《中藥學(xué)》教材第4 版[9]及《方劑學(xué)》教材第2 版[10]中的功效分類標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合《中國中醫(yī)藥學(xué)主題詞表》，利用關(guān)鍵詞映射法對含姜-棗藥對的方劑及中成藥功效主治進(jìn)行歸納和分析，如功效中出現(xiàn)“補(bǔ)氣、補(bǔ)虛、滋陰”，或主治中出現(xiàn)“五勞七傷、大虛不足、虛勞少氣”等詞義時歸納為“補(bǔ)益”；功效中出現(xiàn)“調(diào)和脾胃、調(diào)和肝脾、和解少陽”，或主治中出現(xiàn)“邪在少陽、肝脾不和、寒熱錯雜”等詞義時歸納為“和解”。參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》《中醫(yī)外科學(xué)》《中醫(yī)婦科學(xué)》及國家標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)臨床診療術(shù)語》對病證名進(jìn)行規(guī)范及統(tǒng)一，如“臟腑虛損、五勞七傷”等統(tǒng)一為“虛勞”；“風(fēng)濕痹證、血痹、歷節(jié)風(fēng)”等統(tǒng)一為“痹證”。

1.5 劑量換算

依據(jù)1977 年國務(wù)院批轉(zhuǎn)國家標(biāo)準(zhǔn)計量局等單位《關(guān)于改革中醫(yī)處方用藥計量單位的請示報告的通知》，將方劑中姜的計量單位進(jìn)行換算，1 kg＝2斤，1 斤＝16 兩，1 兩＝31.25 g，1 錢＝3.125 g，1分＝0.312 5 g；棗以“枚”計，不更改計量單位。在劑量分析中，姜、棗用量均折算為每人日服量。若姜、棗劑量缺失，姜以“片”“升”“合”“盞”計，棗以“升”“合”計；或處方組成中棗以“枚”計，但用法為“每服三錢”“入藥為丸，如梧桐子大”等劑量模糊時不納入統(tǒng)計范疇。

1.6 數(shù)據(jù)錄入及統(tǒng)計分析

檢索得到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的含姜-棗藥對方劑共計847 首，運用Excel 將方劑相關(guān)信息收集整理并建立數(shù)據(jù)庫。運用R 語言（v 4.2.1）對數(shù)據(jù)庫進(jìn)行統(tǒng)計分析，基于Apriori 算法及arules、arulesViz 函數(shù)對方劑進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析與可視化處理；運用itemFrequency 函數(shù)進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計分析，提取使用頻次較高的中藥繪制條形圖，并結(jié)合高頻配伍中藥的性味、歸經(jīng)、功效、主治等探討姜-棗藥對與其他藥物配伍的規(guī)律及應(yīng)用特點。

2 結(jié)果

2.1 含姜-棗藥對方劑數(shù)據(jù)分析

2.1.1 含姜-棗藥對方劑源流分析 收集的847 首處方分布于東漢至現(xiàn)代的不同時期，其中漢63 首、晉13 首、唐234 首、宋135 首、金元18 首、明85 首、清212、近現(xiàn)代87 首。出處囊括方書192 本，其中漢、唐時期的方劑出處較為集中，漢代含姜-棗方劑主要出自《傷寒論》和《金匱要略》，唐代方劑主要出自《千金要方》及《千金翼方》。代表性方劑見表1。

表1 醫(yī)書古籍中含姜-棗藥對代表性方劑Table 1 Representative prescriptions containing ZO-JF herb pair in medical ancient books

續(xù)表1

2.1.2 含姜-棗藥對方劑藥味數(shù)及使用頻次分析 含姜-棗藥對的 847 首方劑及中成藥處方中，共使用藥物475 種，使用總頻次9786 次。其中藥物組成最少2 味，最多97 味，藥味數(shù)集中在6～14 味，共計637 首，占比為75.21%；方劑藥物組成以8 味最多，共計107 首，占比12.63%。

《本經(jīng)》認(rèn)為姜以生者為優(yōu)，《傷寒雜病論》則首次將生姜和干姜區(qū)分為2 味獨立的中藥，其后更有炮姜、煨姜、姜炭等炮制品的出現(xiàn)，并因其性味、功效、主治不同而應(yīng)用于不同的方劑中[11-12]?，F(xiàn)代研究也表明，不同炮制加工方法會影響姜中有效成分組成及含量，進(jìn)而影響藥效[13]。對方劑藥對進(jìn)行統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示姜-棗藥對以生姜-大棗、干姜-大棗配伍為主，其次還包括炮姜-大棗、煨姜-大棗、姜炭-大棗。使用頻次分布見表2。

表2 姜-棗藥對使用頻次分布Table 2 Frequency distribution of ZO-JF herb pair

2.1.3 含姜-棗藥對方劑功效及病證頻數(shù)統(tǒng)計 對847 首中藥方劑及中成藥處方功效頻數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計分析（表3），結(jié)果顯示目標(biāo)方劑共涉及19 種功效，應(yīng)用頻數(shù)共計922 次。其中補(bǔ)益、和解應(yīng)用最為頻繁，總頻數(shù)437 次（47.40%）；其次為解表、理氣、清熱、溫里、安神、祛濕、理血、治風(fēng)，頻數(shù)介于40～67 次；而固澀、祛痰、消食、瀉下等功效應(yīng)用較少，頻數(shù)均低于25 次。

表3 含姜-棗藥對方劑功效頻數(shù)統(tǒng)計Table 3 Efficacy frequency statistics of prescriptions containing ZO-JF herb pair

目標(biāo)方劑中醫(yī)主治病證包含3 個類別，涉及63種病證，應(yīng)用頻數(shù)共計934 次。其中優(yōu)勢病證為內(nèi)科病證（占比83.19%），主要包括氣血津液、脾胃系、肺系病證，如虛勞、腹痛、嘔吐、泄瀉、痞滿、感冒、咳嗽等，見表4。

表4 含姜-棗藥對方劑主治病證 (占比＞1%)Table 4 Diseases and syndromes treated with prescriptions containing ZO-JF herb pair (proportion ＞ 1%)

2.2 姜-棗藥對配伍特點分析

2.2.1 姜-棗配伍與方劑功效關(guān)聯(lián)分析 在功效方面，大棗補(bǔ)中益氣、養(yǎng)血安神，用于脾氣虛證；生姜解表散寒、溫中止嘔，用于風(fēng)寒感冒、胃寒嘔吐；干姜溫中散寒、回陽通脈、溫肺化飲，治脾胃寒癥、亡陽證、寒飲喘咳；炮姜溫經(jīng)止血、溫中止痛，用于虛寒性出血及腹痛腹瀉；煨姜和中止嘔，主治脾胃不和、惡心嘔吐；姜炭善止血，散寒助陽，用于虛寒性出血及陽虛泄瀉[11,14]。由此可見，不同姜-棗配伍可應(yīng)用于功效不同的方劑。關(guān)聯(lián)分析可有效反映數(shù)據(jù)間的關(guān)聯(lián)程度，關(guān)聯(lián)規(guī)則記為X→Y，項集X為先決條件，項集Y為相應(yīng)的關(guān)聯(lián)結(jié)果。關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的衡量指標(biāo)主要包括支持度（support）、置信度（confidence）、提升度（lift）等，支持度代表項集中同時包含X和Y的概率；置信度代表先決條件X發(fā)生的條件下，關(guān)聯(lián)結(jié)果Y發(fā)生的概率；提升度代表項集X對項集Y出現(xiàn)概率的提升程度，提升度＞1為有效的強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則[15-16]。通過設(shè)置置信度、支持度等相關(guān)規(guī)則可有效挖掘藥物配伍特點及用藥規(guī)律。運用Apriori 算法，設(shè)置最小支持度為0.01，最小置信度為0.2，將5 種姜-棗藥對與方劑功效進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，并通過arulesViz 函數(shù)對關(guān)聯(lián)信息進(jìn)行可視化處理，氣泡大小表示置信度，顏色深淺表示提升度。結(jié)果如圖1 所示，干姜-大棗藥對與補(bǔ)益、安神、溫里、理血、治風(fēng)等功效相關(guān)聯(lián)，生姜-大棗藥對則與解表、和解、理氣、祛濕等多種功效相關(guān)聯(lián)。由于炮姜、煨姜、姜炭與大棗配伍頻次較少，未提取到關(guān)聯(lián)信息。

生姜-大棗及干姜-大棗藥對在方劑中應(yīng)用頻次較高，且與多種功效呈現(xiàn)強(qiáng)關(guān)聯(lián)。分別提取含生姜-大棗、干姜-大棗的方劑，對其功效及病證應(yīng)用頻次進(jìn)行統(tǒng)計分析（表5）。在功效方面，補(bǔ)益、和解為主要的2 種功效，二者在生姜-大棗方劑中總占比為 48.83%，在干姜-大棗方劑中總占比為59.65%，驗證了姜-棗配伍調(diào)和營衛(wèi)、溫補(bǔ)中焦的作用。含生姜-大棗方劑兼具解表、理氣、清熱、溫里、祛濕的作用，與生姜解表散寒、溫中止嘔的功效一致；而干姜-大棗方劑偏向于溫里、安神、理氣，兼有理血、治風(fēng)，與干姜溫中散寒、回陽通脈的功效相一致。在病證方面，含生姜-大棗方劑廣泛應(yīng)用于氣血津液、脾胃、肺、肝膽、肢體經(jīng)絡(luò)等多種屬系的病證，而含干姜-大棗方劑主要應(yīng)用于脾胃系病證及氣血津液病證，如虛勞、腹痛、痢疾、胃痛、泄瀉等。

表5 含生姜-大棗、干姜-大棗方劑功效及病證頻次統(tǒng)計 (占比＞4%)Table 5 Efficacy, diseases and syndromes frequency statistics of prescriptions containing ZRR-JF and ZR-JF (proportion ＞ 4%)

2.2.2 姜、棗劑量分布與方劑功效關(guān)聯(lián)分析 據(jù)醫(yī)書古籍收載，大棗劑量單位多為“枚”，其次為“兩”，以棗膏入藥時以“升”“合”計；姜多以“兩”計，其次為“片”，取汁入藥時以“升”“合”“盞”計。分別對姜、棗劑量進(jìn)行統(tǒng)計并折算為每人日服量（表6），棗以“枚”計，包含6 種劑量范圍，以＜10 枚頻數(shù)最高（46.15%），其次為10～19 枚（27.47%）；姜以“g”計，生姜和干姜各包含6 種劑量范圍，其中生姜以＜20 g 頻數(shù)最高（35.63%），干姜以＜5 g頻數(shù)最高（37.37%），炮姜、煨姜、姜炭的有效劑量方劑數(shù)≤5，使用劑量均在10 g 以下。

表6 姜、棗劑量范圍頻次統(tǒng)計Table 6 Dosage frequency statistics of ZO and JF

共現(xiàn)頻數(shù)是指兩事物在同一方劑中同時出現(xiàn)的頻次，與支持度呈正相關(guān)，可用于衡量指標(biāo)間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。分別對棗、姜劑量范圍與方劑功效進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，設(shè)置最小支持度0.01，最小置信度0.1，結(jié)果如圖2、3 所示。在6 個劑量段中，大棗＜10 枚與和解、解表關(guān)聯(lián)較強(qiáng)（共現(xiàn)頻數(shù)36、22）；10～19枚與補(bǔ)益關(guān)聯(lián)較強(qiáng)（共現(xiàn)頻數(shù)53），與理氣、清熱關(guān)聯(lián)較弱（共現(xiàn)頻數(shù)16、17）；20～29 枚與補(bǔ)益關(guān)聯(lián)較強(qiáng)（共現(xiàn)頻數(shù)31），與理氣關(guān)聯(lián)較弱（共現(xiàn)頻數(shù)15）；30～39 枚與補(bǔ)益、理氣關(guān)聯(lián)較弱（共現(xiàn)頻數(shù)14、6）。對生姜、干姜、炮姜、煨姜、姜炭劑量范圍與方劑功效進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，其中生姜＜20 g 與和解、解表相關(guān)聯(lián)（共現(xiàn)頻數(shù)26、13），100～149 g、150～199 g、≥200 g 與補(bǔ)益相關(guān)聯(lián)（共現(xiàn)頻數(shù)22、11、11），50～99 g 與理氣相關(guān)聯(lián)（共現(xiàn)頻數(shù)14），20～49 g 與解表相關(guān)聯(lián)（共現(xiàn)頻數(shù)11）；干姜＜5 g 與溫里、和解相關(guān)聯(lián)（共現(xiàn)頻數(shù)6、9），50～79 g、80～100 g 均與補(bǔ)益相關(guān)聯(lián)（共現(xiàn)頻數(shù)11、10）；炮姜、煨姜、姜炭應(yīng)用頻次較少，未提取到關(guān)聯(lián)信息。

圖2 大棗劑量范圍與方劑功效關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)Fig. 2 Correlation network between dosage of JF and efficacy of prescriptions

圖3 姜劑量范圍與方劑功效關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)Fig. 3 Correlation network between dosage of ZO and efficacy of prescriptions

上述結(jié)果表明，大棗每人日服量集中于20 枚以下，且該劑量段與補(bǔ)益、和解、解表呈現(xiàn)強(qiáng)關(guān)聯(lián)，其中10～19 枚劑量段與補(bǔ)益關(guān)聯(lián)最強(qiáng)，隨劑量增加逐漸減弱。生姜小劑量使用時與和解、解表相關(guān)聯(lián)，＜20 g 為生姜發(fā)揮和解作用的常用劑量，20～49 g 為發(fā)揮解表作用的常用劑量。干姜的每人日服量普遍低于生姜，發(fā)揮溫里、和解功效的常用劑量為＜5 g。此外，生姜、干姜大劑量使用時均發(fā)揮補(bǔ)益作用，生姜各劑量段還與理氣、安神、清熱等有一定相關(guān)性。

2.2.3 姜、棗劑量配比與方劑功效關(guān)聯(lián)分析 對姜、棗配伍劑量進(jìn)行統(tǒng)計，配比單位為“g/枚”，共收集得到符合標(biāo)準(zhǔn)的方劑463 首，其中生姜-大棗321 首，干姜-大棗115 首，炮姜-大棗17 首、煨姜-大棗8首、姜炭-大棗2 首。生姜-大棗藥對共涉及配伍比例78 種，以8∶1 為主（占比13.08%）；干姜-大棗涉及40 種，以3.2∶1 為主（占比7.83%），提取生姜-大棗及干姜-大棗藥對使用頻次較高的劑量配比（占比≥2%），見表7。此外，炮姜-大棗、煨姜-大棗及姜炭-大棗有效方劑數(shù)較少，總計低于30 首，其中炮姜-大棗涉及12 種配比，主要為3.13∶1、0.23∶1、0.52∶1；煨姜-大棗涉及3 種，分別為3.13∶1、2.08∶1、1.04∶1；姜炭-大棗涉及2 種，為4.46∶1 及0.78∶1。

表7 姜-棗藥對劑量配比頻數(shù)統(tǒng)計 (占比≥2%)Table 7 Frequency statistics of compatibility ratio of ZO-JF herb pair (proportion ≥ 2%)

對含生姜-大棗及干姜-大棗方劑功效與藥對配比進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析（圖4）。結(jié)果顯示，生姜-大棗配伍時發(fā)揮安神作用的配比主要為9.4∶1、3∶1，發(fā)揮理氣、和解作用主要為10.4∶1，發(fā)揮補(bǔ)益作用則有2.5∶1、3∶1、8∶1 等多種比例；干姜-大棗配伍中干姜使用劑量較小，其中0.64∶1 與補(bǔ)益關(guān)聯(lián)較強(qiáng)，0.05∶1 與0.04∶1 與安神關(guān)聯(lián)較強(qiáng)，而發(fā)揮和解功效時干姜用量較大，常用比例為8∶3。綜上，生姜-大棗與干姜-大棗臨床配伍比例有所區(qū)別，前者配比主要為＞1；后者用于補(bǔ)益、安神功效時配伍比例＜1，用于和解功效時比例≥1，為臨床劑量配比的選擇提供了理論依據(jù)。

圖4 生姜-大棗及干姜-大棗藥對配伍比例與方劑功效關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)Fig. 4 Correlation network between compatibility ratio of ZRR-JF/ZR-JF and efficacy of prescriptions

2.2.4 生姜-大棗、干姜-大棗藥對高頻配伍中藥分析 分別提取含生姜-大棗、干姜-大棗藥對的中藥方劑及中成藥處方，統(tǒng)計分析與2 藥對高頻配伍的中藥并繪制條形圖，提取與生姜-大棗藥對配伍頻次＞50 的中藥（占比46.51%），提取干姜-大棗藥對配伍頻次＞30 的中藥（占比43.96%）。結(jié)果顯示（圖5），與生姜-大棗、干姜-大棗配伍的高頻藥物組成相近，均有人參、肉桂、白芍、當(dāng)歸、茯苓等藥味。進(jìn)一步收集整理以上中藥的性味、歸經(jīng)、功效，并結(jié)合應(yīng)用頻次進(jìn)行統(tǒng)計分析（圖6）。2 藥對多與性溫的藥味配伍，其次為平、寒；五味以甘為主，其次為苦、辛；歸經(jīng)以脾為主，肺、心、胃、肝、腎次之，與二者相伍的藥味在四氣、五味及歸經(jīng)方面呈現(xiàn)一致性。在功效方面，生姜-大棗主要與補(bǔ)虛藥、解表藥配伍，其次為清熱藥、溫里藥、利水滲濕藥、化痰藥等；干姜-大棗主要與補(bǔ)虛藥、溫里藥配伍，其次為清熱藥、化痰藥、解表藥。

圖5 生姜-大棗、干姜-大棗藥對高頻配伍中藥Fig. 5 High-frequency TCMs compatible with ZRR-JF and ZR-JF herb pairs

圖6 生姜-大棗、干姜-大棗高頻配伍中藥性味、歸經(jīng)及功效應(yīng)用頻次分析Fig. 6 Frequency statistics of nature, flavours, meridian tropism and efficacy of high-frequency TCMs with ZRR-JF and ZRJF herb pairs

2.2.5 生姜-大棗、干姜-大棗藥對與高頻配伍中藥關(guān)聯(lián)分析 分別將高頻配伍中藥與生姜-大棗、干姜-大棗藥對進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置最小支持度為0.1，最小置信度為0.8，最大前項數(shù)為4，固定后項為“生姜-大棗”及“干姜-大棗”，挖掘潛在藥物組合及配伍規(guī)律。結(jié)果如表8、9 所示，生姜-大棗藥對共得到關(guān)聯(lián)規(guī)則75 條，干姜-大棗得到關(guān)聯(lián)規(guī)則88 條。所得關(guān)聯(lián)規(guī)則中，置信度及提升度均≥1，通過支持度觀察藥味間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)弱程度。結(jié)果顯示，與生姜-大棗關(guān)聯(lián)較強(qiáng)的藥味為甘草、人參、白芍、當(dāng)歸（支持度＞30%），核心藥物組成為生姜-大棗-甘草-人參、生姜-大棗-白芍-甘草，其中生姜、大棗、甘草、人參即《千金要方》中生姜甘草湯的組成藥味，具有補(bǔ)脾益肺、散寒化飲的功效，主治肺痿咳嗽、咽燥而渴；與干姜-大棗關(guān)聯(lián)較強(qiáng)的藥味為甘草、肉桂、人參、當(dāng)歸、茯苓、白芍、白術(shù)（支持度＞35%），核心藥物組成為干姜-大棗-甘草-人參、干姜-大棗-當(dāng)歸-甘草、干姜-大棗-甘草-肉桂、干姜-大棗-茯苓-甘草，其中干姜、大棗、甘草、人參組成了中醫(yī)方劑甘草干姜人參湯，主治肺痿。關(guān)聯(lián)分析結(jié)果驗證了含姜-棗藥對經(jīng)方配伍的合理性，也為生姜-大棗、干姜-大棗現(xiàn)代臨床組方配伍提供參考。

表8 生姜-大棗藥對與高頻配伍中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析Table 8 Association rules analysis of high-frequency TCMs with ZRR-JF herb pair

表9 干姜-大棗藥對與高頻配伍中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析Table 9 Association rules analysis of high-frequency TCMs with ZR-JF herb pair

2.3 生姜-大棗/干姜-大棗藥對-高頻配伍中藥-方劑-功效關(guān)聯(lián)分析

以“2.2.4”項挖掘的高頻配伍中藥為基礎(chǔ)，結(jié)合“2.2.5”項篩選得到的常用藥物組合，提取到應(yīng)用頻次較高的方劑共63 首；統(tǒng)計方劑功效應(yīng)用次數(shù)，篩選得到功效13 種，其中生姜-大棗9 種，干姜-大棗10 種。運用Cytoscape（v 3.9.1）繪制生姜-大棗/干姜-大棗-高頻配伍中藥-方劑-功效關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖，結(jié)果見圖7。生姜-大棗與甘草、人參、白芍等補(bǔ)虛藥配伍可補(bǔ)中益氣，治療氣血兩虛、五勞七傷，如人參湯、大建中湯；與麻黃、桂枝等解表藥配伍可開表逐邪、調(diào)和表里，如葛根湯、感冒疏風(fēng)顆粒；與半夏、陳皮等化痰理氣藥配伍可治療四肢痹弱、不欲飲食，如大鱉甲湯。干姜-大棗與甘草、人參、當(dāng)歸等補(bǔ)虛藥配伍可補(bǔ)諸不足、益精填髓，如玉筵散、薯蕷丸；與肉桂、花椒等溫里藥配伍可治療心腹冷痛，如五辛湯。

圖7 生姜-大棗/干姜-大棗-高頻配伍中藥-方劑-功效關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)Fig.7 Network diagram of ZRR-JF/ZR-JF herb pairs-high frequency compatibility TCMs-prescriptions and efficacy

3 討論

藥對是指臨床常用的2 味相對固定藥物的配對，具備中藥配伍的基本特征，是臨床遣藥組方的核心所在[17-18]。挖掘藥對內(nèi)在的配伍特點，分析藥對組合變化與功效主治的關(guān)聯(lián)性，對于臨床辨證施治具有重要意義。

姜-棗藥對為中醫(yī)古籍中的常用藥對。大棗補(bǔ)中益氣、養(yǎng)血安神，常用于治療脾系疾病[19]；生姜解表散寒、溫中止嘔，其功效因炮制方法的不同而有所差異[20]。二者相伍調(diào)和營衛(wèi)、補(bǔ)益脾胃元氣，廣泛應(yīng)用于補(bǔ)益、和解、解表、溫里、祛濕等多種方劑中，如人參湯、小柴胡湯、桂枝湯、五辛湯等。然而，目前關(guān)于姜-棗藥對配伍的研究較少，其配伍特點及藥物組合規(guī)律等問題尚不清晰，難以有效發(fā)揮姜-棗藥對的臨床療效。

本研究基于R 語言對847 首含姜-棗藥對的方劑進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，梳理姜-棗配伍特點及組方規(guī)律。結(jié)果顯示，含姜-棗藥對方劑的主要功效為補(bǔ)益及和解，與二者配伍調(diào)營衛(wèi)、補(bǔ)氣血的歷史記載相吻合[21-22]。主要配伍藥對為生姜-大棗及干姜-大棗，二者在功效方面各有側(cè)重。生姜-大棗辛甘相配，為《傷寒雜病論》中的常用藥對，偏重于解表、理氣[23]。干姜-大棗藥對中，干姜性味辛熱，歸脾、胃、腎、心、肺經(jīng)，其性味、歸經(jīng)與生姜皆有不同，和大棗相伍長于溫補(bǔ)中焦、益氣和胃，偏重于溫里、安神等[12]。姜、棗劑量挖掘結(jié)果表明，大棗常用劑量＜20 枚，主要發(fā)揮補(bǔ)益、和解、解表等功效；生姜＜20 g 具有和解、解表作用，20～49 g 發(fā)揮解表作用，干姜的使用劑量普遍較小，＜5 g 為發(fā)揮溫里、和解功效的常用劑量。姜-棗藥對劑量配比結(jié)果顯示，生姜-大棗配比主要為＞1，表現(xiàn)出補(bǔ)益、安神、理氣、和解等功效；干姜-大棗用于補(bǔ)益、安神時配比＜1，用于和解時比例≥1，臨床運用中應(yīng)依據(jù)不同疾病對姜、棗劑量進(jìn)行調(diào)整。分析處方中藥對與其他藥物的關(guān)聯(lián)性可有效挖掘藥物配伍特點及規(guī)律，為臨床藥物組方配伍提供指導(dǎo)[24]。生姜-大棗、干姜-大棗藥對高頻配伍中藥組成相近，均有甘草、人參、茯苓、白芍等藥味，但2 藥對組方配伍規(guī)律略有不同。生姜-大棗藥對常與桂枝、麻黃等解表藥合用以發(fā)散解表，治療風(fēng)寒感冒；干姜-大棗藥對常與肉桂、花椒等溫里藥合用以溫里助陽、散寒通脈。

但是，本研究所收集含姜-棗藥對的方劑及處方中多為生姜-大棗及干姜-大棗，含炮姜-大棗、煨姜-大棗、姜炭-大棗等的方劑較少，在進(jìn)行方劑劑量、功效、配比、高頻配伍中藥等關(guān)聯(lián)分析時難以提取有效信息，關(guān)于各種姜炮制品-大棗藥對關(guān)聯(lián)分析有待進(jìn)一步研究。對姜、棗劑量及配伍比例進(jìn)行梳理發(fā)現(xiàn)，大棗在醫(yī)書古籍中多以“枚”計，而在《中國藥典》及其他現(xiàn)代處方中多以“g”計，本研究所收集處方中共有602 首棗的劑量單位為“枚”，占比71.07%，因此在進(jìn)行劑量分析時將其單位統(tǒng)一為“枚”?！吨袊幍洹芳捌渌F(xiàn)代處方中棗的每人日服量多為10 g 以下，其劑量范圍與功效關(guān)聯(lián)分析有待進(jìn)一步研究。在配伍比例與方劑功效關(guān)聯(lián)分析中，由于所收集處方數(shù)量有限，且姜-棗配伍比例眾多，導(dǎo)致關(guān)聯(lián)分析時支持度及置信度較低，但所得結(jié)果提升度較高，可為臨床應(yīng)用提供有效指導(dǎo)。

綜上，姜-棗配伍應(yīng)用廣泛，其功效主治因炮制品、劑量、配比、組方配伍的不同而產(chǎn)生差異，臨床遣藥組方時應(yīng)有所側(cè)重，辨證施治。本研究利用R 語言對含姜-棗藥對方劑進(jìn)行了深入挖掘，分析方劑組成、劑量、比例、功效、病證等方面的配伍特點及組方規(guī)律，為臨床合理運用及藥物開發(fā)提供理論依據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突