姜黃素治療潰瘍性結(jié)腸炎及其微納米粒傳遞系統(tǒng)研究進(jìn)展

楊 慧，童 雨，廖正根

江西中醫(yī)藥大學(xué) 現(xiàn)代中藥制劑教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西 南昌 330004

炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）已成為世界上第3 大常見(jiàn)疾病[1]，潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是IBD 主要形式之一，也是誘發(fā)結(jié)腸癌的主要因素之一。UC 可使結(jié)腸腸道菌群紊亂和腸道屏障功能嚴(yán)重破壞，雖然已有研究對(duì)其病理生理機(jī)制進(jìn)行闡述，但確切的發(fā)病原因尚不清楚，且無(wú)完全治愈的方法[2]。氨基水楊酸鹽、皮質(zhì)類固醇、免疫抑制劑和抗生素等藥物已被廣泛用于治療UC，然而，長(zhǎng)期攝入這些藥物會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)[3-4]，如急性胰腺炎、腸道菌群失衡和骨質(zhì)疏松癥等[5-6]。因此，迫切需要開(kāi)發(fā)有較高療效且不良反應(yīng)較小的靶向治療藥物和方法。

姜黃素（curcumin）是一種提取于姜科植物姜黃CurcumalongaL.干燥根莖的多酚類脂溶性化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖1 所示。大量研究證明，姜黃素具有抗炎、抗腫瘤、抗纖維化、抗氧化應(yīng)激等多種生物活性，然而在臨床應(yīng)用中，姜黃素的抗炎作用并不理想，由于其疏水性強(qiáng)，腸道代謝率高，胃腸道不穩(wěn)定及從體內(nèi)快速排泄，導(dǎo)致其在UC 治療中的應(yīng)用受到嚴(yán)重限制，尚未作為治療藥物上市[7]。

圖1 姜黃素的化學(xué)結(jié)構(gòu)式Fig. 1 Chemical structural formula of curcumin

近年來(lái)，姜黃素及其制劑關(guān)于治療UC 的研究蓬勃發(fā)展，大量研究表明，其對(duì)UC 治療具有一定的優(yōu)勢(shì)，有望將其開(kāi)發(fā)為抗UC 制劑藥物。本文通過(guò)對(duì)姜黃素治療UC 的機(jī)制、姜黃素微納米遞藥系統(tǒng)抗UC 制劑研究進(jìn)行綜述，為姜黃素制劑抗UC研究提供理論依據(jù)。

1 姜黃素治療UC 的機(jī)制

1.1 對(duì)信號(hào)通路的影響

IBD 的治療重點(diǎn)是控制炎癥，從而改善癥狀，目前抗炎或免疫抑制藥物的臨床效果并不理想，姜黃素被認(rèn)為是治療IBD 的潛在藥物之一。UC 特點(diǎn)之一是腸道屏障的破壞，腸屏障的破壞通常歸因于核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、激活蛋白-1（activater protein-1，AP-1）和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）途徑激活腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和γ-干擾素等促炎因子的過(guò)度表達(dá)[8]。姜黃素通過(guò)抑制NF-κB活化、細(xì)胞核形成，起到治療腸道炎癥性疾病的作用[9]。此外，姜黃素可抑制Toll 樣受體（Toll-like receptors-4，TLR4），并增強(qiáng)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）的生成，尤其是在腸屏障破壞的炎癥區(qū)域[10-11]。環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）是一種由NF-κB 和AP-1 信號(hào)誘導(dǎo)的炎癥酶，在腸道炎癥性疾病中其表達(dá)上調(diào)[12-13]。Kang 等[14]研究表明姜黃素可通過(guò)減少AP-1和NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)消除COX-2基因的表達(dá)。此外，姜黃素還可通過(guò)下調(diào)磷酸肌醇 3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）誘導(dǎo)的趨化作用[15]、JNK途徑[16]及抑制JAK 途徑[17]實(shí)現(xiàn)抗UC 作用。

1.2 對(duì)炎癥因子的影響

UC 具有復(fù)發(fā)性，如果治療不充分，可導(dǎo)致腸道的持續(xù)損傷，增加患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。在UC 中，上皮組織的損傷導(dǎo)致黏膜對(duì)腔內(nèi)病原體的通透性增加，腸道免疫系統(tǒng)的潛在刺激增加，進(jìn)而導(dǎo)致TNF-α、IL-12 和IL-13 等促炎因子的產(chǎn)生[18]。這些促炎因子通過(guò)Janus 激酶（Janus kinase，JAK）轉(zhuǎn)導(dǎo)信息，進(jìn)一步增強(qiáng)淋巴細(xì)胞的活化和增殖[19-20]。在AP-1信號(hào)傳導(dǎo)中，姜黃素可以直接或間接抑制MAPK，從而限制炎癥靶基因的轉(zhuǎn)錄[21-22]。姜黃素通過(guò)信號(hào)通路及炎癥因子介導(dǎo)抗炎作用見(jiàn)表1。

表1 姜黃素抗UC 信號(hào)通路及炎癥因子機(jī)制Table 1 Curcumin anti-UC signaling pathway and inflammatory factor mechanism

1.3 對(duì)免疫細(xì)胞的影響

UC 的發(fā)病機(jī)制往往與結(jié)腸上皮細(xì)胞和腸道免疫細(xì)胞密切相關(guān)。在UC 的發(fā)病過(guò)程中，T 細(xì)胞被炎癥因子激活，成熟樹(shù)突狀細(xì)胞的活化和敏感性也增加，發(fā)生炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，表明這些細(xì)胞在產(chǎn)生炎癥中具有重要作用[22]。

1.3.1 樹(shù)突狀細(xì)胞 樹(shù)突狀細(xì)胞可表達(dá)大量的TLR，通過(guò)病原體的識(shí)別模式激活多種轉(zhuǎn)錄因子，從而引發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[23]。姜黃素通過(guò)抑制吲哚胺2,3-雙加氧酶，進(jìn)而抑制樹(shù)突狀細(xì)胞分化與成熟，其抗炎作用類似于皮質(zhì)類固醇[24]。

1.3.2 T 細(xì)胞 姜黃素已被證明可抑制T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能，在治療慢性腸道炎癥疾病中發(fā)揮重要作用[25]，Chamani 等[26]研究表明姜黃素可降低淋巴細(xì)胞的增殖反應(yīng)，其機(jī)制可能是由于姜黃素的抗氧化特性，抑制與活性氧相關(guān)的淋巴細(xì)胞增殖，及抑制在細(xì)胞的合成與分化的周期中至關(guān)重要的核糖核苷酸還原酶和DNA 聚合酶的激活。

1.3.3 巨噬細(xì)胞 研究表明，姜黃素治療可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬活性[27]。姜黃素可以通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-12 來(lái)阻斷Th1 細(xì)胞亞類的產(chǎn)生，同時(shí)也可以增強(qiáng)Th2 細(xì)胞亞類的增殖[28]。Zhang 等[27]在三硝基苯磺酸誘導(dǎo)的結(jié)腸炎大鼠模型中，姜黃素30 mg/kg 可增強(qiáng)Th2 細(xì)胞的合成并抑制Th1 細(xì)胞的增殖，從而減少炎癥反應(yīng)。

1.4 抗氧化應(yīng)激反應(yīng)

過(guò)度氧化應(yīng)激在腸道炎癥性疾病中起著致病作用[29]，主要破壞結(jié)腸部位細(xì)胞組織的緊密連接[30]。腸道炎癥性疾病的特征是中性粒細(xì)胞募集和激活到達(dá)損傷部位，這一過(guò)程為黏膜和上皮細(xì)胞的損傷提供了活性氧的主要來(lái)源[31]。Larmonier 等[32-33]通過(guò)炎癥小鼠模型和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究表明姜黃素通過(guò)下調(diào)NF-κB 和PI3K/Akt 的作用及減少超氧化物釋放，防止中性粒細(xì)胞募集。 髓過(guò)氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）是單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的一種成分，可產(chǎn)生高水平的活性氧。MPO 在臨床上常被用作中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)到腸黏膜的標(biāo)志物[34]。Jiang 等[13]在三硝基苯磺酸誘導(dǎo)的大鼠結(jié)腸炎模型中，發(fā)現(xiàn)姜黃素可降低與腸道炎癥相關(guān)的MPO 活性，從而限制氧化組織損傷。生理水平的一氧化氮可保護(hù)腸黏膜[35]，但在腸道炎癥疾病進(jìn)展過(guò)程中，通過(guò)一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）釋放的大量一氧化氮可導(dǎo)致組織損傷和壞死[36]。Mouzaoui 等[37]證明了姜黃素能夠減少中性粒細(xì)胞腸道浸潤(rùn)，從而降低MPO 活性，并通過(guò)抑制一氧化氮合酶和減少炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)將一氧化氮水平恢復(fù)到基線水平。此外，在大鼠甲氨蝶呤結(jié)腸炎模型中，姜黃素可通過(guò)降低腸道MPO 活性、清除自由基、增加超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的水平[38]，達(dá)到治療UC 的作用。

1.5 對(duì)腸道微生物菌群的影響

人類腸道微生物群構(gòu)成了體內(nèi)最大的微生物集合，含有超過(guò)35 000 種細(xì)菌[39-40]。Frank 等[41]通過(guò)16S rRNA 測(cè)序發(fā)現(xiàn)UC 患者腸道微生物組成與健康人群截然不同。腸道微生物菌群是免疫系統(tǒng)和腸道穩(wěn)態(tài)發(fā)育不可或缺的一部分，在防御和耐受機(jī)制間存在協(xié)同關(guān)系[42]。微生物群組成與宿主健康的各個(gè)方面存在關(guān)聯(lián)，包括生理發(fā)育、新陳代謝和免疫反應(yīng)，為促進(jìn)自身的健康，機(jī)體需要在致病菌群和共生菌群間取得平衡。然而，UC 患者腸道微生物群發(fā)生紊亂，具體表現(xiàn)為：細(xì)菌多樣性減少，厚壁菌門的比例降低，促炎腸桿菌科的比例升高[43]。厚壁菌是腸道微生物群中主要菌種之一，是具有抗炎特性的短鏈脂肪酸代謝物的生產(chǎn)者，而短鏈脂肪酸是結(jié)腸細(xì)胞的唯一能量來(lái)源，表明腸道微生物群在脂質(zhì)代謝中具有重要作用。De Filippo 等[44]研究表明姜黃素可以調(diào)節(jié)產(chǎn)生短鏈脂肪酸的細(xì)菌數(shù)量，這些細(xì)菌可以提供腸黏膜保護(hù)并抑制腸道炎癥。此外姜黃素通過(guò)減少細(xì)菌移位和炎癥加強(qiáng)腸道屏障，進(jìn)而對(duì)腸道上皮細(xì)胞和免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用[45]。Ungaro等[46]研究表明腸道微生物群可通過(guò)TLR 信號(hào)通路在UC 的發(fā)展中發(fā)揮作用，而姜黃素已被證明可抑制TLR 的激活。

UC 的發(fā)病機(jī)制如圖2 所示。

圖2 UC 的發(fā)病機(jī)制Fig. 2 Pathogenesis of UC

2 姜黃素抗UC 微納米遞藥系統(tǒng)

姜黃素具有顯著的抗炎作用，在治療UC 方面具有廣闊的應(yīng)用前景，并且美國(guó)食品藥物管理局將姜黃素視為“公認(rèn)安全”的化合物[47]。但姜黃素是一種強(qiáng)疏水性化合物，溶解度約為11 ng/mL[48]，限制了其在結(jié)腸組織的吸收與分布。Chen 等[49]研究表明姜黃素12 g/d 被認(rèn)為是其最大的安全劑量，由于肝臟的首過(guò)效應(yīng)導(dǎo)致一些姜黃素在腸黏膜和肝臟中代謝，使其在結(jié)腸病變部位的吸收減少[50-51]。溶解度低、快速代謝及缺乏靶向傳遞是姜黃素在結(jié)腸病變部位藥效作用低的主要原因，基于此，通過(guò)結(jié)腸靶向藥物劑型設(shè)計(jì)策略改善藥物的吸收、分布、代謝和排泄是其開(kāi)發(fā)的重要途徑。

2.1 納米粒

隨著納米技術(shù)的進(jìn)步，納米粒由于其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)而成為藥物遞送的潛在載體，包括：增加藥物溶解度、延長(zhǎng)結(jié)腸滯留時(shí)間、促進(jìn)炎癥部位的藥物積累、藥物動(dòng)力學(xué)特性的調(diào)節(jié)、將藥物遞送至所需細(xì)胞或細(xì)胞器的能力[52]。納米粒因其尺寸小使其滲透性增加，有利于穿過(guò)腸上皮細(xì)胞膜。因此，口服納米藥物遞送系統(tǒng)（oral nanomedicine delivery system，ODS）可最大限度地提高藥物的治療效率，同時(shí)減輕其不良反應(yīng)，已被認(rèn)為在炎癥性腸病治療中有前途的藥物載體[53]。

Luo 等[54]合成了一種以鞣酸包載的京尼平交聯(lián)人血清白蛋白包衣來(lái)封裝姜黃素的納米顆粒（TA/CURNPs）。該納米顆?？稍鰪?qiáng)姜黃素的結(jié)腸黏附，并提高了其在人結(jié)直腸腺癌Caco-2 細(xì)胞中的攝取。此外，TA/CURNPs 可阻斷與TLR4 相關(guān)的NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)，有效改善葡聚糖硫酸鈉（dextran sulfate sodium，DSS）誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎癥狀。Sharma 等[55]采用固體二元脂質(zhì)納米粒（solid binary lipid nanoparticles，SBLN）封裝姜黃素，提高制劑的穩(wěn)定性、負(fù)載效率、細(xì)胞攝取及姜黃素的治療特性。對(duì)此，以二元脂質(zhì)為載體，采用溶劑乳化蒸發(fā)法合成了負(fù)載姜黃素的SBLN。由此產(chǎn)生的姜黃素-SBLNs 顯著增強(qiáng)炎癥組織中細(xì)胞的攝取和定位。結(jié)果表明，在DSS 誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型中，口服姜黃素-SBLNs 可減少TNF-α 的浸潤(rùn)、氧化應(yīng)激和分泌。Kesharwani 等[7]使用納米共沉淀法通過(guò)親水性聚合物Eudragit?S100 開(kāi)發(fā)Ora-姜黃素-S 納米粒（Ora-curcumin-S，Ora-CUR-S）。然后對(duì)制劑進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)特性研究。結(jié)果表明，Ora-CUR-S 可增加姜黃素的溶解度和穩(wěn)定性。同時(shí)在腸腔結(jié)腸組織中顯示出精確靶向的潛力。Ora-CUR-S 通過(guò)下調(diào)TLR-4 的表達(dá)，有效阻斷了細(xì)胞炎癥活性的發(fā)展，對(duì)UC 小鼠模型的體內(nèi)研究進(jìn)一步證實(shí)Ora-CUR-S 對(duì)結(jié)腸炎和相關(guān)損傷的顯著治療作用。Qiao 等[56]制備并表征了親水性聚乙二醇和通過(guò)二硫鍵連接的姜黃素納米粒。所得聚乙二醇-姜黃素（polyethylene glycol-curcumin，PCUR）顆粒在腸道炎癥病變部位具有更好的溶解性、聚集性及緩釋特性。Mutalik等[57]詳細(xì)介紹了適用于靶向結(jié)腸的藥物（負(fù)載姜黃素的接枝共聚物納米顆粒）的開(kāi)發(fā)，合成了一種新型pH 敏感的聚丙烯酰胺接枝黃原膠（PAAm-g-XG）負(fù)載姜黃素納米顆粒（CURNPs），在大鼠乙酸誘導(dǎo)的結(jié)腸炎癥模型中，CURNPs 的吸收效果比姜黃素單體更好，同時(shí)，CURNPs 降低了骨髓過(guò)氧化物酶和亞硝酸鹽水平，使結(jié)腸部位炎癥損傷減弱。Beloqui 等[58]采用自發(fā)乳化溶劑擴(kuò)散法，將聚乳酸-羥基乙酸和聚甲基丙烯酸聚合物結(jié)合起來(lái)開(kāi)發(fā)姜黃素納米顆粒，結(jié)果表明，與姜黃素單體相比，姜黃素納米顆?？蓪?dǎo)致其在細(xì)胞膜中的滲透性增加，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，姜黃素納米?？蓽p少中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和TNF-α 分泌。Huang 等[59]采用雙乳液溶劑蒸發(fā)法將泊洛沙姆 407（pluronic F127，PF127）聚合物和過(guò)氧化氫酶（catalase，CAT）封裝姜黃素，制備用于治療UC 的多功能P-CAT/姜黃素納米顆粒，結(jié)果表明在NPs 中引入PF127 和CAT 可以提高其黏液穿透能力，并顯著緩解DSS 誘導(dǎo)的小鼠模型中UC的癥狀。為了提高抗炎藥在結(jié)腸炎組織中的滲透性、聚集性和靶向性，Chen 等[60]使用改進(jìn)的雙乳液溶劑蒸發(fā)技術(shù)制備納米粒，將PF127 和PLGA 對(duì)納米顆粒的表面進(jìn)行多孔功能化研究，以得到多孔PF127-CURNPs，研究結(jié)果表明，經(jīng)PF127 修飾的多孔姜黃素納米顆粒在小鼠潰瘍性結(jié)腸炎組織部位具有更高的滲透性和靶向性。這些研究均揭示姜黃素納米粒在UC 臨床治療中有較大的運(yùn)用前景。

2.2 微粒

微粒遞藥系統(tǒng)1～1000 μm 具有避免藥物過(guò)早降解、控制釋放等優(yōu)勢(shì)，研究表明，微粒系統(tǒng)可減少藥物在小腸上的吸收，并延長(zhǎng)其通過(guò)結(jié)腸區(qū)域的時(shí)間，因此，此類系統(tǒng)也可特異性靶向遞送藥物來(lái)增強(qiáng)其在腸道組織的治療效果，減少全身副作用[61]。

Xiao 等[62]使用乳液溶劑蒸發(fā)方法來(lái)制備具有pH 敏感的Eudragit S-100（ERS100）和PLGA 的微粒包載姜黃素，制備了一種pH 敏感的Eudragit S100（ERS100）/PLGA 微粒，用于結(jié)腸炎特異性藥物的輸送。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，與姜黃素單體相比，口服姜黃素微粒（curcumin-microparticles，CUR-MPs）在緩解UC 小鼠模型結(jié)腸炎方面具有更高的治療效率。Zhang 等[63]通過(guò)同軸電噴霧制備具有核殼結(jié)構(gòu)的玉米蛋白微粒， 其中含有蟲(chóng)膠涂層（shellac@CUR/MPs），制備的CUR-MPs 具有較高的包封率和載藥量，使用蟲(chóng)膠作為外殼材料不僅可以用作pH 敏感材料，保護(hù)藥物的胃腸道輸送，還可以用作防分解劑，避免姜黃素氧化分解，有利于制劑的保存，且結(jié)果表明CUR-MPs 的抗UC 能力顯著增強(qiáng)。Sareen 等[64]采用乳液交聯(lián)法制備了Eudragit S-100 包覆的殼聚糖姜黃素微粒，可防止姜黃素的早期釋放，并在Higuchi 模型中表現(xiàn)出長(zhǎng)達(dá)12 h 的緩釋。相比之下，未包被的姜黃素-殼聚糖微粒在4 h 后出現(xiàn)突然釋放。此外，在乙酸誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型中進(jìn)行的體內(nèi)研究證實(shí)，與游離姜黃素相比，載姜黃素微粒的結(jié)腸損傷程度和數(shù)量顯著降低，組織病理學(xué)分析進(jìn)一步證明了這一點(diǎn)。Blanco-García 等[65]通過(guò)噴霧干燥法使用玉米蛋白、pH 敏感的聚丙烯酸樹(shù)脂、GantrezTMAN 聚合物制備載有姜黃素的微粒。結(jié)果表明載姜黃素的微粒對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞中的細(xì)胞因子（即TNF-α 和COX-2）活性產(chǎn)生了抑制作用，有較強(qiáng)的抗炎特性，是腸道輸送抗炎劑的有利候選物。Chen 等[66]使用乳液溶劑蒸發(fā)法構(gòu)建載有姜黃素的碗狀微粒（bowl-shaped MPs，BMP），口服負(fù)載姜黃素的BMP顯示出良好的治療效果，并改善DSS 誘導(dǎo)的小鼠模型中UC 的癥狀。

2.3 微粒包載納米粒

將納米粒子封裝于微粒中作為結(jié)腸藥物口服遞送系統(tǒng)備受關(guān)注，避免納米粒子在胃和小腸中的過(guò)早降解或吸收，這種新的遞送方法相較于納米粒和微粒遞藥系統(tǒng)具有更強(qiáng)的結(jié)腸靶向特異性與藥物聚集性[67-68]。在單個(gè)藥物遞送系統(tǒng)中可同時(shí)結(jié)合納米和微粒系統(tǒng)固有的優(yōu)點(diǎn)，聚合多種功能，更好地控制藥物釋放速率，減少爆裂效應(yīng)，增強(qiáng)對(duì)藥物的保護(hù)和穩(wěn)定性，及增強(qiáng)靶向定位組織細(xì)胞的能力。

Xu 等[69]使用己烷-1,6-二丙烯酸酯和4-氨基1-丁醇單體通過(guò)邁克爾加成實(shí)驗(yàn)聚合合成pH 敏感的線性骨架聚(β-氨基酯) [poly(β-amino esters)，PBAE]，并通過(guò)琥珀酸酐連接劑在PBAE 側(cè)鏈上接枝活性氧響應(yīng)PAPE，以獲得新型pH/活性氧雙敏感/響應(yīng)納米載體（PBAE-SA-PAPE），同時(shí)，硫酸軟骨素（chondroitin sulfate，CS）修飾PBAE-SA-PAPE，再通過(guò)納米沉淀法制備具有pH/ROS 雙重敏感能力CS-CUR-NPs-Gel，結(jié)果表明CS-CUR-NPs-Gel 可以靶向巨噬細(xì)胞并在結(jié)腸周圍滯留更長(zhǎng)時(shí)間，是針對(duì)UC 的靶向巨噬細(xì)胞藥物遞送的潛在方向。Oshi 等[70]使用超聲波輔助抗溶劑結(jié)晶和逐層靜電自組裝（layer by layer electrostatic self-assembly，LBL）涂層技術(shù)，以殼聚糖包載的姜黃素納米晶體（CUNCs）為核，以殼聚糖/海藻酸鈉/醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯的pH 響應(yīng)聚電解質(zhì)多層為殼，開(kāi)發(fā)了結(jié)腸靶向核殼結(jié)構(gòu)姜黃素納米粒子（CAP1AG4CH5@CUNCs），成功制備了結(jié)腸靶向核殼納米粒子，可以特異性的將藥物遞送至結(jié)腸炎組織。其原理是通過(guò)利用納米顆粒周圍多層膜的表面電荷反轉(zhuǎn)特性來(lái)增強(qiáng)姜黃素在炎癥結(jié)腸組織中的積聚。結(jié)果表明該聚電解質(zhì)能夠根據(jù)pH 的變化將殼的表面電荷從胃腸道中的負(fù)電荷改變?yōu)榻Y(jié)腸中的正電荷，這種表面電荷反轉(zhuǎn)作用使得粒子能在結(jié)腸組織炎癥部位發(fā)生黏附和聚集，可與黏膜中帶負(fù)電的蛋白相互作用達(dá)到治療UC 效果。

2.4 膠束

膠束是大量表面活性劑在溶液中“自組裝”自由結(jié)合形成的膠體溶液。納米膠束是由一個(gè)親水基團(tuán)和一個(gè)疏水基團(tuán)在溶液中形成的共聚物自由結(jié)合而形成的納米級(jí)核-殼樣膠束。Wang 等[71]通過(guò)酯化反應(yīng)成功制備海藻酸鹽-姜黃素（Alg-CUR）膠束，其在RAW264.7 細(xì)胞中發(fā)揮有效的抗炎作用。DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠模型結(jié)果表明，92.32%的Alg-CUR 到達(dá)結(jié)腸部位，酯鍵被共生厭氧菌群產(chǎn)生的酯酶迅速剪切，釋放出姜黃素小分子被迅速吸收，從而減少促炎因子的表達(dá)和釋放，有效緩解UC 的癥狀。

2.5 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體系指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的超微球形載體制劑[72]，具有改善藥物溶解性、提高藥物穩(wěn)定性、增強(qiáng)體內(nèi)靶向性等優(yōu)點(diǎn)。Wang等[73]采用乙醇注射法成功制備姜黃素脂質(zhì)體（curcumin-liposomes，CUR-LPs）。在DSS 誘導(dǎo)結(jié)腸炎動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中，CUR-LPs 可防止結(jié)腸縮短、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和黏膜損傷，特別是顯著抑制淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，從而減少組織病理學(xué)損傷。

2.6 小結(jié)

姜黃素微納米遞藥系統(tǒng)制劑抗UC 研究見(jiàn)表2。

表2 姜黃素制劑微納米遞藥系統(tǒng)抗?jié)冃越Y(jié)腸炎研究Table 2 Anti-ulcerative colitis studies with curcumin formulation micro-nano drug delivery system

目前，治療潰瘍性結(jié)腸炎存在幾個(gè)關(guān)鍵挑戰(zhàn)，主要與結(jié)腸定位困難以及藥物向疾病部位的無(wú)效遞送有關(guān)，因此，需要尋找靶向遞送藥物的方法，同時(shí)降低靶外毒性、增加藥物療效。微納米遞藥系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)提供了一種可能性，其選擇性地針對(duì)結(jié)腸的炎癥區(qū)域，并保護(hù)藥物在胃腸道內(nèi)的運(yùn)轉(zhuǎn)過(guò)程中不被降解，具有緩釋、控釋等方面的作用，目前結(jié)腸靶向藥物遞送系統(tǒng)已被確定為最有前景的藥物遞送策略。但是，研究者還應(yīng)考慮潰瘍性結(jié)腸炎生理和病理?xiàng)l件，其主要與屏障功能喪失、黏膜損傷、細(xì)胞/組織損傷和微生物菌群變化有關(guān)，表明需要設(shè)計(jì)更科學(xué)的藥物傳遞系統(tǒng)，以達(dá)到靶向、高效、特異性遞送藥物的目的。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

UC 屬于炎癥性腸病，是一種以黏液膿血便、腹痛、里急后重為主要臨床表現(xiàn)，以結(jié)直腸黏膜連續(xù)性、彌漫性炎癥分布為特點(diǎn)的慢性非特異性腸道炎癥性疾病[74]。遺傳、免疫、腸道黏膜屏障功能、環(huán)境、心理等因素被認(rèn)為是該病發(fā)病機(jī)制[75-76]，但該疾病的確切機(jī)制仍不清楚，由于其發(fā)病率不斷增加，已成為沉重的社會(huì)負(fù)擔(dān)。慢性的腸道炎癥將導(dǎo)致免疫系統(tǒng)失調(diào)，免疫調(diào)節(jié)劑經(jīng)常會(huì)在健康組織中產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如淋巴瘤的發(fā)展。如果沒(méi)有靶向傳遞，UC 治療藥物可能會(huì)經(jīng)過(guò)體循環(huán)到健康組織，導(dǎo)致不良反應(yīng)增加。目前，微納米藥物遞送系統(tǒng)已被廣泛應(yīng)用于疏水藥物的裝載[77]，具有改善藥物溶解性、提高藥物穩(wěn)定性等優(yōu)點(diǎn)，用于治療UC、結(jié)腸癌等疾病，這種新型的靶向給藥系統(tǒng)可以將藥物直接傳遞到結(jié)腸并釋放，具有炎癥靶向和提高藥效的作用，有望使全身不良反應(yīng)最小化。

姜黃素是一種毒性較低、安全性較好的天然化合物，也是治療UC 的潛在候選藥物，姜黃素主要通過(guò)抑制NF-κB、AP-1、TLR 和MAPK 等信號(hào)通路發(fā)揮治療作用；對(duì)于UC 細(xì)胞因子譜的變化，姜黃素可抑制樹(shù)突狀細(xì)胞表達(dá)促炎因子、抑制T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能、增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬活性；抑制TNF-α、IL-6 和IL-12 等促炎因子的表達(dá)；對(duì)于過(guò)度氧化應(yīng)激，姜黃素可以有效清除過(guò)量的一氧化氮，防止中性粒細(xì)胞募集，從而降低MPO 活性；UC 的特點(diǎn)之一是腸道菌群失調(diào)，姜黃素還可以從整體上調(diào)節(jié)腸道微生物群，維持產(chǎn)生短鏈脂肪酸細(xì)菌的數(shù)量，減少細(xì)菌移位，從而達(dá)到抗UC 的作用。

大量體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究均表明姜黃素在UC 治療中的有效性，但由于其溶解性差，結(jié)腸部位生物利用度低限制了其應(yīng)用。對(duì)此，研究者可通過(guò)將姜黃素封裝到納米、微粒系統(tǒng)中改善其溶解性、生物利用度、穩(wěn)定性和藥效作用。雖然姜黃素微納米制劑在治療UC 方面受到越來(lái)越多研究者的關(guān)注，但還需要進(jìn)一步的對(duì)照臨床試驗(yàn)，這些姜黃素制劑的實(shí)驗(yàn)研究大多是在臨床前動(dòng)物模型及細(xì)胞模型上進(jìn)行的，并沒(méi)有在臨床中開(kāi)展研究，由于UC 病理生理學(xué)的復(fù)雜性，動(dòng)物模型遠(yuǎn)不能模擬人類的疾病，比如小鼠和人類的腸道微生物群、pH 值、細(xì)胞中受體、黏液通過(guò)時(shí)間、黏液生長(zhǎng)速度和厚度也有所不同，未來(lái)還需要開(kāi)發(fā)出模擬人類腸道疾病的精確動(dòng)物模型，如開(kāi)發(fā)人源化小鼠模型或大型哺乳動(dòng)物模型。

制備這些納米制劑所選用的材料與制備過(guò)程不盡相同，制備過(guò)程中選擇的輔料在臨床應(yīng)用前必須對(duì)其潛在毒性進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)估，在人體中的適應(yīng)性與安全性應(yīng)該引起研究者的重視；同時(shí)，不同材料的組合可能影響彼此之間的穩(wěn)定性，應(yīng)科學(xué)的選擇輔料組合，以確定此組合材料能夠有效遞送藥物；另一方面盡管這些以UC 癥狀為靶點(diǎn)的納米給藥系統(tǒng)取得了很好的靶向和治療結(jié)果，但存在個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)差異，因此，在設(shè)計(jì)結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)時(shí)，研究人員應(yīng)考慮個(gè)體炎癥狀態(tài)，以便更好地治療UC。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突