內(nèi)源性阿片類系統(tǒng)與非自殺性自傷關(guān)系的研究進(jìn)展

干欣翊,劉曉華

非自殺性自傷(Non-suicidal self-injury,NSSI)指個體在無自殺企圖的情況下,采用不被大眾認(rèn)可的方式故意地、直接地傷害自己身體,具有反復(fù)性、蓄意性、間斷性等特征。鑒于NSSI發(fā)生率高、與自殺關(guān)系密切、通常會造成嚴(yán)重不良后果以及嚴(yán)重者會危及生命等考慮,美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》(第5版)中已將NSSI納入第三部分“需要進(jìn)一步研究的情況[1],提示NSSI可能將作為一種新的疾病診斷納入未來的DSM系統(tǒng)中。而關(guān)于NSSI與自殺的關(guān)系,有研究者認(rèn)為兩者是疾病的連續(xù)譜,若NSSI反復(fù)發(fā)生,最終可能會發(fā)展為自殺[2]。隨著病情遷延不愈,NSSI的頻率也會逐漸增加,手段變多,后果也會越發(fā)嚴(yán)重,最終可能導(dǎo)致自殺發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn),伴NSSI會使抑郁癥患者的自殺風(fēng)險增加7倍以上[3]。而且,不同程度的自傷行為常代表不同程度的自殺風(fēng)險[2]。因此,NSSI是自殺的重要預(yù)測因素,需要重點關(guān)注。

近年來,內(nèi)源性阿片類系統(tǒng)異常在NSSI發(fā)生中的作用逐漸受到關(guān)注?；诖?我們擬對內(nèi)源性阿片類物質(zhì)與NSSI關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為NSSI識別、治療及未來研究提供參考。

1 NSSI的流行病學(xué)現(xiàn)狀

近年來,研究發(fā)現(xiàn)青少年是NSSI行為的高發(fā)人群,且首次出現(xiàn)自傷行為的年齡趨于低齡化。一項大型薈萃分析結(jié)果顯示,全球范圍內(nèi)兒童和青少年NSSI的發(fā)生率約為19.5%[4]。國內(nèi)的一項薈萃分析顯示,NSSI在中國大陸中學(xué)生中的檢出率為27.4%,且檢出率呈增長趨勢[5]。以上兩項研究納入樣本量大,NSSI檢出比例并不低,需要引起關(guān)注。但由于NSSI具有隱匿性,自傷個體可能刻意隱瞞而拒絕就診及逃避治療,一般量表評估可能無法準(zhǔn)確檢出NSSI行為,這也為干預(yù)及預(yù)防患者再次自傷或自殺帶來了極大挑戰(zhàn)。更重要的是,NSSI具有成癮特征,通?；颊咴谑状巫詡袨楹筘?fù)面情緒得以緩解,甚至感受到了快感和刺激感,進(jìn)而產(chǎn)生無法抗拒的自我傷害的沖動導(dǎo)致自傷行為反復(fù)發(fā)生。有調(diào)查顯示,2019年我國約有9.5%的中學(xué)生有過5次及以上的NSSI行為[6]?？梢奛SSI對患者心身健康具有潛在的、巨大的危害。

2 內(nèi)源性阿片類系統(tǒng)在NSSI神經(jīng)機(jī)制中的作用

NSSI行為發(fā)生的神經(jīng)機(jī)制目前尚未明確,主要涉及神經(jīng)獎賞回路異常、認(rèn)知調(diào)控功能異常、行為成癮機(jī)制、疼痛知覺改變等。近年來,越來越多的國內(nèi)外學(xué)者開始關(guān)注疼痛感知能力與自傷自殺行為之間的關(guān)系。Calati等[7]的一項薈萃分析顯示,身體疼痛與自殺意念和行為之間存在顯著聯(lián)系。臨床實踐中發(fā)現(xiàn),反復(fù)有NSSI行為的患者具有疼痛耐受強(qiáng)、痛覺不敏感的特征。有研究發(fā)現(xiàn)[8],與健康對照組相比,自傷青少年的痛閾值明顯更高,疼痛強(qiáng)度也更低,表明總體疼痛敏感性更低。因此,內(nèi)源性阿片類系統(tǒng)異常在NSSI發(fā)病中的作用逐漸受到關(guān)注。

2.1 內(nèi)源性阿片類系統(tǒng)及其相關(guān)神經(jīng)通路 內(nèi)源性阿片類系統(tǒng)是最多樣的肽能傳遞系統(tǒng)之一,是由阿片受體、內(nèi)源性阿片肽以及合成儲存、釋放內(nèi)源性阿片肽的神經(jīng)元共同組成的結(jié)構(gòu)和功能單位。內(nèi)源性阿片肽是哺乳動物體內(nèi)天然生成的阿片樣活性物質(zhì),主要有內(nèi)啡肽、腦啡肽和強(qiáng)啡肽,分別與μ阿片受體(mu opioid receptor,MOR)、δ阿片受體(delta opioid receptor,DOR)和 κ 阿片受體(kappa opioid receptor,KOR)結(jié)合。阿片肽激動不同受體誘發(fā)的效應(yīng)不同,激動MOR和DOR能夠振奮情緒,激動KOR卻會引起焦躁不安和抑郁樣行為等負(fù)性情緒[9-10]。

在上述三種阿片受體中,MOR近年來備受關(guān)注。它是一種G蛋白耦聯(lián)受體,在紋狀體、海馬、前額葉皮質(zhì)、伏隔核等腦區(qū)廣泛分布。除控制疼痛和成癮外,MOR還與情緒調(diào)控、行為改變和精神癥狀有關(guān)。其機(jī)制可能與激活MOR后導(dǎo)致相關(guān)神經(jīng)元釋放γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)、多巴胺(dopamine,DA)等神經(jīng)遞質(zhì)的變化有關(guān)。超過50%的中樞突觸部位通過釋放GABA以抑制神經(jīng)元過度放電,從而阻礙神經(jīng)信號傳遞[11]。而MOR激活會使腹側(cè)被蓋區(qū)內(nèi)軸突末端囊泡GABA釋放減少,對DA神經(jīng)元產(chǎn)生去抑制效應(yīng),導(dǎo)致局部GABA水平降低和DA水平升高[12]。DA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的興奮性遞質(zhì),激活伏隔核(nucleus accumbens,NAc)部位的MOR,會抑制膽堿能神經(jīng)元上的GABA釋放,再通過煙堿樣受體介導(dǎo)興奮DA神經(jīng)元釋放DA,導(dǎo)致NAc內(nèi)DA水平升高,最終通過NAc內(nèi)各亞核對情緒、精神、行為產(chǎn)生作用[13]。

2.2 內(nèi)源性阿片類物質(zhì)在NSSI、自殺中的作用 有研究發(fā)現(xiàn)NSSI患者腦脊液內(nèi)源性阿片類物質(zhì)水平顯著低于健康對照組,在實施NSSI后,患者感受不到疼痛、負(fù)性情緒迅速緩解,同時帶來欣快感、滿足感,故有學(xué)者提出阿片類系統(tǒng)假說。該學(xué)說認(rèn)為,NSSI患者在靜息時內(nèi)源性阿片類物質(zhì)水平較低,組織損傷誘發(fā)內(nèi)源性阿片類物質(zhì)(如內(nèi)啡肽)釋放,引起欣快感的產(chǎn)生,進(jìn)而帶來滿足感,會反復(fù)強(qiáng)化NSSI[14]。

NSSI患者在實施行為前的靜息狀態(tài)時腦脊液中內(nèi)源性阿片類物質(zhì)水平低[15]。我們推測阿片類物質(zhì)缺乏可能與長期和嚴(yán)重的童年創(chuàng)傷有關(guān)。因為童年創(chuàng)傷與青少年NSSI具有顯著的關(guān)聯(lián),無論何種類型的童年創(chuàng)傷都會增加2.7～6.1倍的NSSI風(fēng)險[16],被認(rèn)為NSSI的易感因素[17]。長期的童年不良經(jīng)歷作為一種慢性應(yīng)激,導(dǎo)致了低水平的內(nèi)源性阿片類物質(zhì),也會引起內(nèi)源性阿片類物質(zhì)對急性應(yīng)激反應(yīng)減弱。嚴(yán)重的生理或心理創(chuàng)傷可導(dǎo)致阿片類物質(zhì)永久性缺乏,或者可能習(xí)慣于更高水平的內(nèi)源性阿片類物質(zhì)。另外,內(nèi)源性阿片類物質(zhì)在痛閾和知覺中發(fā)揮作用,可能參與了自傷行為的產(chǎn)生。NSSI患者在實施NSSI后釋放大量內(nèi)源性阿片類物質(zhì),從而誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛和減少壓力。一項關(guān)于NSSI患者的唾液β-內(nèi)啡肽水平的研究分析發(fā)現(xiàn),與自傷后的樣本相比,自傷前樣本的β-內(nèi)啡肽顯著降低,但自傷后其水平也未高于正常水平[18]。這一發(fā)現(xiàn)證明了個體使用自傷是為了回到個體內(nèi)部的正常生理β-內(nèi)啡肽范圍。另外,NSSI患者體內(nèi)長時間的低水平內(nèi)源性阿片類物質(zhì),對阿片受體敏感性增加,內(nèi)源性阿片類物質(zhì)引起的欣快感更強(qiáng),對獎賞更加敏感[15]。另外,也有研究結(jié)果表明β-內(nèi)啡肽是一個很有前途的自殺成癮的生物標(biāo)志物[19]。

阿片受體也以不同方式導(dǎo)致了以抑郁障礙為主的各類精神疾病,從而造成了NSSI的發(fā)生。一項關(guān)于恒河猴的研究發(fā)現(xiàn)[20],具有自我傷害行為的恒河猴杏仁核中的MOR體減少。動物實驗發(fā)現(xiàn)MOR是藥物濫用獎賞機(jī)制的關(guān)鍵分子,可促進(jìn)藥物反復(fù)使用,最終導(dǎo)致成癮行為[21]。MOR基因敲除小鼠在感受壓力應(yīng)激后,強(qiáng)迫游泳和懸尾實驗的不動時間均少于對照組小鼠,高架十字迷宮探索時間則多于對照小鼠,提示MOR可能誘發(fā)壓力相關(guān)的抑郁樣行為形成[22]。慢性不可預(yù)測性溫和應(yīng)激造模的抑郁動物MOR信使RNA及阿片肽表達(dá)量均顯著異于對照組[23]。該研究結(jié)果或許與上文所提及長期童年不良經(jīng)歷導(dǎo)致的阿片類物質(zhì)缺乏癥有關(guān)。然而,也有不一致的研究報道,發(fā)現(xiàn)在給予大鼠MOR激動劑后,大鼠體內(nèi)DA和5-HT水平明顯升高,抑郁樣行為明顯改善[24]。因此,MOR受體與抑郁乃至自殺自傷的關(guān)系尚需進(jìn)一步深入研究。

3 基于內(nèi)源性阿片類系統(tǒng)的藥物及非藥物治療

眾所周知,目前抑郁癥的治療仍有諸多未滿足的需求,現(xiàn)有抗抑郁藥存在起效慢、部分患者無應(yīng)答或應(yīng)答不充分、早期難以快速緩解自殺意念甚至加重自殺風(fēng)險等不足。因此研究者們嘗試從新的思路探索抗抑郁藥物的治療靶點,其中阿片類藥物重新受到了關(guān)注。既往大量的非臨床和臨床研究已證實阿片類藥物具有抗抑郁作用,但由于其易成癮屬性,其臨床應(yīng)用受到限制。近年來,隨著對阿片類藥理學(xué)研究的不斷深入,已有策略可以大大降低阿片類藥物引起成癮的風(fēng)險[25]。臨床證據(jù)表明,阿片類藥物對難治型抑郁癥可快速起效、有效緩解癥狀,極大程度改善抑郁患者在用藥早期的自殺意念。關(guān)于三種阿片受體,DOR激動劑和KOR拮抗劑的抗抑郁潛能較大,而MOR激活的抗抑郁療效不明確,且濫用傾向高,如急性MOR激活具有欣快和抗抑郁樣效應(yīng)[26],但慢性MOR激活會使抑郁加重[27]。

在難治性抑郁癥的治療中,丁丙諾啡及丁丙諾啡與阿片受體阻斷劑的復(fù)方展示出了較好應(yīng)用前景。目前在臨床上丁丙諾啡主要用于治療阿片成癮和慢性疼痛,它對MOR有部分激動作用,致欣快、呼吸抑制和便秘作用較弱,具有較高的安全性。動物實驗顯示[28],丁丙諾啡可以明顯降低強(qiáng)迫游泳不動時間,臨床實驗顯示丁丙諾啡在傳統(tǒng)抑郁藥物治療無效的抑郁治療中非常有希望和前景。雖然丁丙諾啡應(yīng)用于具有自殺傾向的患者,具有起效快、劑量低、療程短等優(yōu)勢,但到目前為止尚無非阿片成癮抑郁患者與阿片成癮抑郁患者之間比較的臨床研究,尚無法驗證丁丙諾啡應(yīng)用于非阿片成癮抑郁時是否有致依賴性[29]。

除阿片類藥物以外,也有研究表明重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)可影響內(nèi)源性阿片類系統(tǒng)[30],其作用于右側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)可促進(jìn)內(nèi)源性阿片類物質(zhì)的釋放,增加阿片類物質(zhì)的濃度,從而降低青少年NSSI的發(fā)生率。

4 結(jié)論展望

非自殺性自傷已成為嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生問題,發(fā)生率高,與自殺關(guān)系密切,危害嚴(yán)重,而識別與干預(yù)手段有限。因此,深入探索NSSI的發(fā)生機(jī)制將有助于尋找具有針對性的干預(yù)方式。新近的研究結(jié)果初步顯示,內(nèi)源性阿片類系統(tǒng)異?？赡芘cNSSI有關(guān),阿片類藥物可能具有一定的抗抑郁及早期降低自殺自傷風(fēng)險的作用,值得深入研究。如能有所發(fā)現(xiàn),將為NSSI生物標(biāo)志物及藥物靶點的研究提供新的視角與方向。