應(yīng)激性高血糖與前循環(huán)取栓再通后早期預(yù)后的相關(guān)性研究

陳柳靜，朱凱淇，蔡學(xué)禮

血管內(nèi)治療是急性前循環(huán)大血管閉塞性卒中的主要治療方式，可以顯著改善患者的早期神經(jīng)癥狀及長(zhǎng)期功能預(yù)后。盡管血管內(nèi)治療成功再通率達(dá)71%，仍有54%的患者無(wú)法實(shí)現(xiàn)90 d功能獨(dú)立，死亡率高達(dá)15.3%[1]。卒中后惡性腦水腫（malignant cerebral edema，MCE）死亡率高達(dá)80%，梗死核心＞130 mL時(shí)，血管內(nèi)治療顯著加劇腦水腫[2-3]。因此急需識(shí)別血管內(nèi)治療后導(dǎo)致不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素。超過(guò)40%的卒中患者存在入院高血糖[4]。應(yīng)激性高血糖為疾病應(yīng)激引起的血糖異常升高，包括住院相關(guān)高血糖和已存在糖尿病急性血糖惡化。應(yīng)激性高血糖比值（stress hyperglycemia ratio，SHR）為入院或空腹血糖與發(fā)病前估計(jì)平均血糖的比值，該比值與血糖絕對(duì)值相比能更好地預(yù)測(cè)危重癥[5]。既往研究顯示，應(yīng)激性高血糖與取栓患者癥狀性顱內(nèi)出血、MCE及3個(gè)月功能獨(dú)立顯著相關(guān)，但未進(jìn)一步對(duì)研究對(duì)象中血管再通與未再通者進(jìn)行亞組分析[6]。研究顯示，血管再通后，高血糖促進(jìn)半暗帶轉(zhuǎn)化為梗死核心，加劇腦組織再灌注損傷[7]。但有觀點(diǎn)認(rèn)為血管成功再通患者高血糖與3個(gè)月功能預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)[8]。目前尚缺乏應(yīng)激性高血糖與腦血管再通后早期預(yù)后的相關(guān)性研究，因此，本研究回顧性納入前循環(huán)取栓成功再通患者，探究應(yīng)激性高血糖與血管再通后MCE及出院功能預(yù)后的相關(guān)性，并進(jìn)行不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)分層，為取栓再通后急性期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以及基于應(yīng)激性高血糖的血糖管理提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性納入2019年1月—2022年5月于麗水市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科行急性前循環(huán)取栓成功再通的急性缺血性卒中患者。依據(jù)SHR中位數(shù)將患者分為低SHR 組和高SHR組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②發(fā)病24 h內(nèi)；③發(fā)病前mRS評(píng)分≤1分；④頸內(nèi)動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈M1或M2段閉塞；⑤大動(dòng)脈粥樣硬化性或心源性卒中；⑥血管成功再通（mTICI 2b～3級(jí)）；⑦ASPECTS評(píng)分≥6分；⑧NIHSS評(píng)分≥6分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①惡性腫瘤；②嚴(yán)重心、肝、腎功能不全；③風(fēng)濕免疫相關(guān)疾病、夾層或靜脈竇血栓等病因引起的腦梗死；④空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）或糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）檢驗(yàn)結(jié)果缺失。本研究方案已獲得麗水市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[科研倫審（2022）第（4）號(hào)]。

1.2 方法 收集患者年齡、性別等一般資料，吸煙、糖尿病、高血壓、腦梗死等既往史，TC、TG、FBG、HbA1c等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，入院NIHSS評(píng)分、入院ASPECTS評(píng)分、病因分型、是否靜脈溶栓、責(zé)任血管、發(fā)病至再通時(shí)間、出血轉(zhuǎn)化類型等疾病特征，以及MCE、出院mRS評(píng)分結(jié)局指標(biāo)。采用患者入院24 h內(nèi)FBG及HbA1c水平計(jì)算SHR，計(jì)算公式：FBG（mmol/L）/（1.59×HbA1c-2.59）[9]。成功再通定義為取栓后復(fù)查腦血管造影mTICI 2b～3級(jí)。糖尿病定義（符合以下兩項(xiàng)之一）：①符合《中國(guó)老年2型糖尿病防治臨床指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)：FBG≥7 mmol/L（無(wú)典型糖尿病癥狀復(fù)查確認(rèn)）；或典型糖尿病癥狀（多飲、多尿、多食、體重下降）+隨機(jī)血糖或靜脈血漿血糖≥11.1 mmol/L；或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)2 h靜脈血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L（無(wú)典型糖尿病癥狀擇日復(fù)查確認(rèn)）；或HbA1c≥6.5%[10]。②既往已診斷糖尿病或已進(jìn)行降糖治療。高血壓定義（符合以下兩項(xiàng)之一）：①符合《中國(guó)高血壓防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]：在未使用降壓藥物的情況下，收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。②既往已診斷高血壓或已進(jìn)行降壓治療。

結(jié)局為出院功能預(yù)后不良，定義為出院mRS評(píng)分4～6分[12]。次要結(jié)局為術(shù)后72 h內(nèi)發(fā)生MCE，MCE定義為取栓術(shù)后72 h內(nèi)CT顯示：①≥50%大腦中動(dòng)脈供血區(qū)低密度改變并伴有溝回消失、側(cè)腦室受壓；②透明隔或松果體等中線結(jié)構(gòu)移位＞5 mm，伴有基底池消失。血腫型出血轉(zhuǎn)化經(jīng)取栓術(shù)后72 h內(nèi)頭顱雙能量CT或CT平掃確定，包括血腫＜30%梗死面積并有輕微占位效應(yīng)的出血及血腫＞30%并有明顯占位效應(yīng)的出血[6]。取栓術(shù)前頭顱CT平掃影像數(shù)據(jù)由Rapid軟件自動(dòng)讀取，術(shù)后復(fù)查造影并由兩位高年資神經(jīng)介入醫(yī)師判讀，取栓術(shù)后雙能量CT平掃或普通CT平掃影像由一位影像科醫(yī)師及一位神經(jīng)介入醫(yī)師采取盲法判讀，判讀后進(jìn)行核對(duì)，若有不一致，請(qǐng)第二位神經(jīng)介入醫(yī)師共同商議后確定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 26.0進(jìn)行。正態(tài)分布的計(jì)量資料用表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)M（P25～P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。由于mRS評(píng)分為有序多分類變量，為減少數(shù)據(jù)信息的損失，首先采用多因素有序回歸分析SHR與出院mRS評(píng)分增加（每增加1分）即功能獨(dú)立性趨向更差的相關(guān)性。采用多因素logistic二分類回歸分析SHR與出院功能預(yù)后不良、MCE的相關(guān)性。為探究基礎(chǔ)糖尿病及長(zhǎng)期血糖控制水平對(duì)SHR與早期預(yù)后關(guān)系的影響，依據(jù)有無(wú)糖尿病及HbA1c水平分亞組，采用多因素logistic二分類回歸分析SHR與出院功能預(yù)后不良的相關(guān)性。為探究其他協(xié)變量對(duì)SHR與出院不良功能預(yù)后相關(guān)性的影響，對(duì)SHR與協(xié)變量進(jìn)行交互作用檢驗(yàn)，并對(duì)存在顯著交互的因子分亞組分析，采用多因素二分類logistic回歸分析SHR與出院功能預(yù)后的相關(guān)性，TC、入院NIHSS評(píng)分按照中位數(shù)分組，其他交互變量按照臨床研究常用分組劃分。本研究校正混雜因素的標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)每個(gè)自變量的事件數(shù)≥10（事件表示因變量中樣本數(shù)較少的一類），確定最多可納入的自變量數(shù)量，納入單因素分析中與自變量或因變量相關(guān)的混雜因素（P＜0.1），納入既往文獻(xiàn)研究及臨床經(jīng)驗(yàn)顯示與因變量相關(guān)的重要因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 研究期間共有437例腦梗死患者進(jìn)行了機(jī)械取栓，按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)，排除44例后循環(huán)閉塞，6例大腦前動(dòng)脈閉塞，1例動(dòng)脈夾層，1例靜脈竇血栓，10例未成功再通，41例惡性腫瘤，4例風(fēng)濕免疫性疾病，5例外科手術(shù)后并發(fā)腦梗死，4例其他顱內(nèi)疾病繼發(fā)腦梗死，9例入院FBG或HbA1c數(shù)據(jù)缺失，最終納入312例患者，低SHR組與高SHR組各156（50%）例，年齡為73（64～80）歲，SHR為0.953（0.817～1.100），靜脈溶栓率為48.1%，入院NIHSS評(píng)分中位數(shù)為14（11～18）分，MCE 74例，出院功能預(yù)后不良196例。與低SHR組相比，高SHR組女性比例、入院NIHSS評(píng)分、MCE發(fā)生率與出院mRS評(píng)分更高（表1）。

表1 低SHR組和高SHR組患者特征

2.2 SHR與早期結(jié)局的相關(guān)性及糖代謝的影響 低SHR組和高SHR組的出院mRS評(píng)分分布見(jiàn)圖1。多因素有序回歸顯示，校正性別、年齡、糖尿病、HbA1c、入院NIHSS評(píng)分、入院ASPECTS評(píng)分、病因分型、靜脈溶栓、責(zé)任血管、發(fā)病至再通時(shí)間、血腫型出血轉(zhuǎn)化、吸煙等指標(biāo)后，高SHR是取栓再通后出院mRS評(píng)分增加的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（OR1.910，95%CI1.257～2.904，P=0.002）。多因素二分類logistic回歸分析顯示，高SHR與出院功能預(yù)后不良、72 h內(nèi)MCE風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。依據(jù)有無(wú)基礎(chǔ)糖尿病及長(zhǎng)期血糖控制水平的亞組分析顯示，高SHR與非糖尿病患者出院功能預(yù)后不良、72 h內(nèi)MCE顯著相關(guān)，高SHR與HbA1c≤6.5%患者出院功能預(yù)后不良、72 h內(nèi)MCE顯著相關(guān)，SHR與非糖尿病患者、HbA1c＞6.5%患者功能預(yù)后及72 h內(nèi)MCE無(wú)相關(guān)性（表2）。

圖1 低SHR組和高SHR組的出院mRS評(píng)分分布

表2 多因素logistic回歸分析SHR與早期結(jié)局的相關(guān)性

2.3 SHR與出院功能預(yù)后相關(guān)性的效應(yīng)修飾因子檢驗(yàn)及亞組分析 交互作用檢驗(yàn)顯示，年齡、TC、入院NIHSS評(píng)分、病因分型、入院ASPECTS評(píng)分、發(fā)病至再通時(shí)間與SHR存在顯著交互，依據(jù)交互因子分亞組進(jìn)行多因素logistic二分類回歸分析顯示，在年齡≤80歲、TC＞3.81 mmol/L、ASPECTS評(píng)分8～10分、入院NIHSS評(píng)分≤14分、發(fā)病至再通時(shí)間6～12 h的大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者中，高SHR與出院不良功能預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)（圖2）。

圖2 交互作用檢驗(yàn)及亞組分析SHR與出院功能預(yù)后的相關(guān)性

3 討論

既往研究顯示，高SHR與取栓患者術(shù)后惡性腦水腫、出血轉(zhuǎn)化、3個(gè)月功能預(yù)后不良相關(guān)[6，9]。本研究顯示，在取栓成功再通患者中，高SHR與出院功能預(yù)后不良、72 h內(nèi)MCE風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。約1/3基線ASPECTS評(píng)分8～10分患者血管內(nèi)治療術(shù)后仍出現(xiàn)較大的梗死進(jìn)展（ASPECTS評(píng)分下降≥6分），其中血管成功再通患者占45%，可能與基線高血糖及后續(xù)的再灌注損傷相關(guān)[13]。腦缺血時(shí)高血糖可引起缺血半暗帶乳酸酸中毒，再灌注后高血糖加劇氧化應(yīng)激，促進(jìn)半暗帶轉(zhuǎn)變?yōu)楣Ｋ篮诵?，促進(jìn)MMP-9表達(dá)，破壞血腦屏障，導(dǎo)致血管源性腦水腫，加重再灌注損傷[7，14-15]。Kersten等[16]研究顯示入院血糖與腦梗死核心體積呈U形相關(guān)，血糖＜5 mmol/L或＞7 mmol/L均增加梗死核心體積，相應(yīng)地，Wang等[17]研究顯示

高SHR和低SHR均增加取栓后3個(gè)月死亡風(fēng)險(xiǎn)，但Merlino等[18]依據(jù)SHR四分位數(shù)分四組后分析顯示，僅最高水平SHR增加取栓后3個(gè)月死亡及不良功能預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，并未發(fā)現(xiàn)低SHR的危害。低血糖為降糖藥并發(fā)癥，低血糖發(fā)生后補(bǔ)充血糖可活化神經(jīng)元還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶引發(fā)神經(jīng)元死亡，臨床上應(yīng)警惕低血糖發(fā)生，尤其是危重癥患者[19]。

本研究顯示，相比于心源性卒中患者，高SHR與大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者出院功能預(yù)后不良相關(guān)性增強(qiáng)。盡管有研究顯示，心源性卒中取栓患者相比于大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中取栓患者出院及90 d功能預(yù)后更好，但進(jìn)一步分析顯示，術(shù)后成功再通分級(jí)解釋47%的病因分型對(duì)出院功能預(yù)后的效應(yīng)，往往心源性卒中的手術(shù)結(jié)局較好，取栓手術(shù)時(shí)間較短、成功再通率較高[20]，而本研究?jī)H納入血管成功再通患者，排除了手術(shù)成功再通對(duì)心源性卒中及大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中缺血半暗帶保留及良好預(yù)后的影響。更多研究顯示，大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者90 d功能預(yù)后比心源性卒中患者更好，大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死側(cè)支循環(huán)建立更好，側(cè)支循環(huán)較好時(shí)，大血管閉塞后缺血半暗帶保留更多，但在側(cè)支循環(huán)良好患者中，入院高血糖與取栓患者3個(gè)月不良功能預(yù)后相關(guān)性增強(qiáng)[21-22]。另外，Wang等[23]研究表明，在伴有顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄或閉塞的輕型卒中患者中，高SHR與更高的住院卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，而無(wú)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者無(wú)此關(guān)聯(lián)。體內(nèi)外試驗(yàn)顯示，急性短期高血糖可誘導(dǎo)血小板對(duì)高剪切應(yīng)力的短暫高反應(yīng)性，急性高血糖可促進(jìn)血管狹窄部位血栓形成致血管閉塞，或?qū)е卵ㄘ?fù)荷增大，大血栓負(fù)荷增加取栓難度及拉栓次數(shù)，血管內(nèi)皮損傷概率增大，繼發(fā)血栓再次形成及出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)增加[24-25]。

既往研究多關(guān)注SHR與取栓患者長(zhǎng)期預(yù)后的相關(guān)性，SHR作為急性、短期血糖升高的衡量指標(biāo)，隨訪時(shí)間的長(zhǎng)短可能影響SHR與預(yù)后的關(guān)系。本研究聚焦于取栓成功再通患者，對(duì)SHR與早期預(yù)后的相關(guān)性進(jìn)行分析，但存在一定局限性。首先，本研究未對(duì)降糖方案及應(yīng)激性血糖波動(dòng)水平進(jìn)行記錄，由于是單中心研究，且所有患者依據(jù)國(guó)內(nèi)指南控制血糖，治療方案相對(duì)一致，需要多中心、大樣本量研究控制潛在混雜因素。其次，本研究未評(píng)估梗死體積增長(zhǎng)，該指標(biāo)有助于量化高血糖的危害程度，但部分危重癥患者無(wú)法完善術(shù)后頭顱DWI或CTP，若剔除這部分患者會(huì)造成較大偏倚，因此本研究?jī)H探究SHR對(duì)臨床預(yù)后的影響，未涉及其中機(jī)制，未來(lái)研究可進(jìn)一步探討。最后，本研究是回顧性分析，無(wú)法明確SHR與取栓再通早期預(yù)后的因果關(guān)系，需要更多大樣本、多中心降糖干預(yù)隨機(jī)對(duì)照等研究以明確其中機(jī)制。

【點(diǎn)睛】本研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)激性高血糖與急性前循環(huán)取栓再通后惡性腦水腫及出院功能預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，并對(duì)患者不同特征進(jìn)行不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)分層，為臨床血糖管理及識(shí)別高?；颊咛峁﹨⒖?。