小劑量肝素治療兒童重癥水痘并膿毒癥的臨床效果分析

馬曉紅 歐遠(yuǎn)貴 覃藝 封華海

【摘要】 目的 探討小劑量肝素治療兒童重癥水痘并膿毒癥的臨床療效和安全性。方法 選取2019年1月至2022年12月收治的51例重癥水痘并膿毒癥患兒的臨床資料，根據(jù)是否使用小劑量肝素治療分為研究組28例與對(duì)照組23例，入院后兩組患兒均予針對(duì)病因、臟器支持等綜合治療，研究組同時(shí)加用小劑量肝素輔助治療，比較兩組小兒危重癥評(píng)分（PCIS）、凝血功能指標(biāo)、PLT水平、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）和多臟器功能障礙（MODS）的發(fā)生率以及住院時(shí)間。結(jié)果 治療后研究組與對(duì)照組比較，D-二聚體水平顯著下降，APTT、PT顯著縮短，PLT水平顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；研究組FIB高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組DIC和MODS發(fā)生率分別為17.9%和14.3%，明顯低于對(duì)照組的43.4%和39.1%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；研究組住院時(shí)間短于對(duì)照組，PCIS評(píng)分高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或0.001）。結(jié)論 兒童重癥水痘并膿毒癥伴有凝血功能障礙時(shí)應(yīng)用小劑量肝素治療，可改善凝血功能，保護(hù)臟器功能，降低DIC及MODS的發(fā)生率，縮短住院時(shí)間，改善臨床預(yù)后，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，值得臨床推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 水痘；兒童；膿毒癥；小劑量肝素；凝血功能障礙

中圖分類(lèi)號(hào)：R725.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.05.007

【Abstract】 Objective To investigate the clinical efficacy and safety of low-dose heparin in the treatment of severe varicella complicated with sepsis in children.Methods The clinical data of 51 children with severe varicella complicated with sepsis admitted to Red Cross Hospital of Yulin City from January 2019 to December 2022 were selected and divided into study group （28 cases） and control group （23 cases） based on whether they were treated with low-dose heparin. After admission， the two groups of children were given comprehensive treatment such as etiology and organ support， and based on which， the study group were given adjuvant treatment with low-dose heparin. And then， pediatric critical illness score（PCIS）， coagulation function indicators， PLT levels， incidence of disseminated intravascular coagulation （DIC） and multiple organ dysfunction syndrome （MODS）， and length of stay were compared between the two groups.Results After treatment， compared with the control group， the D-dimer level in the study group decreased， APTT and PT prolonged， and PLT level increased significantly， and difference was statistically significant （P<0.05）; the FIB of the study group was higher than that of the control group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）; the incidence of DIC and MODS in the study group was 17.9% and 14.3%， respectively， significantly lower than that in the control group（43.4% and 39.1%）， and difference was statistically significant between the two groups （P<0.05）; the length of stay of the study group was shorter than that of the control group， and the PCIS score was higher than that of the control group， and the difference between the two groups was statistically significant （P<0.05 or 0.001）.Conclusion For children with severe chickenpox and sepsis accompanied by coagulation dysfunction， low-dose heparin can improve coagulation function， protect organ function， reduce the incidence of DIC and MODS， shorten the length of hospital stay， and improve clinical prognosis without increasing the risk of bleeding， and thus， it is worthy of promotion and application in clinical practice.

【Key words】 varicella; sepsis; low-dose heparin; coagulation disorders

水痘（varicella）是兒童常見(jiàn)的一種傳染性極強(qiáng)的出疹性疾病，主要是由水痘-帶狀皰疹病毒感染引起，傳染性極強(qiáng)，易感人群在90%以上，尤其兒童最敏感。水痘多為自限性疾病，大部分水痘患者預(yù)后良好，但當(dāng)患兒合并免疫抑制或繼發(fā)嚴(yán)重細(xì)菌感染時(shí)，可發(fā)展為重癥水痘伴隨膿毒癥［1］，如不及時(shí)識(shí)別和救治，容易合并彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）、多臟器功能障礙（MODS）及膿毒性休克等嚴(yán)重并發(fā)癥，病死率高。危重癥水痘的預(yù)后與膿毒癥的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)［2］，而膿毒癥相關(guān)性凝血功能障礙是導(dǎo)致器官功能障礙或衰竭的重要因素，成為影響膿毒癥患者預(yù)后的重要并發(fā)癥。早期診斷膿毒癥相關(guān)性凝血功能障礙，啟動(dòng)及時(shí)有效的抗凝治療可改善預(yù)后。本研究主要探討兒童重癥水痘并膿毒癥應(yīng)用小劑量肝素治療的臨床效果，以提高臨床診治水平，降低病死率，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2022年12月玉林市紅十字會(huì)醫(yī)院收治的51例重癥水痘并膿毒癥患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：①全部符合水痘的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］；②重癥水痘：持續(xù)高熱，或繼發(fā)細(xì)菌感染，合并2個(gè)或以上器官功能損害；③伴有凝血功能障礙（D-二聚體≥5 mg/L）；④患者家屬知情并簽署知情承諾書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①DIC失代償期，APTT＞2.5倍，有明顯出血傾向；②PLT＜30×109/L；③小兒危重癥評(píng)分法（PCIS）評(píng)分＜70分。按是否應(yīng)用小劑量肝素治療分為研究組28例與對(duì)照組23例。研究組中男15例，女13例；年齡1～12歲，平均（4.14±2.93）歲；對(duì)照組中男11例，女12例，年齡1～10歲，平均（4.04±2.55）歲。兩組患兒的年齡、性別比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)玉林市紅十字會(huì)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批同意。

1.2 治療方法

根據(jù)水痘治療原則，入院后均予阿昔洛韋抗病毒、抗感染（合并細(xì)菌感染時(shí)）、臟器功能支持等綜合治療；研究組加用小劑量肝素（常州千紅生化制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32022088，2 mL∶12 500單位） 20 U/（kg·次），6小時(shí)1次靜脈注藥，持續(xù)3天，使用肝素前、使用1天后和結(jié)束當(dāng)天各檢測(cè)一次凝血功能和血常規(guī)，治療過(guò)程中有出血癥狀或APTT＞3倍時(shí)停止使用。治療前、治療后均進(jìn)行PCIS評(píng)分，記錄PLT水平和凝血功能指標(biāo)變化。

1.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

①參照PCIS進(jìn)行評(píng)估，總分為100分，分值越低提示病情越重，分值＞80分為非危重；71～80分為危重；≤70分為極危重。②預(yù)后評(píng)價(jià)：凝血功能改善、PLT水平升高、DIC和MODS的發(fā)生率下降。③住院時(shí)間：按醫(yī)囑自然出院計(jì)算，剔除自動(dòng)出院者。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)（n）或百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組凝血功能指標(biāo)及PLT水平的比較

治療前兩組D-二聚體、PT、APTT、FIB及PLT水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后研究組與對(duì)照組比較，D-二聚體水平顯著下降，APTT、PT顯著縮短，PLT水平顯著升高，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后研究組FIB高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組DIC、MODS發(fā)生率的比較

研究組DIC和MODS發(fā)生率分別為17.9%和14.3%，明顯低于對(duì)照組的43.4%和39.1%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組住院時(shí)間及PCIS評(píng)分的比較

研究組住院時(shí)間顯著短于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）；治療前兩組PCIS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后研究組PCIS評(píng)分顯著升高，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

治療過(guò)程中研究組出現(xiàn)抽血部位局部小血腫2例；對(duì)照組出現(xiàn)局部小血腫1例，輕度上消化道出血1例，兩組均可繼續(xù)治療，出血傾向發(fā)生率分別為7.1%（2/28）和8.7%（2/23），比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.101，P＞0.05）。

3 討 論

水痘是感染水痘-帶狀皰疹病毒引起的傳染性很強(qiáng)的出疹性傳染病，兒童高發(fā)，大部分水痘患兒預(yù)后良好，但仍有約3%的患兒可發(fā)展為重癥水痘［5］。部分患兒可出現(xiàn)嚴(yán)重膿毒癥、噬血細(xì)胞綜合征、DIC、多器官衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥［5］。膿毒癥是重癥患者死亡的原因之一，其病死率可達(dá)20%～50%［6］。膿毒癥是一種由感染引起機(jī)體生理和病理異常的臨床綜合征，病毒性膿毒癥是由于宿主對(duì)病毒感染的反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙［7］。有研究顯示，兒童膿毒癥病原學(xué)種類(lèi)病毒占21％［8］，其中水痘-帶狀皰疹病毒是常見(jiàn)病毒中的一種［9］。幼兒和免疫功能低下者存在相對(duì)免疫抑制，水痘感染后容易誘導(dǎo)強(qiáng)烈細(xì)胞因子風(fēng)暴，導(dǎo)致膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度增加。此外，水痘病毒感染后宿主先天免疫和適應(yīng)性免疫功能下降，其中包括負(fù)性共刺激分子表達(dá)增加和陽(yáng)性共刺激分子表達(dá)減少、T細(xì)胞數(shù)量減少、效應(yīng)細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表達(dá)增加等，導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)受到暫時(shí)抑制［10］，增加繼發(fā)性細(xì)菌感染率。本研究發(fā)現(xiàn)，研究病例因皮疹破壞皮膚屏障，約70%患兒皮膚分泌物細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性。病毒和細(xì)菌雙重感染，導(dǎo)致全身性炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮細(xì)胞損傷和凝血系統(tǒng)激活，三者相互作用促進(jìn)廣泛微血栓形成，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致嚴(yán)重膿毒癥的發(fā)生。有研究顯示，重癥水痘的死亡多合并膿毒性休克，水痘的預(yù)后與膿毒癥的發(fā)展相關(guān)［11］。一項(xiàng)前瞻性研究表明，從全身炎癥反應(yīng)到膿毒性休克，病情的逐步發(fā)展與凝血功能障礙的發(fā)生率呈線性相關(guān)［12］。相反，膿毒癥相關(guān)性凝血功能障礙可導(dǎo)致多器官功能障礙，并影響膿毒癥的預(yù)后［13］。因此，凝血功能障礙是危重癥水痘預(yù)后的關(guān)鍵因素之一，如不及時(shí)干預(yù)，很快發(fā)展至DIC中晚期，病死率高，選擇最佳時(shí)機(jī)進(jìn)行抗凝治療糾正凝血功能紊亂可改善預(yù)后［14］。

肝素不但有抗凝血因子Ⅹa和Ⅱa的作用，而且還可保護(hù)血管內(nèi)皮，改善血液黏度，促進(jìn)血液流動(dòng)，避免血栓發(fā)生， 同時(shí)肝素還可降低內(nèi)皮細(xì)胞中脂多糖誘導(dǎo)的IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8和IL-18蛋白水平，通過(guò)阻斷MAPK、NF-kB和c-Jun信號(hào)通路起到抗炎作用［15］。UMEMURA等［16］隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析顯示，在膿毒癥伴有凝血功能障礙組中使用肝素抗凝治療觀察到病死率顯著降低，且出血并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)明顯增加。劉志永等［17］對(duì)使用小劑量肝素和低分子量肝素治療膿毒癥進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果顯示患者器官功能和住院時(shí)間明顯改善。ZARYCHANSKI等［18］的一項(xiàng)薈萃分析報(bào)告肝素治療可降低膿毒癥的病死率。小劑量肝素抗凝作用與普通劑量肝素抗凝和持續(xù)抗血栓作用基本相同，但引起嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)更低。本研究發(fā)現(xiàn)，重癥水痘并膿毒癥伴D-二聚體明顯升高時(shí)使用小劑量肝素治療，凝血功能指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，D-二聚體水平顯著下降，PLT水平升高，說(shuō)明重癥水痘伴有凝血功能障礙早期進(jìn)行適當(dāng)?shù)目鼓委熆筛纳蒲焊吣隣顟B(tài)，抑制全身廣泛微血栓形成，阻斷凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，維持凝血系統(tǒng)的平衡，避免凝血因子和血小板過(guò)度消耗，顯著縮短PT及APPT延長(zhǎng)，改善凝血功能。同時(shí)本研究顯示，使用小劑量肝素治療后兒童危重癥評(píng)分顯著升高，提示臟器功能得到顯著改善，降低危重癥的發(fā)生率，顯著縮短住院時(shí)間，治療有效。肝素治療的常見(jiàn)不良反應(yīng)為出血傾向，彭斌等人研究顯示小劑量肝素可明顯降低出血風(fēng)險(xiǎn)，而肝素抗凝反應(yīng)在治療劑量下為非線性，抗凝的有效性與增量不成比例［19］。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組出血不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明小劑量肝素治療，不但能提高重癥水痘并膿毒癥的臨床治療效果，而且降低了常規(guī)劑量肝素抗凝治療所致的出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，使用小劑量肝素治療兒童危重癥水痘并膿毒癥是安全有效的。

綜上所述，在兒童危重癥水痘伴膿毒癥中應(yīng)用小劑量肝素治療，可及時(shí)有效糾正凝血功能障礙和改善臟器功能，降低DIC和MODS的發(fā)生率，改善臨床預(yù)后，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，可作為兒童重癥水痘治療的手段。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2023-02-25 修回日期：2023-03-31）

（編輯：梁明佩）

基金項(xiàng)目：玉林市科學(xué)研究與技術(shù)開(kāi)發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（玉市科20212220）

作者簡(jiǎn)介：馬曉紅，女，副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，研究方向：兒童重癥與傳染病。E-mail：mxh13877569730@163.com

通信作者：歐遠(yuǎn)貴。E-mail：yuanguiou2009@163.com