• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    Klotho-FGF23軸與慢性腎臟病5期未透析患者認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性研究

    2023-06-07 07:30:45黃芳王潔譚軍華凌海瑞
    右江醫(yī)學(xué) 2023年5期
    關(guān)鍵詞:認(rèn)知功能障礙

    黃芳 王潔 譚軍華 凌海瑞

    【摘要】 目的 分析慢性腎臟?。–KD)5期未透析患者血清Klotho蛋白、FGF23蛋白及其他臨床指標(biāo)與認(rèn)知功能障礙(CI)的相關(guān)性,為CKD5期未透析CI患者的早期診斷和治療提供理論依據(jù)。方法 選取右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎內(nèi)科住院治療符合入組標(biāo)準(zhǔn)的97例CKD5期未透析患者,運(yùn)用中文版蒙特利爾(MoCA)測量認(rèn)知功能,評分≥26分者為CKD5期未透析無CI組(n=30),評分<26分為CKD5期未透析有CI組(n=67)。記錄兩組的一般資料,測定所有研究對象血清Klotho蛋白、FGF23蛋白和其他臨床指標(biāo),分析兩組一般資料及各檢驗(yàn)指標(biāo)之間的差異,采用Pearson分析MoCA評分與各指標(biāo)的相關(guān)性,使用ROC曲線分析Klotho、FGF23及Klotho-FGF23對CI的預(yù)測價值。結(jié)果 (1)97例CKD5期未透析患者中,發(fā)生CI有67例,占比69.07%,無CI有30例,占比30.93%。(2)年齡、體重指數(shù)(BMI)、性別、民族、吸煙及飲酒在兩組中比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),CKD5期未透析無CI組的教育年限大于CKD5期未透析有CI組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。(3)CKD5期未透析無CI組血清Klotho蛋白及MoCA評分均大于CKD5期未透析有CI組,CKD5期未透析無CI組血清FGF23蛋白、磷(P)、全段甲狀旁腺激素(iPTH)、血肌酐(Scr)及尿素氮(BUN)均小于CKD5期未透析有CI組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。兩組的Ca2+及VitD3比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。(4)Pearson分析結(jié)果顯示,MoCA得分與FGF23蛋白、iPTH、P、Scr、BUN呈負(fù)相關(guān),與Klotho蛋白、VitD3呈正相關(guān)(P<0.05)。(5)ROC曲線分析結(jié)果顯示,預(yù)測CI時,Klotho、FGF23及Klotho-FGF23的受試者工作曲線下面積分別為0.877、0.863、0.876(P<0.001)。結(jié)論 (1)CKD5期未透析患者CI患病率高。(2)Klotho蛋白及FGF23蛋白預(yù)測CKD5期未透析患者CI的價值較高,有望成為新的預(yù)測指標(biāo)。

    【關(guān)鍵詞】 慢性腎臟病5期;Klotho;成纖維細(xì)胞生長因子23;認(rèn)知功能障礙

    中圖分類號:R692 文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A DOI:10.3969/j.issn.1003-1383.2023.05.005

    【Abstract】 Objective To analyze the correlation of serum Klotho protein, FGF23 protein and other clinical indicators with cognitive impairment (CI) in stage 5 chronic kidney disease (CKD5) patients without dialysis, so as to provide theoretical basis for early diagnosis and treatment of CKD5 patients without dialysis.Methods A total of 97 CKD5 patients without dialysis who were hospitalized in the Department of Nephrology of Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities and met inclusion criteria were selected. Cognitive function was measured by the Chinese version of Montreal cognitive assessment (MoCA). Those with score≥26 were selected as non-CI group of CKD5 without dialysis (non-CI group, n=30), and those with score < 26 were selected as CI group of CKD5 without dialysis (CI group, n=67). And then, general data of the 2 groups were recorded, serum levels of Klotho protein, FGF23 and other clinical markers were determined in all subjects, and differences between the general data and test indexes in the two groups were analyzed. Pearson was used to analyze correlation between MoCA score and each index, and ROC curve was used to analyze the predictive value of Klotho, FGF23 and Klotho-FGF23 for CI.Results (1) Among 97 CKD5 patients without dialysis, 67 (69.07%) had CI, and 30 (30.93%) had no CI. (2) There was no statistically significant difference in age, BMI, gender, ethnicity, smoking and drinking between the two groups (P>0.05), the time of education in non-CI group was longer than that of the CI group, and the difference was statistically significant (P<0.001). (3) The serum Klotho protein and MoCA score in the non-CI group were higher than those of the CI group, and the serum FGF23 protein, P, iPTH, Scr, and BUN in the non-CI group were lower than those in the CI group, and the differences were all statistically significant (P<0.001). There was no statistically significant difference in Ca2+ and VitD3 between the two groups (P>0.05). (4) Pearson analysis showed that MoCA score was negatively correlated with FGF23 protein, iPTH, P, Scr and BUN, and positively correlated with Klotho protein and VitD3 (P<0.05). (5) ROC curve analysis showed that, when predicting CI, the area under ROC curve of Klotho, FGF23 and Klotho-FGF23 were 0.877, 0.863 and 0.876, respectively (P<0.001).Conclusion The prevalence of CI is high in CKD5 patients without dialysis. Kloth and FGF23 had high value in predicting CI in CKD5 patients without dialysis, which are expected to be new predictive indexes.

    【Key words】 chronic kidney disease stage 5 (CKD5 ); Klotho; FGF23; cognitive impairment (CI)

    近年研究發(fā)現(xiàn),慢性腎臟?。╟hronic kidney disease,CKD)5期患者普遍存在認(rèn)知功能障礙(cognitive impairment,CI),影響患者日常生活和工作,降低了患者服藥、治療的依從性,增加住院率,引起社會的廣泛關(guān)注[1]。目前國內(nèi)外主要使用蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)進(jìn)行認(rèn)知功能的篩查和評定[2],MoCA易操作但易受教育水平等影響,且耗時相對較長[3],故尋求更敏感和簡便的方法評估和預(yù)測CKD5期非透析患者認(rèn)知功能,對治療及預(yù)后具有重要價值。Klotho-FGF23軸已被證實(shí)在CKD進(jìn)展中起重要作用,主要參與鈣磷代謝通路,與血管鈣化有關(guān),是目前研究的熱點(diǎn),但其與認(rèn)知功能的關(guān)系尚無定論,且國內(nèi)外關(guān)于CKD5期非透析患者的認(rèn)知功能與Klotho-FGF23軸的相關(guān)性研究較少。本研究前瞻性地納入97例CKD5期非透析患者為研究對象,采用MoCA量表來評估其認(rèn)知功能,初步探討Klotho-FGF23軸與CKD5期未透析患者認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性,為臨床提供參考依據(jù),現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

    1 對象與方法

    1.1 研究對象

    選取2020年10月至2021年8月期間在右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院住院的97例CKD5期未透析患者,其中CKD5期未透析無CI組(n=30)和CKD5期未透析有CI組(n=67)。納入標(biāo)準(zhǔn):①依據(jù)2009年慢性腎臟病流行病學(xué)合作研究組(chronic kidney disease epidemiology collaboration,CKD-EPI)公式估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR);②符合美國腎臟病生存質(zhì)量指導(dǎo)(kidney disease outcome quality initiative, K/DOQI) 中CKD5期的診斷標(biāo)準(zhǔn):估計eGFR<15 mL/min且病程>3個月;③既往未接受過血液透析、腹膜透析、腎移植等腎臟替代治療;④教育年限≥6年,神志清楚,視聽功能正常,能夠自愿按要求完成所有的測評;⑤資料完整可靠。排除標(biāo)準(zhǔn):①年齡小于18歲或大于65歲。并發(fā)腦卒中、腦外傷、腦腫瘤、癲癇、精神分裂癥等其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或精神疾??;②因視力、聽力障礙等原因不能配合完成神經(jīng)心理測評量表;③近6個月服用過抗膽堿酯酶藥物、鎮(zhèn)靜催眠藥、葉酸、維生素B、干擾素等影響抑郁的藥物;④不同意參與本課題研究者;⑤資料收集不全者。本研究經(jīng)過右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)后實(shí)施。

    1.2 主要試劑與儀器

    主要試劑:Klotho和FGF23檢測試劑盒(酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法 );武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司,貨號E-EL-H5451c、E-EL-H1116c。主要儀器:SpactraMaxi3x型多功能酶標(biāo)儀,美國Molecular Devices公司。

    1.3 方法

    1.3.1 采用自動生化分析儀測定生化指標(biāo)

    采集兩組患者清晨空腹靜脈血,部分靜脈血采用我院全自動生化分析儀檢測,包括血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、血肌酐(serum creatinine,Scr),VitD3(vitamin D3,VitD3)、全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone,iPTH),磷(phosphorus,P),鈣離子(calcium,Ca2+)。采用CKD-EPI公式計算eGFR值。

    1.3.2 ELISA法測定血清Klotho、FGF23蛋白

    采集兩組患者清晨空腹靜脈血,部分靜脈血用ELISA法測定Klotho、FGF23蛋白。

    1.3.3 認(rèn)知功能評分

    認(rèn)知測評由受過專業(yè)培訓(xùn)的同一研究員在單獨(dú)的房間和患者一對一進(jìn)行,均在上午安靜不受打擾的情況下測評,以減少疲勞對測評的影響。符合入組標(biāo)準(zhǔn)的成員在充分休息后,在清醒狀態(tài)下用MoCA對其進(jìn)行總體認(rèn)知功能評估,MoCA[4]包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計算和定向力8個認(rèn)知領(lǐng)域的10個檢查項(xiàng)目(交替連線、復(fù)制立方體、語言流暢性、句子復(fù)述、抽象力、畫鐘、命名力、延遲回憶、注意力及定向力) ,總分為30分,測量總分≥26分,判斷為認(rèn)知功能正常,總分<26分,則視為認(rèn)知功能障礙,對于受教育年限≤12年的人增加1分。根據(jù) MoCA評分結(jié)果分組,CKD5期未透析無CI組,MoCA評分得分≥26 分,CKD5期未透析有CI組,MoCA評分得分<26分。

    1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

    采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析,正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)及四分位數(shù)[M(P25,P75)]表示,計數(shù)資料用頻數(shù)(n)表示,采用卡方檢驗(yàn)、兩獨(dú)立樣本檢驗(yàn)、Mann-Whitmey U檢驗(yàn)比較兩組一般資料和血生化指標(biāo)。采用Pearson分析患者的MoCA評分與各指標(biāo)的相關(guān)性。根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果繪制血清Klotho、FGF23及Klotho-FGF23預(yù)測認(rèn)知功能障礙的受試者工作特征曲線(ROC),根據(jù)ROC曲線下面積(AUC)評價Klotho、FGF23及Klotho-FGF23的預(yù)測價值,據(jù)此得到其最佳閾值,計算其靈敏度、特異度與Youden指數(shù),Youden指數(shù)越大,預(yù)測的真實(shí)性越大。檢驗(yàn)水準(zhǔn):α=0.05,雙側(cè)檢驗(yàn)。

    2 結(jié) 果

    2.1 兩組一般資料比較

    共97例CKD5期未透析患者納入研究,其中發(fā)生CI有67例,占比69.07%;無CI有30例,占比30.93%。CKD5期未透析無CI組與CKD5期未透析有CI組在年齡、體重指數(shù)(BMI)、性別、民族、吸煙及飲酒等方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),CKD5期未透析無CI組的教育年限大于CKD5期未透析有CI組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。見表1。

    2.2 兩組對象其他指標(biāo)水平比較

    CKD5期未透析無CI組血清Klotho蛋白、MoCA評分大于CKD5期未透析有CI組,CKD5期未透析無CI組血清FGF23蛋白、P、iPTH、Scr、BUN小于CKD5期未透析有CI組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001),兩組的Ca2+和VitD3 比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

    2.3 MoCA評分與血液指標(biāo)水平相關(guān)性分析

    MoCA評分與FGF23、iPTH、P、Scr、BUN呈負(fù)相關(guān),與Klotho、VitD3呈正相關(guān)(P<0.05)。見表3。

    2.4 Klotho、FGF23及聯(lián)合檢測對CKD5期未透析患者認(rèn)知功能障礙的預(yù)測價值

    Klotho預(yù)測CKD5期未透析患者認(rèn)知功能障礙的靈敏度、特異度和AUC分別為88.1%、83.3%、0.877。FGF23預(yù)測CKD5期未透析患者認(rèn)知功能障礙的靈敏度、特異度和AUC分別為91.0%、83.3%、0.863。Klotho-FGF23預(yù)測CKD5期未透析患者認(rèn)知功能障礙的靈敏度、特異度和AUC分別為92.5%、83.3%、0.876。見表4、圖1。

    3 討 論

    本研究采用MoCA評估量表評估CKD5期未透析患者的認(rèn)知功能,該量表是由簡易精神狀態(tài)量表(mini-mental state of examination,MMSE)修改而來,與MMSE相比,MoCA評估量表靈敏性和特異性相對較高,應(yīng)用更廣泛[5]。評估結(jié)果表明CKD5期未透析患者發(fā)生CI患病率為69.07%,這與多數(shù)研究結(jié)果相近[6],進(jìn)一步證實(shí)了CKD5期未透析患者容易發(fā)生CI。一般資料分析提示認(rèn)知功能障礙組的教育年限小于認(rèn)知功能正常組,這與國內(nèi)外研究結(jié)果一致[7-8],提示高等教育對認(rèn)知功能具有保護(hù)作用。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果提示認(rèn)知功能障礙組的血清Scr、BUN均高于認(rèn)知功能正常組。MoCA評分與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相關(guān)性分析提示MoCA評分與Scr、BUN呈負(fù)相關(guān),這與本課題組前期研究一致[9],提示體內(nèi)Scr、BUN等尿毒癥毒素水平升高可影響中樞神經(jīng)系統(tǒng),導(dǎo)致精神神經(jīng)癥狀。認(rèn)知功能障礙組的血清FGF23蛋白、P、iPTH均高于認(rèn)知功能正常組,血清Klotho蛋白低于認(rèn)知功能正常組。MoCA評分與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相關(guān)性分析提示MoCA評分與FGF23、iPTH呈負(fù)相關(guān),與Klotho、VitD3呈正相關(guān)。ROC曲線預(yù)測認(rèn)知功能提示,Klotho、FGF23及Klotho-FGF23的受試者工作特征曲線下面積分別為0.877、0.863、0.876,預(yù)測價值均較高,提示Klotho-FGF23軸與認(rèn)知功能密切相關(guān)。

    Klotho-FGF23軸主要成分包括Klotho蛋白、FGF23蛋白、P、Ca2+、VitD3、iPTH等[10]。Klotho是一種“抗衰老”基因,在腎臟的遠(yuǎn)曲小管、甲狀旁腺細(xì)胞、腦內(nèi)脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞中表達(dá)。近年來研究發(fā)現(xiàn),Klotho除了發(fā)揮抗衰老作用外,還有調(diào)節(jié)鈣磷代謝、抑制血管鈣化、抗炎、抗氧化、抑制腎臟纖維化、參與Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等生物學(xué)功能及多種與腎臟損傷密切相關(guān)的作用機(jī)制,在腎臟病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[11]。 FGF23是一種由骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞合成的具有內(nèi)分泌功能的蛋白質(zhì),是成纖維細(xì)胞生長因子家族中的成員,來源于骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞合成及分泌[12]?,F(xiàn)已證實(shí)FGF23在骨-腎-甲狀旁腺軸中起重要作用,參與調(diào)控骨礦物質(zhì)代謝。研究表明,Klotho是能夠激活FGF23受體的輔助因子, Klotho蛋白的低表達(dá)可以增加FGF23與細(xì)胞表面的親和力,提高FGF23的表達(dá)水平,在Klotho的幫助下,F(xiàn)GF23可以通過增加尿磷排泄來減少磷酸鹽的重吸收,抑制羥化酶活性調(diào)節(jié)磷和維生素D3的代謝。同時,F(xiàn)GF23直接作用于甲狀旁腺,并通過MAPK途徑降低血清甲狀旁腺激素水平[13-15]。Klotho-FGF23軸在腎臟疾病中有重要作用,其與CKD患者認(rèn)知功能的關(guān)系尚未完全確定,但越來越多的研究表明其與認(rèn)知功能有關(guān),黃玲玲等人[16]在一項(xiàng)FGF23、Klotho蛋白水平與急性腦梗死患者頸動脈粥樣硬化和腦卒中危險因素的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn),F(xiàn)GF23是動脈粥樣硬化和腦梗死的危險因素,而Klotho蛋白是動脈粥樣硬化和腦梗死的保護(hù)因素。MCGRATH等人[17]在一項(xiàng)對1537名社區(qū)健康成人長期隨訪中,跟蹤這些參與者癡呆的發(fā)生發(fā)展中發(fā)現(xiàn),血清FGF23水平的升高與癡呆發(fā)生風(fēng)險的增加相關(guān)。 分析其機(jī)制可能有:(1)Klotho-FGF23軸通過調(diào)控鈣磷代謝影響全身血管鈣化、硬化和狹窄,導(dǎo)致大腦局部供血區(qū)血流中斷,加劇腦組織供血供氧不足,并可導(dǎo)致不同程度的神經(jīng)細(xì)胞病變,引發(fā)神經(jīng)組織退行性變,容易誘發(fā)CI和AD等癥狀的發(fā)生。(2)FGF23主要在骨中表達(dá),但在腦和腦脊液中也有高濃度表達(dá),產(chǎn)生于丘腦腹外側(cè)核[18],它對神經(jīng)元形態(tài)和突觸密度有影響。Klotho也存在于腦實(shí)質(zhì)的脈絡(luò)膜叢中,是抗衰老基因,保護(hù)初級神經(jīng)元免受淀粉樣蛋白β寡聚體[19]的傷害,在體外和體內(nèi)具有神經(jīng)保護(hù)作用。(3)klotho水平升高可能導(dǎo)致N-甲基- D-天冬氨酸(NMDA)受體相關(guān)功能增強(qiáng),海馬和皮質(zhì)NMDA受體的GluN2B亞基突觸后富集,在學(xué)習(xí)和記憶[20]中發(fā)揮關(guān)鍵作用。由于本研究樣本量較小,采用神經(jīng)心理檢查可能存在未測量的因素和殘余混雜因素,更確信的結(jié)果需要進(jìn)一步的大規(guī)模研究來證實(shí)。

    綜上所述,CKD5期非透析患者認(rèn)知功能障礙與Klotho-FGF23軸有關(guān),Klotho蛋白及FGF23蛋白預(yù)測CKD5期未透析患者CI的價值較高,有望成為新的預(yù)測指標(biāo)。

    參 考 文 獻(xiàn)

    [1] 繆立英,楊春,朱濱.慢性腎臟病所致認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2017,33(11):1882-1884.

    [2] 趙樂,陶月仙.老年人常用認(rèn)知篩查量表及其應(yīng)用現(xiàn)狀[J].全科護(hù)理,2017,15(7):797-800.

    [3] GRIVA K,STYGALL J,HANKINS M,et al.Cognitive impairment and 7-year mortality in dialysis patients[J].Am J Kidney Dis,2010,56(4):693-703.

    [4] 孫躍岐,呂春梅,朱江華,等.蒙特利爾認(rèn)知量表在健康體檢老年人群中的應(yīng)用[J].中國老年保健醫(yī)學(xué),2018,16(6):12-13.

    [5] ELIZABETH THOMAS P,RAJ M S,ADHIKARI P,et al.Validity and reliability of Montreal Cognitive Assessment and Its Comparison with the translated Hindi Mental Status Examination in a South Indian Geriatric Population[J].Ind Jour Publ Health Rese & Develop,2018,9(3):173.

    [6] 宋啟萌.血清可溶性Klotho蛋白與終末期腎臟病患者認(rèn)知功能的關(guān)系[D].張家口:河北北方學(xué)院,2021.

    [7] YANG F,LI Z,WANG G W,et al.Cognitive function and its influencing factors in empty-nest elderly and non-empty-nest elderly adults in China[J].Aging (Albany NY),2021,13(3):4552-4563.

    [8] 駱雄,唐牟尼,沈銀,等.社區(qū)輕度認(rèn)知功能障礙的患病影響因素研究[J].中華老年心腦血管病雜志,2015,17(3):227-230.

    [9] 甘文倩,王潔,李雪斌,等.慢性腎臟病不同分期患者認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性研究[J].右江醫(yī)學(xué),2018,46(3):272-277.

    [10] BLLEHUUS HANSEN L,KALUDJEROVIC J,NIELSEN J E,et al.Influence of FGF23 and Klotho on male reproduction:systemic vs direct effects[J].FASEB J,2020,34(9):12436-12449.

    [11] 王瀟曼.慢性腎臟病患者血清FGF23、Klotho與鈣磷代謝的關(guān)系[D].大連:大連醫(yī)科大學(xué),2017.

    [12] 胡順金,王東,張芮,等.蓉黃顆粒對非透析CKD-MBD腎虛濕熱證患者血清FGF23、FGFRs、Klotho蛋白的影響[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2018,38(12):1427-1432.

    [13] 馬春園,郝麗榮.FGF23-Klotho軸在慢性腎臟病骨礦物質(zhì)代謝紊亂中的作用[J].醫(yī)學(xué)綜述,2015,21(7):1169-1172.

    [14] 繆立英,周士亮,朱濱.FGF23-Klotho軸及其生理學(xué)作用的研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新,2016,13(34):142-145.

    [15] 甘露.CKD-MBD患者血清FGF23、Klotho蛋白與心血管功能關(guān)系的臨床研究[D].長沙:中南大學(xué),2014.

    [16] 黃玲玲,侯錁咪.血清成纖維細(xì)胞生長因子23、Klotho蛋白水平與急性腦梗死患者頸動脈粥樣硬化和腦卒中危險因素的相關(guān)性[J].貴州醫(yī)藥,2018,42(1):11-14.

    [17] MCGRATH E R,HIMALI J J,LEVY D,et al.Circulating fibroblast growth factor 23 levels and incident dementia:the Framingham heart study[J].PLoS One,2019,14(3):e0213321.

    [18] LIU S G,QUARLES L D.How fibroblast growth factor 23 works[J].J Am Soc Nephrol,2007,18(6):1637-1647.

    [19] ZELDICH E,CHEN C D,COLVIN T A,et al.The neuroprotective effect of klotho is mediated via regulation of members of the redox system[J].J Biol Chem,2014,289(35):24700-24715.

    [20] DUBAL D B,ZHU L,SANCHEZ P E,et al.Life extension factor klotho prevents mortality and enhances cognition in hAPP transgenic mice[J].J Neurosci,2015,35(6):2358-2371.

    (收稿日期:2022-04-17 修回日期:2022-07-21)

    (編輯:王琳葵 梁明佩)

    基金項(xiàng)目:廣西自然科學(xué)基金(2019JJA14011)

    作者簡介:黃芳,女,在讀碩士研究生,研究方向:慢性腎臟病臨床與基礎(chǔ)。E-mail:1970612706@qq.com

    通信作者:王潔。E-mail:yyfywj@126.com

    猜你喜歡
    認(rèn)知功能障礙
    呲拉西坦與奧拉西坦在老年腦出血患者認(rèn)知功能障礙臨床治療中的研究對比
    尼麥角林聯(lián)合臭氧大自血灌注治療腦梗死后認(rèn)知功能障礙的療效分析
    咪達(dá)唑侖、丙泊酚、右美托咪定麻醉
    慢性腦缺血患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的影響因素分析
    顱腦損傷后認(rèn)知功能障礙特點(diǎn)與損傷部位相關(guān)性研究
    腦小血管病所致認(rèn)知功能障礙的臨床治療效果觀察
    帕金森病患者伴認(rèn)知功能障礙及其相關(guān)因素的臨床分析
    重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對腦卒中恢復(fù)期認(rèn)知功能障礙的療效觀察
    慢性腦供血不足患者局部腦血流異常與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系研究
    不同麻醉方式應(yīng)用于骨科老年患者對術(shù)后認(rèn)知功能的影響比較分析
    免费av不卡在线播放| 国产毛片在线视频| 国产成人av激情在线播放 | 一级毛片电影观看| 在线观看三级黄色| 桃花免费在线播放| 日本wwww免费看| 久久热精品热| 国产精品一区二区三区四区免费观看| av.在线天堂| 国产男女超爽视频在线观看| 成人黄色视频免费在线看| 国产精品人妻久久久影院| 在线观看美女被高潮喷水网站| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 韩国av在线不卡| 国产深夜福利视频在线观看| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 22中文网久久字幕| 亚洲av男天堂| 久久午夜福利片| 国产亚洲一区二区精品| 国产探花极品一区二区| 亚洲一区二区三区欧美精品| 亚洲综合色网址| 国产免费视频播放在线视频| 亚洲图色成人| 国产在线视频一区二区| 国产一区二区三区av在线| 久久久久久伊人网av| 视频中文字幕在线观看| 国产视频内射| 毛片一级片免费看久久久久| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 色视频在线一区二区三区| 简卡轻食公司| 熟妇人妻不卡中文字幕| 久久女婷五月综合色啪小说| 婷婷色综合大香蕉| 青春草亚洲视频在线观看| 色视频在线一区二区三区| 久久99热6这里只有精品| 精品人妻在线不人妻| 五月开心婷婷网| 免费高清在线观看视频在线观看| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 免费看av在线观看网站| 免费黄频网站在线观看国产| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 欧美日韩视频精品一区| 天堂8中文在线网| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 韩国av在线不卡| 免费大片18禁| 99热这里只有是精品在线观看| 99久久综合免费| 老司机亚洲免费影院| 亚洲精品久久午夜乱码| 毛片一级片免费看久久久久| 最近的中文字幕免费完整| 精品人妻熟女av久视频| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 乱人伦中国视频| 欧美97在线视频| 免费看光身美女| 日本免费在线观看一区| 亚洲精品亚洲一区二区| 欧美日韩精品成人综合77777| 精品久久蜜臀av无| 99九九线精品视频在线观看视频| 日韩欧美精品免费久久| 下体分泌物呈黄色| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 交换朋友夫妻互换小说| 777米奇影视久久| 在线观看免费高清a一片| 亚洲精品中文字幕在线视频| 日韩电影二区| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 91国产中文字幕| 精品久久久久久电影网| 男人爽女人下面视频在线观看| 十八禁高潮呻吟视频| 不卡视频在线观看欧美| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 日本av免费视频播放| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 99热全是精品| 国产在线视频一区二区| 3wmmmm亚洲av在线观看| 日韩免费高清中文字幕av| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 色94色欧美一区二区| www.色视频.com| 亚洲成人手机| 亚洲国产精品国产精品| 99精国产麻豆久久婷婷| 97超视频在线观看视频| 国产精品99久久99久久久不卡 | 男女国产视频网站| 天堂俺去俺来也www色官网| 亚洲人成网站在线观看播放| 大香蕉久久成人网| 大片免费播放器 马上看| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 婷婷色综合www| 精品久久久噜噜| 精品国产露脸久久av麻豆| 欧美日韩精品成人综合77777| 久久国产亚洲av麻豆专区| 成年av动漫网址| 欧美最新免费一区二区三区| 五月玫瑰六月丁香| 国产精品99久久99久久久不卡 | 日本爱情动作片www.在线观看| 国产精品久久久久久久久免| 天堂中文最新版在线下载| 亚洲av福利一区| 国产片特级美女逼逼视频| 一个人免费看片子| 亚洲av中文av极速乱| av一本久久久久| 国产精品久久久久久精品古装| 国产成人一区二区在线| 看非洲黑人一级黄片| 国产成人a∨麻豆精品| 丰满饥渴人妻一区二区三| 亚洲国产精品999| 日本av免费视频播放| 美女福利国产在线| 亚洲第一av免费看| 国产永久视频网站| 国产片内射在线| 久久精品久久久久久久性| 一个人看视频在线观看www免费| 国产国语露脸激情在线看| 成人影院久久| 麻豆乱淫一区二区| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 日韩精品有码人妻一区| 丝袜美足系列| 国产精品人妻久久久久久| 欧美日韩精品成人综合77777| av国产久精品久网站免费入址| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 国产男女超爽视频在线观看| 国内精品宾馆在线| 国产精品久久久久久精品电影小说| 国产精品久久久久久久久免| 秋霞伦理黄片| 看免费成人av毛片| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 免费人妻精品一区二区三区视频| 日日爽夜夜爽网站| 欧美97在线视频| 制服丝袜香蕉在线| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 国产高清有码在线观看视频| 国产一级毛片在线| 免费观看av网站的网址| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 国产黄色视频一区二区在线观看| 亚洲中文av在线| 免费高清在线观看日韩| 中文天堂在线官网| 久久久久久久久久久免费av| 在线看a的网站| 国产黄频视频在线观看| 亚洲国产欧美在线一区| 成人漫画全彩无遮挡| 下体分泌物呈黄色| 亚洲图色成人| 午夜免费男女啪啪视频观看| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 久久99一区二区三区| 日本色播在线视频| 欧美精品国产亚洲| 日日摸夜夜添夜夜爱| a 毛片基地| 老司机影院成人| 成人漫画全彩无遮挡| 亚洲色图综合在线观看| 简卡轻食公司| 日韩视频在线欧美| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 校园人妻丝袜中文字幕| 纯流量卡能插随身wifi吗| 欧美最新免费一区二区三区| 七月丁香在线播放| 最近的中文字幕免费完整| 97超碰精品成人国产| 亚洲精品,欧美精品| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 十八禁高潮呻吟视频| 亚洲第一区二区三区不卡| 国产片内射在线| 秋霞在线观看毛片| 日本黄色日本黄色录像| 2018国产大陆天天弄谢| 中文字幕制服av| 99精国产麻豆久久婷婷| 国产男人的电影天堂91| 国产精品99久久99久久久不卡 | 美女脱内裤让男人舔精品视频| 亚洲国产欧美在线一区| 九色亚洲精品在线播放| 精品亚洲成a人片在线观看| 一本一本久久a久久精品综合妖精 国产伦在线观看视频一区 | 少妇的逼水好多| 国产在线视频一区二区| 国产精品国产三级专区第一集| a级毛片在线看网站| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 日韩中文字幕视频在线看片| 七月丁香在线播放| 国产精品一国产av| 97超视频在线观看视频| 成人漫画全彩无遮挡| 伦理电影免费视频| 国产精品久久久久久精品电影小说| 欧美国产精品一级二级三级| 爱豆传媒免费全集在线观看| 美女国产视频在线观看| 精品久久久久久久久av| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 狂野欧美激情性bbbbbb| 一个人看视频在线观看www免费| 看非洲黑人一级黄片| 丰满少妇做爰视频| 国产淫语在线视频| 精品久久久久久久久亚洲| 成人漫画全彩无遮挡| 亚洲少妇的诱惑av| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 国产免费又黄又爽又色| 91aial.com中文字幕在线观看| 中文字幕av电影在线播放| 亚洲不卡免费看| 亚洲欧美精品自产自拍| 国产成人av激情在线播放 | 高清视频免费观看一区二区| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 少妇熟女欧美另类| 五月开心婷婷网| 国产精品人妻久久久影院| 免费黄色在线免费观看| 男人添女人高潮全过程视频| 99热国产这里只有精品6| 日韩欧美精品免费久久| 人妻一区二区av| 亚洲美女黄色视频免费看| 老司机亚洲免费影院| 成年美女黄网站色视频大全免费 | 一个人免费看片子| 亚洲一区二区三区欧美精品| 午夜福利视频精品| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 日韩伦理黄色片| 九色亚洲精品在线播放| 99精国产麻豆久久婷婷| 国产成人a∨麻豆精品| 国产成人午夜福利电影在线观看| 3wmmmm亚洲av在线观看| 国产成人a∨麻豆精品| 国产精品不卡视频一区二区| 26uuu在线亚洲综合色| 好男人视频免费观看在线| 日韩在线高清观看一区二区三区| 人人妻人人澡人人看| 美女cb高潮喷水在线观看| 亚洲国产日韩一区二区| 黑人高潮一二区| 亚洲精品国产av成人精品| 久久亚洲国产成人精品v| 少妇人妻 视频| 少妇 在线观看| 亚洲中文av在线| 国产亚洲欧美精品永久| videos熟女内射| 两个人的视频大全免费| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 青春草国产在线视频| 国产亚洲精品第一综合不卡 | 国产精品女同一区二区软件| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 老女人水多毛片| 精品亚洲成a人片在线观看| 国产精品.久久久| 如日韩欧美国产精品一区二区三区 | 最近中文字幕2019免费版| 26uuu在线亚洲综合色| 天美传媒精品一区二区| 麻豆乱淫一区二区| 视频在线观看一区二区三区| 日韩中文字幕视频在线看片| 精品亚洲成国产av| 国产伦精品一区二区三区视频9| 99热6这里只有精品| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 亚洲,一卡二卡三卡| 国产午夜精品一二区理论片| 九色成人免费人妻av| 丁香六月天网| 亚洲av成人精品一二三区| 国产视频内射| 超色免费av| 久久久久精品性色| 欧美三级亚洲精品| 最后的刺客免费高清国语| 岛国毛片在线播放| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 中文字幕亚洲精品专区| 欧美日韩视频精品一区| 99热全是精品| 国产精品国产三级专区第一集| 国产精品久久久久久精品电影小说| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 热re99久久国产66热| 精品久久国产蜜桃| 久久久国产欧美日韩av| 搡女人真爽免费视频火全软件| 免费黄色在线免费观看| 日韩人妻高清精品专区| 最近2019中文字幕mv第一页| 精品熟女少妇av免费看| 日本欧美国产在线视频| 高清午夜精品一区二区三区| av电影中文网址| .国产精品久久| 国产男女内射视频| 男女无遮挡免费网站观看| 亚洲精品乱久久久久久| 亚洲av成人精品一区久久| 亚洲国产精品专区欧美| 亚洲国产精品国产精品| 亚洲av.av天堂| 国产69精品久久久久777片| 亚洲av中文av极速乱| 亚洲欧美一区二区三区国产| 精品酒店卫生间| 欧美性感艳星| 午夜福利,免费看| 搡老乐熟女国产| 日韩电影二区| 欧美另类一区| 午夜视频国产福利| 久久久久人妻精品一区果冻| 亚洲精品一二三| 国产成人免费观看mmmm| 老熟女久久久| 美女国产视频在线观看| 高清毛片免费看| 成人毛片60女人毛片免费| 最近手机中文字幕大全| 伊人久久精品亚洲午夜| 亚洲综合色惰| 桃花免费在线播放| h视频一区二区三区| 熟女电影av网| 2018国产大陆天天弄谢| 亚洲国产色片| 亚洲欧美成人精品一区二区| 免费观看av网站的网址| 高清av免费在线| 韩国高清视频一区二区三区| 成人亚洲欧美一区二区av| 色吧在线观看| 51国产日韩欧美| 日韩视频在线欧美| 99久久人妻综合| 老熟女久久久| 国产男女超爽视频在线观看| 国产成人精品婷婷| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 卡戴珊不雅视频在线播放| 婷婷色av中文字幕| 在线天堂最新版资源| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 少妇人妻精品综合一区二区| 精品久久久噜噜| 欧美97在线视频| freevideosex欧美| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 精品久久久久久久久av| 天堂俺去俺来也www色官网| 亚洲久久久国产精品| 久久久久久伊人网av| 久久久久网色| 免费大片黄手机在线观看| 日韩中文字幕视频在线看片| 婷婷色av中文字幕| 国产av码专区亚洲av| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 99久国产av精品国产电影| 日韩视频在线欧美| 2022亚洲国产成人精品| 午夜免费鲁丝| 男人添女人高潮全过程视频| 婷婷色麻豆天堂久久| 日本爱情动作片www.在线观看| 久久久国产欧美日韩av| 成人毛片a级毛片在线播放| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 大陆偷拍与自拍| 国产精品 国内视频| 这个男人来自地球电影免费观看 | 中文字幕最新亚洲高清| 一本一本综合久久| av黄色大香蕉| 精品国产露脸久久av麻豆| 我的女老师完整版在线观看| 国产精品99久久99久久久不卡 | a级片在线免费高清观看视频| 成人毛片60女人毛片免费| 国产亚洲最大av| 国产精品99久久99久久久不卡 | 欧美另类一区| 乱码一卡2卡4卡精品| 一区在线观看完整版| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 国产免费现黄频在线看| 日本爱情动作片www.在线观看| 大香蕉久久网| 午夜老司机福利剧场| 精品国产露脸久久av麻豆| 亚洲高清免费不卡视频| 国产精品99久久久久久久久| 综合色丁香网| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 少妇人妻久久综合中文| 日日啪夜夜爽| 日本色播在线视频| 中文字幕免费在线视频6| 婷婷色麻豆天堂久久| 婷婷色av中文字幕| 久久精品国产自在天天线| 嘟嘟电影网在线观看| 国产精品 国内视频| av在线播放精品| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 国产精品一区www在线观看| 成人免费观看视频高清| 日韩免费高清中文字幕av| 最近中文字幕2019免费版| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 国产欧美亚洲国产| 黄色毛片三级朝国网站| 蜜桃在线观看..| 18禁在线播放成人免费| 色94色欧美一区二区| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 黑丝袜美女国产一区| 一区二区三区免费毛片| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 久久精品夜色国产| av播播在线观看一区| 国产爽快片一区二区三区| 亚洲av成人精品一二三区| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 五月玫瑰六月丁香| a级片在线免费高清观看视频| 18禁在线播放成人免费| 亚洲人成77777在线视频| 国产免费一区二区三区四区乱码| 欧美精品一区二区大全| 国产精品99久久99久久久不卡 | 久久久久人妻精品一区果冻| 高清毛片免费看| 久久毛片免费看一区二区三区| 久久久久久久久久人人人人人人| 大片电影免费在线观看免费| 韩国高清视频一区二区三区| 黑丝袜美女国产一区| 免费观看无遮挡的男女| 国产成人午夜福利电影在线观看| av又黄又爽大尺度在线免费看| 欧美成人午夜免费资源| 91aial.com中文字幕在线观看| 51国产日韩欧美| 边亲边吃奶的免费视频| 高清不卡的av网站| 在线精品无人区一区二区三| 亚洲综合色惰| 欧美丝袜亚洲另类| 久久久午夜欧美精品| av国产久精品久网站免费入址| 亚洲在久久综合| 伦理电影免费视频| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 国产国语露脸激情在线看| 国产高清三级在线| 精品久久久久久电影网| 美女中出高潮动态图| 国产国拍精品亚洲av在线观看| kizo精华| 天美传媒精品一区二区| 国产av码专区亚洲av| 午夜免费鲁丝| 男女无遮挡免费网站观看| 91精品一卡2卡3卡4卡| 久久久久精品久久久久真实原创| 国产精品熟女久久久久浪| 一级爰片在线观看| 看非洲黑人一级黄片| 国产黄色视频一区二区在线观看| 人体艺术视频欧美日本| 天堂8中文在线网| 十八禁高潮呻吟视频| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 亚洲欧美一区二区三区国产| 久久人妻熟女aⅴ| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 一本色道久久久久久精品综合| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 日本免费在线观看一区| 丰满迷人的少妇在线观看| 新久久久久国产一级毛片| 日韩一本色道免费dvd| 国产在视频线精品| av视频免费观看在线观看| 精品久久蜜臀av无| 久久精品国产a三级三级三级| 国产精品国产av在线观看| 美女大奶头黄色视频| 91精品国产国语对白视频| 丝袜脚勾引网站| 一本一本综合久久| 一个人看视频在线观看www免费| 午夜av观看不卡| 老司机亚洲免费影院| 大香蕉久久网| 亚洲情色 制服丝袜| h视频一区二区三区| 五月玫瑰六月丁香| 国产免费又黄又爽又色| 精品一区二区免费观看| 91精品国产九色| 一区在线观看完整版| 免费看av在线观看网站| 男女边摸边吃奶| 一本一本综合久久| 久久av网站| 伦理电影免费视频| 免费少妇av软件| 精品午夜福利在线看| 国产淫语在线视频| 日韩大片免费观看网站| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 丝瓜视频免费看黄片| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 日本黄色日本黄色录像| 春色校园在线视频观看| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕 | 日本av手机在线免费观看| 久久女婷五月综合色啪小说| 九色亚洲精品在线播放| 成人黄色视频免费在线看| 高清毛片免费看| 男女国产视频网站| 精品酒店卫生间| 欧美xxxx性猛交bbbb| 日本色播在线视频| 亚洲丝袜综合中文字幕| 伦理电影免费视频| 久久久久国产网址| 国产精品一区www在线观看| 大香蕉久久成人网| 一级黄片播放器| 又大又黄又爽视频免费| 国产免费又黄又爽又色| 青春草亚洲视频在线观看| 免费观看av网站的网址| 亚洲欧美一区二区三区国产| www.色视频.com| 国产免费又黄又爽又色| 观看美女的网站| 天堂中文最新版在线下载| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 国产国语露脸激情在线看| 免费看不卡的av| 日本av手机在线免费观看| 欧美日韩综合久久久久久| 人妻人人澡人人爽人人| 成人亚洲欧美一区二区av| 国产精品嫩草影院av在线观看| 免费高清在线观看视频在线观看| 乱码一卡2卡4卡精品| 久久久精品94久久精品| av专区在线播放| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| av在线app专区| 啦啦啦在线观看免费高清www| 91精品一卡2卡3卡4卡| 能在线免费看毛片的网站| 亚洲美女黄色视频免费看| 国产色爽女视频免费观看| 国产伦精品一区二区三区视频9| 日韩在线高清观看一区二区三区| 日日爽夜夜爽网站| 免费观看av网站的网址| 18禁观看日本| 国国产精品蜜臀av免费| 在线天堂最新版资源| 秋霞在线观看毛片| 国产国语露脸激情在线看| 欧美激情 高清一区二区三区| 久久精品久久精品一区二区三区| 两个人的视频大全免费| 精品人妻一区二区三区麻豆|