超分子水楊酸在皮膚病中的應用研究進展

成春梅 劉婷婷 黃玲 馬瓊

【摘 要】超分子水楊酸作為水楊酸的一種控緩釋劑型，對皮膚具有抗炎、抗菌、雙向調(diào)節(jié)角質(zhì)等作用，因此近年來廣泛應用于皮膚病的臨床治療中。本文詳細介紹了超分子水楊酸的作用機理，并結(jié)合相關文獻報道綜述超分子水楊酸在皮膚科的應用，包括痤瘡、玫瑰痤瘡、黃褐斑、炎癥后色素沉著及其他皮膚病，以期為超分子水楊酸的臨床應用提供參考。

【關鍵詞】超分子水楊酸；玫瑰痤瘡；黃褐斑；炎癥后色素沉著

中圖分類號：Q946.82+8.3 文獻標識碼：A 文章編號：1004-4949（2023）08-0176-04

基金項目：1.云南省教育廳科學研究基金項目（編號：2023J0891）；2.云南省教育廳科學研究基金項目（編號：2023Y0979）

Research Progress on the Application of Supramolecular Salicylic Acid in Skin Diseases

CHENG Chun-mei1， LIU Ting-ting1， HUANG Ling1，2， MA Qiong1

（1.Department of Clinical Medical College， Dali University， Dali 671000， Yunnan， China； 2.Yunnan Clinical Medical Center for Dermatological Immunological Diseases， Dali 671000， Yunnan， China）

【Abstract】Supramolecular salicylic acid， as a controlled and sustained-release formulation of salicylic acid， has antiinflammatory， antibacterial， and bidirectional cutin regulation effects on the skin， so it has been widely used in the clinical treatment of skin diseases in recent years. This paper introduces the mechanism of supramolecular salicylic acid in detail， and reviews the application of supramolecular salicylic acid in dermatology， including acne， acne rosacea， chloasma， postinflammatory melanosis and other skin diseases， so as to provide reference for the clinical application of supramolecular salicylic acid.

【Key words】Supramolecular salicylic acid； Acne rosacea； Chloasma； Postinflammatory melanosis

水楊酸（salicylic acid，SA）是柳樹皮提取物，為脂溶性的有機酸，具有廣譜抗菌、雙向調(diào)節(jié)角質(zhì)、美白等作用，但其有刺激性大、易揮發(fā)、不穩(wěn)定等缺點，在一定程度上限制了其臨床應用。超分子水楊酸（ supramolecular salicylic acid，SSA）利用超分子化學技術，在不使用有機化學溶劑的情況下使水楊酸能穩(wěn)定溶于水，并根據(jù)皮膚溫度的變化動態(tài)調(diào)節(jié)水楊酸的釋放，具有性質(zhì)穩(wěn)定、局部耐受性好、溫和持續(xù)緩釋等優(yōu)點。為進一步了解其在皮膚領域中的應用，本文對超分子水楊酸的作用機制及在常見皮膚病中的應用進行綜述。

1.1 抗炎作用 水楊酸作為抗炎物質(zhì)，其作用最明顯的濃度為0.5%～5%（重量比）[1]。水楊酸可以產(chǎn)生直接抗炎作用，其機制主要為：一方面水楊酸可通過抑制環(huán)氧化酶活性[2]，影響花生四烯酸代謝，減少炎癥介質(zhì)前列腺素的合成；另一方面可減少IL-6、IL-1、TNF-α等炎癥因子表達[3]，從而產(chǎn)生抗炎能力。國內(nèi)對水楊酸抗炎作用機制的分析中指出水楊酸對轉(zhuǎn)錄因子NFKB、白細胞激活的抑制也是其產(chǎn)生抗炎作用的重要機制[4]。

1.2 雙向調(diào)節(jié)角質(zhì)作用 水楊酸有雙向的角質(zhì)調(diào)節(jié)作用，低濃度時有抗角化過度和角化不全作用，高濃度時有角質(zhì)剝脫作用[5]。國外研究報道[6]，30%水楊酸用于無毛小鼠皮膚上的組織學變化，結(jié)果顯示角質(zhì)細胞的脫落甚至角質(zhì)層的消失，其機制主要為水楊酸可促進角質(zhì)形成細胞之間的橋粒蛋白溶解，從而破壞細胞連接，促進角質(zhì)形成細胞脫落。在去除角質(zhì)形成細胞的同時水楊酸可以刺激表皮更新，增加基底層和上基底層的厚度[7]，具有幫助構(gòu)建成熟角質(zhì)細胞的作用。有研究對無毛小鼠光暴露部位皮膚進行聚乙二醇載體水楊酸化學換膚治療4次后，觀察到小鼠皮膚不成熟角質(zhì)套膜被成熟的角質(zhì)套膜取代[8]，這說明水楊酸不僅能夠去除不成熟、脆弱的角質(zhì)套膜，還可以誘導成熟角質(zhì)套膜的重建，促進皮膚屏障修復。

1.3 減少脂質(zhì)生成 通過一項針對兔耳痤瘡模型的研究發(fā)現(xiàn)[9]，水楊酸可下調(diào)腺苷單磷酸激活蛋白激酶（AMPK）/固醇反應元件結(jié)合蛋白-1（SREBP-1）通路，促進SEB-1皮脂細胞的凋亡，降低其細胞活力，從而減少皮脂分泌。研究發(fā)現(xiàn)[10]，30%水楊酸可以顯著減少痤瘡患者面部脂質(zhì)，且療效優(yōu)于50%丙酮酸；另一研究證實這一觀點的同時發(fā)現(xiàn)水楊酸還有抑制皮脂腺細胞過度增生的作用[11]，由于其親脂性，水楊酸能夠抵達毛囊底部，促進漏斗部皮脂物質(zhì)的脫落，消除皮脂腺的堵塞，疏通毛囊漏斗部，糾正漏斗口的過度角化。

1.4 其他作用 水楊酸又稱鄰羥基苯甲酸，化學結(jié)構(gòu)上屬于酚酸，結(jié)構(gòu)與酪氨酸相似，因此可以競爭性抑制酪氨酸酶，減少黑素顆粒的合成，具有美白作用[12]。作為廣譜抗菌藥物，其對革蘭陰性菌、陽性菌、真菌等均有抑菌或殺菌作用[13]。

2.1 痤瘡 痤瘡是毛囊皮脂腺單位的一種慢性炎癥性皮膚病，其病因主要與痤瘡丙酸桿菌感染、皮脂過多分泌、雄激素水平升高、毛囊皮脂腺導管異常角化、炎癥等因素相關，皮損主要表現(xiàn)為粉刺、炎性丘疹、結(jié)節(jié)囊腫及由皮損炎癥導致的痤瘡瘢痕，具有一定的損容性，可對患者產(chǎn)生較大心理、精神壓力，增加疾病負擔[14]?；瘜W換膚術是治療尋常痤瘡的常見方法，剝脫劑的種類繁多，選擇一種療效好、安全性高的剝脫劑至關重要，超分子水楊酸可針對痤瘡發(fā)病的多個環(huán)節(jié)進行優(yōu)化治療，目前使用較為廣泛。魯亞青等[15]研究發(fā)現(xiàn)，SSA治療尋常痤瘡療效確切，且在一定程度上改善皮膚屏障功能，治療后患者面部皮膚屏障相關指標如角質(zhì)層含水量、經(jīng)皮水分丟失量均有明顯改善。國外一項對Jessner溶液和水楊酸對輕中度尋常痤瘡患者的療效對比發(fā)現(xiàn)[16]，水楊酸對患者面部皮損的整體改善優(yōu)于Jessner溶液。Dayal S等[17]發(fā)現(xiàn)30%的SA溶液與25%的三氯乙酸溶液效果相當，但水楊酸的安全性與耐受性更高。夏栩瓊等[18]在對30%的SSA的療效觀察中發(fā)現(xiàn)對于炎癥性皮損SSA的效果優(yōu)于果酸，但刺激性卻低于果酸。目前尋常痤瘡的維持治療多采用外用阿達帕林凝膠，但其對皮膚具有一定刺激性，患者容易產(chǎn)生紅斑、脫屑等不良反應。相關研究發(fā)現(xiàn)[19]，外用2%超分子水楊酸對輕中度痤瘡的治療效果與5%過氧化苯甲酰聯(lián)合0.1%阿達帕林的效果相當，且不良反應癥狀輕，可作為尋常痤瘡患者的長期維持治療的另一選擇。痤瘡的發(fā)病與多個因素相關，限制痤瘡發(fā)病的多個環(huán)節(jié)有助于提高療效，因此臨床常采用聯(lián)合治療。研究表明[20，21]，SSA聯(lián)合光電治療療效均優(yōu)于單獨光電治療，可有效減少患者面部粉刺，改善面部炎癥后色素沉著、抑制痤瘡瘢痕的形成。SSA與口服藥物聯(lián)合治療中重度痤瘡也具有良好的療效，研究顯示[22，23]，SSA聯(lián)合米諾環(huán)素、異維A酸治療中重度痤瘡療效均顯著高于單純口服藥物治療組?；谏鲜鲅芯浚煽闯鯯SA具有療效好，安全性高、刺激性小等優(yōu)點，值得臨床推廣。

2.2 玫瑰痤瘡 玫瑰痤瘡是一種以面中部皮膚潮紅及紅斑、丘疹、毛細血管擴張等為主要表現(xiàn)的慢性炎癥性皮膚病，發(fā)病機制復雜，目前臨床以口服抗生素治療為主，治療效果不佳。皮膚屏障受損與玫瑰痤瘡的發(fā)生密切相關，而SSA具有改善皮膚屏障的功能，因此對玫瑰痤瘡具有一定療效。曹雅晶等[24]通過采用自身左右臉對照研究方式，對23例丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者治療側(cè)外用2%水楊酸產(chǎn)品及30%SSA化學換膚術；對照側(cè)不予治療，結(jié)果顯示SSA不僅能夠有效改善玫瑰痤瘡患者面部皮損，且皮膚屏障指標明顯好轉(zhuǎn)。侯燕等[25]的研究結(jié)果也證實了這一觀點。另一方面表明常規(guī)藥物聯(lián)合SSA治療玫瑰痤瘡有效率高于單純常規(guī)藥物治療。國內(nèi)其他相關研究同樣證實SSA聯(lián)合藥物治療玫瑰痤瘡時有效率可顯著提高[26-28]。玫瑰

痤瘡根據(jù)皮損表現(xiàn)可分為紅斑毛細血管型、丘疹型以及鼻贅型，目前SSA多為輔助治療用于玫瑰痤瘡，單獨治療效果如何以及是否對不同類型的玫瑰痤瘡都具有明顯效果還未可知，還需開展進一步的臨床研究、擴大樣本數(shù)量深入分析。

2.3 黃褐斑 黃褐斑是一種色素增加性皮膚病，表現(xiàn)為顏面部對稱分布的黃褐色色素沉著斑，多與氧自由基損害、內(nèi)分泌變化，日曬、皮膚屏障受損等因素有關?；颊唠m無主觀癥狀，但對心理及面部美觀可造成一定影響。SSA可促進衰老的角質(zhì)細胞脫落，刺激表皮更新，加快皮膚新陳代謝速度，減少色素顆粒[29]，可在一定程度上改善黃褐斑。國外有研究運用水楊酸對30例亞洲黃褐斑患者進行化學換膚治療，治療后患者皮損面積明顯減少，且不良反應輕微[30]。目前臨床主要采用SSA與光電治療聯(lián)合使用，國內(nèi)研究采用SSA換膚聯(lián)合點陣激光治療黃褐斑，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組比單純應用點陣激光可更有效減少患者面部皮損面積，且聯(lián)合水楊酸換膚治療后患者血清氧化應激指標明顯改善[31]。目前關于SSA應用于黃褐斑的文獻報道較少，探索更多聯(lián)合治療方法具有一定的價值，可為篩選黃褐斑有效治療方案提供可靠的參考依據(jù)。

2.4 炎癥后色素沉著（PIH） PIH是皮膚在急性或慢性炎癥過程后繼發(fā)的皮膚色素沉著。國外研究發(fā)現(xiàn)[32，33]，水楊酸可明顯改善炎癥后色素沉著，且治療后的不良反應輕微且短暫，與鄧映等[34]的研究結(jié)果一致，但在治療中有患者出現(xiàn)了紅斑、丘疹、水皰等不良反應，因此需警惕化學剝脫誘發(fā)新PIH的可能。

2.5 其他皮膚病 毛周角化病是一種慢性毛囊角化性皮膚病，皮膚呈雞皮樣外觀，青春期發(fā)病率最高，治療方法有外用維甲酸、尿素霜等，但效果不甚理想，薛競等[27]通過對17例毛周角化患者采取2%SSA外用聯(lián)合30%SSA化學換膚治療，取得較好療效，值得臨床推廣。既往研究顯示[35，36]，水楊酸對雄激素性脫發(fā)有一定療效，使用含有水楊酸成分的洗發(fā)素后患者脫發(fā)減少，頭皮油脂分泌減少，毛發(fā)較前增多，但目前關于此方面的文獻報道甚少。

水楊酸由于其強大的藥理作用被廣泛應用于皮膚疾病中，但其缺點也限制了進一步發(fā)展，因此研究者們一直在尋找有效的載體以減少其刺激性、提高耐受性和安全性。SSA在保留水楊酸優(yōu)點的同時，局部耐受性非常優(yōu)越，應用前景廣闊。但治療中的不良發(fā)應如紅斑、水腫等也應該引起重視，在治療中應嚴密評估患者皮膚狀態(tài)及詳細告知注意事項。目前SSA的應用主要集中于尋常痤瘡，探索其在其他皮膚病領域的療效、遠期療效和安全性具有重要意義，可為SSA治療皮膚疾病提供理論基礎，并為臨床提供更多安全有效的新方法。

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編輯 柴泛宇