基于DIC評(píng)分早期分層抗凝對(duì)改善膿毒癥預(yù)后的有效性和安全性研究

賀志高, 肖凌, 陶文, 蔣普, 李靜, 唐姍姍, 陳琳

重鋼總醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科, 重慶 400038

膿毒癥是一種全身炎癥反應(yīng)綜合征,實(shí)質(zhì)上是由炎癥反應(yīng)、凝血活化、纖溶抑制綜合作用引發(fā)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)過(guò)程[1-2]。凝血功能異常及繼發(fā)的彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)被廣泛認(rèn)為與疾病進(jìn)展及預(yù)后相關(guān),早期給予抗凝治療可改善患者預(yù)后[3-4]。然而,由于膿毒癥患者,特別是膿毒癥早期凝血功能改變,常存在明顯的異質(zhì)性,抗凝啟動(dòng)時(shí)機(jī)及抗凝治療強(qiáng)度尚缺乏明確的共識(shí)[5-7]。找尋適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室指標(biāo)或量化評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)來(lái)判斷抗凝治療的范圍及強(qiáng)度非常關(guān)鍵[8-10]。本研究按照DIC評(píng)分將膿毒癥患者分為DIC組及膿毒癥凝血病 (sepsis induced coagmation diseases,SIC)組,并進(jìn)行早期分層抗凝治療,觀察各組凝血功能指標(biāo)、乳酸、血肌酐(serum creatinine,Scr)、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)的變化,探討按DIC評(píng)分分層治療在膿毒癥凝血治療和預(yù)后方面的價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2020年10月—2022年5月在本院治療的膿毒癥患者265例。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合2016年國(guó)際膿毒癥指南(3.0版)診斷標(biāo)準(zhǔn)[11];②成年患者;③無(wú)肝素過(guò)敏史;④經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):①伴隨急性心腦血管及血栓性疾病、血栓性血小板減少性紫癜、溶血性尿毒癥綜合征、原發(fā)性纖溶亢進(jìn)、嚴(yán)重肝病、原發(fā)性抗磷脂綜合征、其他嚴(yán)重原發(fā)血液病患者;②長(zhǎng)期使用免疫抑制劑或免疫功能低下者;③依從性差,不配合治療者;④中途放棄治療者。根據(jù)DIC和SIC評(píng)分進(jìn)行分組,將患者分為觀察組(DIC組89例和SIC組92例)和對(duì)照組84例。3組性別、年齡等一般資料差異無(wú)顯著性(P>0.05;表1),具有可比性。

表1 3組臨床一般資料比較

1.2 DIC和SIC評(píng)分方法

根據(jù)國(guó)際血栓與止血委員會(huì)顯性DIC及SIC評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分[12]。膿毒癥DIC單項(xiàng)評(píng)分:凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)延長(zhǎng)(≤3 s為0分,3～6 s為1分,>6 s為2分);血小板計(jì)數(shù)[≥100×109/L為0分,(50～100)×109/L為1分,<50×109/L為2分];纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)水平(≥1.0 s/L為0分,<1.0 g/L為1分);D-D或纖維蛋白降解產(chǎn)物(無(wú)增加為0分,中度增加為2分,顯著增加為4分)。積分≥5分者診斷膿毒癥DIC,每天進(jìn)行計(jì)分。膿毒癥凝血病(SIC)評(píng)分:器官衰竭評(píng)分(sepsis-related organ failure assessment,SOFA)1項(xiàng)陽(yáng)性為1分,≥2項(xiàng)陽(yáng)性為2分;血小板計(jì)數(shù)(100～150)×109/L為1分,<100×109/L為2分;PT-INR 1.2～1.4為1分,>1.4為2分;積分≥4分者診斷SIC[13]。

1.3 治療方法

DIC組給予常規(guī)劑量低分子肝素抗凝治療,注射用那曲肝素鈣(煙臺(tái)東誠(chéng)北方制藥有限公司)50 U/kg(最高不超過(guò)4 000 U),腹部皮下每天注射1次,連續(xù)7天。SIC組給予半量低分子肝素抗疑治療,注射用那曲肝素鈣25 U/kg(最高不超過(guò)2 000 U),每天1次,連續(xù)7天。對(duì)照組不予抗凝治療。各組每日記錄相關(guān)研究指標(biāo),連續(xù)1周。

1.4 檢測(cè)方法

采集患者靜脈血4 mL,采用全自動(dòng)血凝儀(sysmex,CA-500)測(cè)定D-二聚體、FIB、PT、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplatin time,APTT)水平。采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀(邁瑞B(yǎng)C-30S)測(cè)定血小板計(jì)數(shù)。采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)BUN、乳酸、Scr水平,試劑和儀器均由美國(guó)博適公司提供。記錄ICU住院時(shí)間、呼吸機(jī)使用時(shí)間和總住院時(shí)間;統(tǒng)計(jì)SIC組、DIC組和對(duì)照組28天病死率。同時(shí)記錄顯性出血事件。

1.5 APACHEⅡ評(píng)分和SOFA評(píng)分方法

采用急性生理及慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ(acute physiology and chronic health status score Ⅱ,APACHEⅡ)評(píng)估患者病情程度,包括急性生理學(xué)評(píng)分、年齡、慢性健康狀況評(píng)價(jià)等,總分0～71分,分?jǐn)?shù)越高,患者病情越嚴(yán)重[13]。采用序貫SOFA評(píng)估病情嚴(yán)重程度,共對(duì)循環(huán)、呼吸等6個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估,總分24分,分?jǐn)?shù)越高,患者病情越嚴(yán)重[14]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0軟件,計(jì)量資料采用方差分析,計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為組間指標(biāo)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié) 果

2.1 各組ICU住院情況比較

SIC組ICU住院時(shí)間、呼吸機(jī)使用時(shí)間和總住院時(shí)間與對(duì)照組比較差異均無(wú)顯著性(P>0.05);DIC組各時(shí)間均較SIC組及對(duì)照組延長(zhǎng)(P<0.05);DIC組、SIC組和對(duì)照組28天病死率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05;表2)。

表2 各組ICU住院情況比較

2.2 各組治療前后凝血功能指標(biāo)比較

治療后較治療前比較,DIC組、SIC組的PT和APTT時(shí)間有所恢復(fù),但仍較對(duì)照組延長(zhǎng)(P<0.05),治療后各組FIB、D-D水平、血小板計(jì)數(shù)減少(P<0.05),且治療后DIC組FIB和血小板仍低于

SIC組及對(duì)照組,D-D水平高于SIC組和對(duì)照組(P<0.05),而SIC組與對(duì)照組比較差異無(wú)顯著性(P>0.05;表3)。

表3 各組治療前后凝血功能指標(biāo)比較

2.3 各組治療前后乳酸、BUN、Scr比較

DIC組、SIC組和對(duì)照組治療后乳酸、BUN和Scr均較治療前降低(P<0.05);DIC組仍高于SIC組和對(duì)照組(P<0.05;表4)。

表4 各組治療前后乳酸、BUN和Scr比較 mmol/L

2.4 各組治療前后APACHEⅡ、SOFA 評(píng)分比較

各組治療后APACHEⅡ及SOFA評(píng)分均較治療前降低(P<0.05);SIC組SOFA評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05),DIC組APACHEⅡ評(píng)分高于SIC組和對(duì)照組(P<0.05;表5)。

表5 各組治療前后APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分比較 分

2.5 各組出血事件發(fā)生率比較

DIC組出血事件總發(fā)生率高于SIC組和對(duì)照組(P<0.05;表6)。觀察期間各組均無(wú)凝血障礙所致致命性出血事件發(fā)生。

表6 各組出血事件發(fā)生率比較 例(%)

3 討 論

本研究結(jié)果顯示:SIC組ICU住院時(shí)間、呼吸機(jī)使用時(shí)間和總住院時(shí)間與對(duì)照組差異無(wú)顯著性,但DIC組各時(shí)間均較SIC組和對(duì)照組延長(zhǎng)。28天病死率比較,DIC組、SIC組和對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;提示兩種治療方案均具有一定效果,但是基于DIC評(píng)分的治療方案對(duì)預(yù)后的改善效果可能更好[15]。

本研究結(jié)果顯示:DIC組、SIC組治療后PT、APTT和D-D有所恢復(fù),但仍較對(duì)照組高,同時(shí)減少血小板消耗,提示基于膿毒癥DIC評(píng)分早期分層抗凝方案對(duì)凝血功能的改善效果可能更好。

根據(jù)DIC、SIC評(píng)分分層,進(jìn)行不同強(qiáng)度的抗凝治療方案,獲得了一定的治療效果,同時(shí)分層抗凝治療可能有利于避免血栓栓塞性并發(fā)癥的發(fā)生,同時(shí),未發(fā)現(xiàn)明顯的抗凝治療相關(guān)的出血并發(fā)癥增加?；谀摱景Y廣泛共識(shí),低分子肝素的作用在本研究也得到了證實(shí)。根據(jù)DIC及SIC評(píng)分,或可指導(dǎo)抗凝治療指征、時(shí)機(jī)、劑量的調(diào)整。

DIC組、SIC組治療后乳酸、BUN和Scr均較治療前降低;提示基于膿毒癥DIC評(píng)分早期分層抗凝方案對(duì)減輕膿毒癥所致腎損傷可能有一定效果,其機(jī)制可能與早期抗凝治療改善腎臟微循環(huán)和腎皮質(zhì)有效灌注有關(guān)。低分子肝素發(fā)揮抗凝作用也易導(dǎo)致使用者出血并發(fā)癥增加,根據(jù)DIC評(píng)分分層選擇常規(guī)或者低劑量的抗凝藥物安全性可能優(yōu)于常規(guī)劑量肝素化抗凝,達(dá)到抗凝治療目標(biāo)的同時(shí),避免肝素的有害蓄積,盡量減少了明顯的出血并發(fā)癥[16]。

本研究參照DIC評(píng)分系統(tǒng)制定早期分層抗凝方案,DIC≥5分者基于常規(guī)劑量的低分子肝素,SIC≥4分者給予低劑量的低分子肝素。前面已經(jīng)證實(shí)了分層抗凝方案顯著改善了凝血功能,DIC評(píng)分與低分子肝素使用劑量及患者預(yù)后具有較好的相關(guān)性。

本研究初步顯示,基于膿毒癥DIC評(píng)分早期分層抗凝在膿毒癥治療中有較好的效果,可減輕膿毒癥患者凝血功能損害,一定程度上降低器官損傷評(píng)分,減少機(jī)機(jī)械通氣和ICU住院時(shí)間,在減少潛在的血栓栓塞性事件的同時(shí),并未增加出血事件發(fā)生,由于本研究存在的局限性,其確切效果及安全性尚需更多的研究。