腫瘤治療相關(guān)血小板減少癥危險因素研究進(jìn)展

常麗,孫素芹,張良,劉雪梅*

(1.哈爾濱市胸科醫(yī)院,黑龍江 哈爾濱 150056;2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院哈南分院,黑龍江 哈爾濱 150060)

惡性腫瘤是威脅公眾健康的主要疾病,是全球主要死因之一[1]。在腫瘤患者的治療中,CTRT是影響腫瘤治療進(jìn)程最為嚴(yán)重血液學(xué)毒性之一[2],影響抗腫瘤療效及疾病轉(zhuǎn)歸[3-4]。準(zhǔn)確評估CTRT的危險因素,有利于詳細(xì)制定CTRT的最佳預(yù)防及管理策略,保證腫瘤治療的連續(xù)性,從而提高療效、延長患者總生存,對腫瘤患者的治療具有重要的實(shí)用價值。

腫瘤治療包括全身治療和局部治療。全身治療包括化療、靶向、免疫以及激素和中醫(yī)藥治療等。局部治療包括手術(shù)、介入、放療等。本文系統(tǒng)整理了各種治療手段發(fā)生CTRT的危險因素,為篩選腫瘤患者最有利的治療方案提供幫助。關(guān)于血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療后繼發(fā)血小板減少不在本綜述的討論范圍。

1 導(dǎo)致CTRT的局部治療因素

放射治療:20世紀(jì)90年代就已有放療導(dǎo)致血小板減少的報道,且對其發(fā)生機(jī)制和危險因素進(jìn)行了分析[5-6]。隨著放療技術(shù)的不斷進(jìn)步,現(xiàn)今的放療已盡最大可能做到了對正常器官和組織的保護(hù)。血小板對射線中度敏感,通常在放療第7-10天開始降低,2-5周降至最低,部分可1-2個月保持在較低水平[7-8]。骨髓是人體的造血器官之一,分布在全身骨骼當(dāng)中,當(dāng)照射野包含較大面積的骨骼后,放療后骨髓短期內(nèi)即出現(xiàn)一系列急性改變,如充血水腫、血竇擴(kuò)張、微血管損傷等[9];放療3周后骨髓造血功能持續(xù)破壞,導(dǎo)致造血細(xì)胞衰竭、小管閉塞、消失,脂肪浸潤,骨髓脂肪化[10];持續(xù)放療,則骨髓長期處于抑制狀態(tài),致血小板持續(xù)下降[7]。有學(xué)者就指出放療可誘導(dǎo)干細(xì)胞耗竭,大量骨髓接受放療可能造成不可逆損傷并降低造血潛能[11]。

2 導(dǎo)致CTRT的全身治療因素

2.1 藥物因素

腫瘤的治療隨著時代變遷經(jīng)歷了化療、靶向以及免疫治療等的變革,隨著新型藥物的獲批上市和治療手段的進(jìn)步,部分腫瘤已經(jīng)演變成了慢性疾病。除外傳統(tǒng)化療藥物,不斷涌現(xiàn)的靶向、免疫、抗血管等非細(xì)胞毒藥物亦會引發(fā)血小板減少,但發(fā)生率大多低于化療,且其引發(fā)血小板減少癥的機(jī)制與化療藥物亦有所不同[12]。

2.1.1 化療藥物

目前,化療是喪失手術(shù)根治機(jī)會中晚期癌癥患者的優(yōu)選,化療可抑制腫瘤生長、控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、延長患者生存期。腫瘤化療相關(guān)性血小板減少癥(chemotherapy-induced thrombocytopenia,CIT)為化療常見的不良反應(yīng),是臨床上最常見的CTRT類型。研究表明[13-15],CIT的發(fā)生率約為12.8%-21.8%,6.1%-7.7%的患者血小板減少程度達(dá)三級以上,17.7%的CIT患者只有血小板減少,8%的患者發(fā)生CIT后推遲化療1周以上,17%的后續(xù)化療減量超過20%[2],9%患者發(fā)生出血[16]。導(dǎo)致CIT發(fā)生的化療藥物主要包括鉑類、吉西他濱和紫杉類等。①鉑類藥物:鉑類是細(xì)胞周期非特異性藥物,廣泛用于各種常見惡性腫瘤的治療當(dāng)中[17],是臨床上應(yīng)用最廣范的化療藥物之一?，F(xiàn)階段,臨床上常用的鉑類藥物經(jīng)歷了三代更迭,呈現(xiàn)三代同堂的局面。代表藥物為一代的順鉑,二代的卡鉑、奈達(dá)鉑,三代的奧沙利鉑、洛鉑。鉑類藥物最常見的不良反應(yīng)就是骨髓抑制,其中卡鉑、奈達(dá)鉑和洛鉑對血小板的抑制作用與順鉑和奧沙利鉑相比更為強(qiáng)烈,表現(xiàn)為劑量限制性毒性[18]。順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑、奧沙利鉑和鉑洛導(dǎo)致血小板減少的發(fā)生率分別約為25-30%、62%、59%、30%和70%,其中卡鉑、奈達(dá)鉑、奧沙利鉑發(fā)生三級以上血小板減少分別為25-35%、38%、3%[17]。不同的鉑類藥物其導(dǎo)致血小板減少的機(jī)制各不相同,除外骨髓抑制,奧沙利鉑還可導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的血小板減少癥[19]。故而不同鉑類引起的CIT,應(yīng)評估原因并對因治療。②吉西他濱:吉西他濱屬細(xì)胞周期特異性藥物,廣泛用于肺癌、胰腺癌及乳腺癌等的治療。動物試驗(yàn)中吉西他濱可誘導(dǎo)小鼠的血小板于用藥后第7-8天降至最低,第10-11天恢復(fù)近正常,第13-14天反彈性升高,第16-17天回降至正常[20]。臨床上,吉西他濱給藥劑量常較大且多為周劑量,故血小板下降幾率高、降幅大?，F(xiàn)階段吉西他濱常與鉑類聯(lián)合治療各種腫瘤,而在以鉑和吉西他濱為基礎(chǔ)的方案中,10.6%的患者發(fā)生3-4級血小板減少[14]。臨床選擇化療方案時,吉西他濱的選用、給藥的劑量和頻次,是否聯(lián)合鉑類以及聯(lián)合何種鉑類,發(fā)生CIT如何管理,都成為了醫(yī)者需要綜合考量的問題。③紫杉醇類抗腫瘤藥:紫杉醇類藥物屬細(xì)胞周期特異性藥物,與鉑類聯(lián)用對肺鱗癌、婦科惡性腫瘤、消化道腫瘤等惡性腫瘤具有較高的生存優(yōu)勢[21]。紫杉醇除與化療藥物聯(lián)用,還常作為放療增敏劑參與中晚期頭頸部癌、鼻咽癌等鱗狀細(xì)胞癌的放療中[22]。紫杉醇類使用過程中約7%的患者會出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ度血小板減少,4%的療程和14%的患者會出現(xiàn)血小板減少從而引發(fā)局部出血[23]。由于含紫杉醇的化療方案系發(fā)生骨髓抑制的中-高風(fēng)險方案[23],且血小板減少與紫杉醇類藥物的血藥濃度直接相關(guān),故臨床應(yīng)用過程中,應(yīng)嚴(yán)格掌握給藥劑量,方可減少CIT的發(fā)生。④其他抗腫瘤藥物:不同的化療藥物可能通過骨髓抑制、免疫介導(dǎo)等多種機(jī)制使血小板降低[24]。如烷化劑白消安影響多能干細(xì)胞[25-26],環(huán)磷酰胺會影響巨核系祖細(xì)胞[27],抗體-藥物偶聯(lián)物T-DM1(曲妥珠單抗[T]偶聯(lián)微管毒素emtansine[DM1])抑制巨核細(xì)胞的生長和分化[28],硼替佐米可抑制血小板脫落的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子NF-kB影響成熟巨核細(xì)胞產(chǎn)生血小板[29],化療藥物ABT-737、依托泊苷均可降低抗凋亡蛋白Bcl-xL的活性增加血小板凋亡[30-31]。盧達(dá)拉濱可使4.5%的淋巴瘤患者產(chǎn)生免疫性血小板減少癥[32]。不同的抗腫瘤藥物導(dǎo)致血小板減少的原因各不相同,臨床應(yīng)用過程中應(yīng)提前預(yù)判。

2.1.2 靶向藥物

多種靶向藥物作用靶點(diǎn)各不相同,可引起不同程度的血小板減少,其總體發(fā)生率約為5-70%[33]。研究表明,舒尼替尼、侖伐替尼、奧希替尼等均可導(dǎo)致患者發(fā)生血小板減少。舒尼替尼可使61%患者血小板計(jì)數(shù)降低,其中三級以上的血小板減少為34%[34],侖伐替尼導(dǎo)致血小板減少發(fā)生率為8.8-46.7%,其中三級以上的血小板減少為1.5-21.8%[35-38],奧希替尼致血小板減少的發(fā)生率為54%,發(fā)生三級以上的血小板減少為1.6%[39]。

2.1.3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

20世紀(jì)90年代,免疫治療在癌癥治療中取得突破性進(jìn)展。免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為免疫治療藥物包括細(xì)胞程序性死亡受體-1(PD-1)抑制劑、程序性死亡配體-1(PD-L1)抑制劑、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)抑制劑。目前免疫治療可以和化療及放療聯(lián)合,雙免疫療法也已成為新興手段,隨之而來免疫相關(guān)不良反應(yīng)的報道逐漸增加,目前數(shù)據(jù)表明免疫相關(guān)不良反應(yīng)中免疫相關(guān)血小板減少(immune-related thrombocytopenia,irTCP)的發(fā)生率約為0.4%-1.2%,占血液學(xué)免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生的11.58%[40-44]。irTCP主要是由于外周免疫失耐受,免疫系統(tǒng)被異常激活,導(dǎo)致機(jī)體免疫因子數(shù)量異常,T、B淋巴細(xì)胞功能紊亂,繼而引起血小板破壞增多[45]。這與使用化療藥物破壞骨髓微環(huán)境、抑制造血功能的CIT的發(fā)病機(jī)制完全不同。irTCP發(fā)生率雖然不高,但無法糾正時可致人死亡[41],而不同種類的免疫檢查點(diǎn)抑制劑及使用方法的不同對irTCP的發(fā)生率也有一定影響。由此可見,臨床應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑時應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥及聯(lián)合給藥方式,可能避免irTCP導(dǎo)致的嚴(yán)重不良后果。

2.1.4 抗血管生成藥物

血管生成對腫瘤生長、發(fā)育以及腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移具有重要作用[46]?？寡苌伤幬锟勺钄嗄[瘤血管生成,使腫瘤血管正常化,以利于抗腫瘤藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到腫瘤組織中;還可改善腫瘤微環(huán)境,從而避免或降低耐藥;更可與化療藥物聯(lián)合,提高抗腫瘤療效[47]。貝伐珠單抗是首個在全球獲批上市的抗血管類單克隆抗體,可阻斷血管內(nèi)皮生長因子與其受體結(jié)合,抑制腫瘤血管生成,其引起三級以上出血事件的總比例為0.4%-5.0%[48-50]。研究顯示,貝伐珠單抗可引起多種藥品不良反應(yīng),其中血小板減少在嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)報告中位列第2[51],其導(dǎo)致血小板減少的發(fā)生率為9.35%[52]。阿帕替尼主要作用靶點(diǎn)為血管內(nèi)皮生長因子受體2,在一項(xiàng)治療三陰乳腺癌的Ⅱ期臨床研究中[53],阿帕替尼三級以上血小板減少的發(fā)生率為13.6%;在一項(xiàng)靶向治療及化療失敗的非小細(xì)胞肺癌治療中[54],阿帕替尼三級以上血小板減少的發(fā)生率為12.5%;在阿帕替尼聯(lián)合化療治療胃腺癌的研究中[55],三級以上血小板減少的發(fā)生率為15%。

2.1.5 其他

①聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP-ribose poly-merase,PARP)抑制劑:該藥物維持治療可明顯延長卵巢癌患者生存期,是卵巢癌治療的新興模式。PARP抑制劑導(dǎo)致CTRT的發(fā)生率為16.0%-61.3%,Ⅲ級以上CTRT的發(fā)生率為<1.0%-33.8%。氟唑帕利、帕米帕利、奧拉帕利導(dǎo)致血小板減少的總體發(fā)生率分別為42.5%-50.3%、31.9%、16%-18%,三級以上血小板減少的發(fā)生率分別為小于1%、12.4%-16.8%、7.3%[56]。在對12項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)的2479例接受PARP抑制劑治療的患者進(jìn)行研究表明,PARP抑制劑相關(guān)CTRT癥發(fā)生率為15.9%[57]。②抗體偶聯(lián)藥物:該藥借助于單克隆抗體轉(zhuǎn)運(yùn)小分子細(xì)胞毒性藥物至腫瘤細(xì)胞中,不但保留殺傷腫瘤的細(xì)胞毒性,而且選擇性降低其脫靶不良反應(yīng),起到了減毒增效的作用,而血小板減少癥是其常見不良反應(yīng)[39]。在全球人群中,首個在實(shí)體瘤中獲批的抗體偶聯(lián)藥物恩美曲妥珠單抗導(dǎo)致的血小板減少癥發(fā)生率為20%-38%,三級以上的發(fā)生率為2%-13%[58];而在亞洲人群中,血小板減少癥發(fā)生率更是高達(dá)52.5%-69.8%,三級以上的發(fā)生率為29.8%-45.0%[59]。

2.2 治療方式因素

單一藥物因素導(dǎo)致的血小板減少發(fā)生率相對較低,不同種類的藥物聯(lián)合(化療聯(lián)合靶向/免疫/抗血管、靶向聯(lián)合靶向/抗血管、雙免疫聯(lián)合)則可進(jìn)一步增加血小板減少發(fā)生率和嚴(yán)重程度。而除外藥物因素導(dǎo)致的血小板減少,各種治療手段的聯(lián)合(化療聯(lián)合放療、免疫聯(lián)合放療)也已成為腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療,進(jìn)一步增加了CTRT的發(fā)生。

2.2.1 藥物聯(lián)合

新型抗癌藥物的上市給患者治療提供了更多選擇,從最初的單藥化療,到聯(lián)合化療,再到靶向治療、免疫治療、抗血管治療的相繼問世,腫瘤患者的療效越來越高,在提高療效的同時積極的降低不良反應(yīng)的發(fā)生,已迫在眉睫。研究顯示,吉西他濱+順鉑、紫杉醇+順鉑、長春瑞濱+順鉑三種方案在非小細(xì)胞肺癌中療效相當(dāng),但吉西他濱聯(lián)合順鉑方案血小板下降風(fēng)險明顯高于另兩組[60]。因此,對于血小板減少高風(fēng)險人群可在療效相當(dāng)?shù)那闆r下建議避免吉西他濱聯(lián)合順鉑方案的使用?，F(xiàn)階段多個腫瘤治療指南一線推薦應(yīng)用化療與抗血管藥物聯(lián)合,研究表明貝伐單抗是鉑類、紫杉醇方案聯(lián)合致血小板減少的危險因素,是鉑類、培美曲塞方案聯(lián)合致血小板減少的保護(hù)因素[51],故在貝伐單抗聯(lián)合化療的過程中要根據(jù)聯(lián)合的方案不同選擇不同的管理策略。

2.2.2 放療聯(lián)合化療

放療是腫瘤治療的重要手段,同步放化療可明顯提高患者局部控制率及生存率,但同步放化療的骨髓抑制發(fā)生率明顯高于放化療序貫。在追求抗腫瘤療效的同時,放療時機(jī)的選擇也應(yīng)是醫(yī)者考量的問題。

2.2.3 劑量強(qiáng)度

AGO1研究[61]納入了668例乳腺癌患者,對比不同劑量化療療效,結(jié)果表明,劑量密集新輔助化療2周方案相對于標(biāo)準(zhǔn)化療3周方案,可顯著提高病理完全緩解率,改善遠(yuǎn)期生存,但劑量密集組血小板減少的發(fā)生率更高。該研究表明相同的化療藥物由于給藥劑量和間隔時間的不同,其療效及血小板減少的程度也各不相同。

3 患者自身因素及腫瘤相關(guān)因素

除外局部治療因素和全身治療因素,腫瘤患者自身因素和腫瘤相關(guān)因素,也是引起血小板減少的重要原因。

3.1 患者自身因素

基礎(chǔ)情況[39]:年齡≥65歲、營養(yǎng)情況[患者主觀整體評估(PG-SGA)評分]>9分、身體狀況[美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分]≥2分、曾多次化療、既往發(fā)生過嚴(yán)重的骨髓抑制或出血史、抗腫瘤治療前血小板計(jì)數(shù)<75×109/L。合并癥[17]:肝硬化、脾功能亢進(jìn)、自身免疫性疾病、手術(shù)史、長期應(yīng)用抗凝及抗血小板藥物等。

3.2 腫瘤相關(guān)因素

骨轉(zhuǎn)移、多器官轉(zhuǎn)移、骨髓浸潤等。

4 小結(jié)與展望

隨著抗癌新藥上市及治療手段優(yōu)化,CTRT數(shù)量不斷增加,降低CTRT發(fā)生率可從其危險因素入手,通過準(zhǔn)確評估患者狀況及腫瘤情況,個體化選擇藥物及劑量,采用合理的治療手段和聯(lián)合方式,達(dá)到減毒增效,持續(xù)治療的目的。目前對CTRT的治療大多是升血小板藥物的有指征用藥及二級預(yù)防,今后可在升血小板藥物的一級預(yù)防進(jìn)行相關(guān)研究,可能使CTRT發(fā)生率及嚴(yán)重程度進(jìn)一步降低,保證抗腫瘤順利進(jìn)行,有望進(jìn)一步延長腫瘤患者的生存期。