聯(lián)合檢測(cè)新型胰島素抵抗指數(shù)與系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)指數(shù)與冠心病相關(guān)性的初步探究*

李清妹，錢航，李東鋒，陳繼舜，肖金平，閔新文，楊漢東，陳俊，許浩

（1.錦州醫(yī)科大學(xué)國(guó)藥東風(fēng)總醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地 湖北 十堰 442008；2.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬國(guó)藥東風(fēng)總醫(yī)院湖北 十堰 442008）

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（coronary heart disease,CHD）是危及全世界人們身體健康的重要原因，現(xiàn)在已經(jīng)明確的多種危險(xiǎn)因素包括吸煙、糖尿病、家族史、高血壓等［1］，危險(xiǎn)因素中可以糾正的有吸煙、高血壓、超重或肥胖、血糖血脂代謝紊亂，除此之外還有不健康的飲食結(jié)構(gòu)及生活方式的改變［2］。胰島素抵抗可定義為內(nèi)源性或外源性補(bǔ)充的胰島素?zé)o法像在正常人體內(nèi)發(fā)揮它的生理效應(yīng)［3］，可能導(dǎo)致2 型糖尿病的發(fā)生、加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程、導(dǎo)致血壓的持續(xù)升高、多囊卵巢綜合征的進(jìn)展［4］。尤其在非2 型糖尿病的冠心病人群中，有研究認(rèn)為胰島素抵抗在冠心病的發(fā)病機(jī)制中也起重要作用，這其中起到橋梁作用的是血脂［5］。本研究中筆者使用新型胰島素抵抗指數(shù)將血糖、血脂、體質(zhì)指數(shù)納入，較需要血胰島素計(jì)算的傳統(tǒng)胰島素抵抗指數(shù)（homestasis model assessment for insulin resistance,HOMA-IR），更加容易獲得。除此之外，冠心病的主要病因?yàn)閯?dòng)脈粥樣硬化，現(xiàn)比較認(rèn)可的動(dòng)脈粥樣硬化的形成過程是脂質(zhì)代謝紊亂及炎癥聯(lián)合干預(yù)的結(jié)果［6］，在這個(gè)過程中，大量免疫細(xì)胞參與，對(duì)患有和未患有冠心病的患者的多項(xiàng)研究結(jié)果表明，白細(xì)胞（white blood cell,WBC）計(jì)數(shù)可用于預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生率［7］。除此之外，冠狀動(dòng)脈風(fēng)險(xiǎn)增加與高中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞等炎癥細(xì)胞計(jì)數(shù)相關(guān)［8］。本研究中選用系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)指數(shù)（systemic inflammation response index,SIRI）這一指標(biāo)綜合了中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞這三個(gè)指標(biāo)來研究其對(duì)非2 型糖尿病冠心病的預(yù)測(cè)價(jià)值。此前有研究發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)指數(shù)越高，冠心病后期的不良事件發(fā)生率越高［9］，但其對(duì)于冠心病診斷的預(yù)測(cè)價(jià)值尚不清楚，因此，筆者研究以新型胰島素抵抗指數(shù)（metabolic score for insulin resistance,METS-IR）、SIRI 這兩個(gè)指標(biāo)從冠心病的危險(xiǎn)因素及炎癥這兩個(gè)方面來評(píng)估其對(duì)冠心病的診斷價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 一般資料

根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，納入2021 年1 月至2022 年6 月在國(guó)藥東風(fēng)總醫(yī)院心血管內(nèi)科住院治療的482 例患者。根據(jù)患者在院期間完成的冠狀動(dòng)脈造影檢查結(jié)果將納入的482 例患者分為冠心病組（n=245）和對(duì)照組（n=237）。入院醫(yī)生準(zhǔn)確測(cè)量其血壓、身高、體重等指標(biāo)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡30～85 歲，入院擇期首次行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈造影檢查；②身體一般情況良好，無重大身體精神疾病，神志清楚，能自然交流溝通。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往明確診斷為陳舊性心肌梗死者，曾行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)或有冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)史的患者；②既往明確診斷為2 型糖尿病或診斷為糖耐量異常，既往診斷過高脂血癥或現(xiàn)正服用其他影響血脂藥物（貝丁酸類、他汀類、類固醇類）的患者；③嚴(yán)重的心臟瓣膜疾病、心肌病、惡性心律失常，急性腦梗進(jìn)展及恢復(fù)期，急/慢性腎衰等其他系統(tǒng)病變者；④合并有系統(tǒng)性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、影響全血細(xì)胞的血液系統(tǒng)疾病、診斷為惡性腫瘤或正在處于化療放療階段、全身惡病質(zhì)的患者；⑤合并膿毒血癥、敗血癥、多器官功能障礙等其他全身急/慢性感染狀態(tài)者。本研究通過國(guó)藥東風(fēng)總醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（LW-2022-033）。

1.2 研究方法

1.2.1 收集資料 收集患者的一般資料及檢驗(yàn)指標(biāo)，包括年齡、性別、身高、體重、吸煙史、飲酒史、高血壓等病史。檢驗(yàn)指標(biāo)來自患者入院后空腹采集的肘靜脈血標(biāo)本。包括血常規(guī)（白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板等），腎功能（血糖、肌酐、尿酸等），血脂（總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白等）。高血壓：高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中國(guó)高血壓防治指南》［10］，在平靜狀態(tài)下連續(xù)3 次非同日測(cè)量坐位收縮壓（SBP）≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓（DBP）≥90 mmHg，或者既往診斷為高血壓，使用降壓藥物血壓降至正常范圍內(nèi)也診斷為高血壓。吸煙史定義：指平均每天吸煙≥1 支，并且連續(xù)吸煙時(shí)間≥6 月，現(xiàn)未戒煙。飲酒史定義：男性飲酒量超過40 g/日，女性飲酒量超過20 g/日，持續(xù)超過5 年，現(xiàn)未戒酒。計(jì)算METS-IR 及SIRI。計(jì)算公式如下：

1.2.2 冠狀動(dòng)脈造影 冠狀動(dòng)脈造影檢查入路首選右側(cè)橈動(dòng)脈，行Allen 試驗(yàn)結(jié)果陰性或無橈動(dòng)脈搏動(dòng)者選用左側(cè)橈動(dòng)脈或右側(cè)股動(dòng)脈。采用多體位造影，采用左蜘蛛位、肝位、左肩位、右肩位、正頭位、正足位行獲得左側(cè)冠狀動(dòng)脈血管造影結(jié)果，采用左前斜位、頭位、右前斜位獲得右側(cè)冠狀動(dòng)脈血管造影結(jié)果，最后穿刺點(diǎn)行加壓包扎。以上操作過程由國(guó)藥東風(fēng)總醫(yī)院心血管內(nèi)科導(dǎo)管室介入專家完成，造影結(jié)果至少由2 名經(jīng)驗(yàn)豐富的心血管內(nèi)科副主任醫(yī)師或主治醫(yī)師評(píng)定。

冠狀動(dòng)脈狹窄程度采用國(guó)際直徑計(jì)算法，即：血管狹窄程度=［（狹窄端近心端正常血管直徑-狹窄處直徑）/狹窄端近心端正常血管直徑］×100%進(jìn)行評(píng)價(jià)，冠狀動(dòng)脈直徑減少≥50%為陽性。

1.2.3 研究分組 根據(jù)患者冠狀動(dòng)脈造影檢查結(jié)果≥50%為冠心病組（n=245），冠狀動(dòng)脈造影檢查結(jié)果＜50%為對(duì)照組（n=237）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（P25,P75）表示；獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)用于評(píng)價(jià)正態(tài)分布的兩組間計(jì)量資料的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；Mann-WhitneyU檢驗(yàn)用于評(píng)價(jià)非正態(tài)分布的兩組間計(jì)量資料的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)評(píng)價(jià)其組間差異的顯著性。使用二元Logistic 回歸分析，得到冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并使用Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗(yàn)衡量構(gòu)建此模型的校準(zhǔn)度如何。采用受試者操作特征（ROC）曲線得到對(duì)應(yīng)指標(biāo)的截?cái)嘀怠㈧`敏度、特異性。除Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗(yàn)以P＞0.05 為校準(zhǔn)度較好以外，其他檢驗(yàn)方法均以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)比較

對(duì)于基本資料比較而言，冠心病組與對(duì)照組比較，其男性、年齡、高血壓病史的人數(shù)、吸煙飲酒人數(shù)以及體重指數(shù)（BMI）均較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)于實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)而言，冠心病組的空腹血糖（FPG）、血尿酸（UA）、WBC、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NEUT）、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)（MONO）、METS-IR、SIRI 均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。HDL-C 作為心血管保護(hù)作用的脂蛋白，對(duì)照組相對(duì)于冠心病組較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見圖1、表1。

表1 冠心病和對(duì)照組基本資料比較

圖1 冠心病組與對(duì)照組METS-IR 和SIRI 比較

2.2 冠心病影響因素的二元Logistic 回歸分析

挑選一般資料分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異并與冠心病危險(xiǎn)因素相關(guān)的的指標(biāo)分別納入單因素Logistic回歸分析中，將有較大統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的性別、高血壓病史、METS-IR、SIRI 納入多因素二元logistic回歸分析中，可以看出METS-IR、SIRI 在本模型中為獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在驗(yàn)證改模型的校準(zhǔn)能力上，筆者使用Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)方法，得到χ2=7.495、P=0.484（P＞0.05），構(gòu)建的此模型的校準(zhǔn)能力較好，其中研究對(duì)象群體中66.8%的冠心病患者可用該模型解釋。見表2。

表2 冠心病影響因素的二元Logistic 回歸

2.3 METS-IR、SIRI 及兩者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)冠心病的預(yù)測(cè)價(jià)值

METS-IR 的曲線下面積為0.632（95%CI：0.583～0.682），SIRI 的曲線下面積0.633（95%CI：0.584～0.682），兩者聯(lián)合檢測(cè)的曲線下面積0.696（95%CI：0.649～0.742）。具體數(shù)值見表3、圖2。

表3 MEIS-IR、SIRI 及聯(lián)合檢測(cè)的ROC 曲線數(shù)值

圖2 METS-IR、SIRI 以及兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)冠心病的ROC 曲線

3 討論

胰島素抵抗指的是胰島素作用的靶器官如脂肪、肝臟、骨骼肌等對(duì)于胰島素反應(yīng)的敏感性下降，從而導(dǎo)致胰島素可發(fā)揮的正常生物學(xué)效應(yīng)（提高靶器官組織攝取利用葡萄糖，增強(qiáng)糖異生過程，促進(jìn)脂肪、蛋白質(zhì)合成）有所下降，從而導(dǎo)致局部的代謝紊亂，以及高胰島素血癥，可以認(rèn)為胰島素抵抗為代謝綜合癥的早期表現(xiàn)［11-12］。有研究定義血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙及中心性肥胖、血脂異常、高血壓、糖耐量異常為胰島素抵抗綜合癥，其中胰島素抵抗被認(rèn)為是關(guān)鍵聯(lián)系因素［3，13］。胰島素抵抗可以損害血管內(nèi)皮功能，主要體現(xiàn)在導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞合成一氧化氮（NO）受阻［14］，促凝血因子的釋放導(dǎo)致血小板聚集而損害內(nèi)皮細(xì)胞功能［15］。胰島素抵抗還可使得活性氧類物質(zhì)（reactive oxygen species,ROS）生成增加，其可以破壞細(xì)胞骨架等結(jié)構(gòu)，使血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞受損，其也會(huì)導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增高［16］。胰島素抵抗在糖尿病、代謝紊亂疾病以及2 型糖尿病合并心血管疾病這幾方面中闡述較多，筆者在排除了2 型糖尿病早期來看胰島素抵抗對(duì)于冠心病的影響作用，可以更好的早期預(yù)測(cè)冠心病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，以及進(jìn)行早期的預(yù)防及早期快速的診斷。對(duì)于傳統(tǒng)的胰島素抵抗指數(shù)來說，新型胰島素抵抗指數(shù)作為一種非基于胰島素的檢測(cè)指標(biāo)，避免了檢測(cè)過程中因胰島素的檢測(cè)試劑及單位換算上的誤差，具有更好的預(yù)測(cè)意義［17］。針對(duì)筆者的研究發(fā)現(xiàn)，冠心病組的新型胰島素抵抗指數(shù)較對(duì)照組升高了，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其可以較好的預(yù)測(cè)冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

在本次研究中還納入了SIRI，現(xiàn)在比較認(rèn)可的動(dòng)脈粥樣硬化的病變進(jìn)展中，免疫炎癥起到不可或缺的作用。血管內(nèi)壁的剪切應(yīng)力對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的傷害、過量的氧化性低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein,ox-LDL）或高血糖導(dǎo)致產(chǎn)生ROS、趨化細(xì)胞因子和誘導(dǎo)粘附分子，從而使炎癥細(xì)胞能夠進(jìn)入和遷移到血管內(nèi)膜下作用［18］。在心臟損傷過程中，無論細(xì)胞損傷的起源如何，其都會(huì)發(fā)生炎癥反應(yīng)，其主要特征是先天免疫細(xì)胞的參與，然后是修復(fù)/重塑階段，適應(yīng)性免疫細(xì)胞和血管生成/纖維化事件均普遍存在［19］。炎癥的反應(yīng)物有較多，其中白細(xì)胞為較易獲得的一個(gè)指標(biāo)，單核細(xì)胞［20］、淋巴細(xì)胞［21］和中性粒細(xì)胞［22］已被提議作為心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的潛在的更好預(yù)測(cè)因素。系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)指數(shù)是納入了中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞這三種細(xì)胞的綜合指標(biāo)。之前的研究主要集中在腫瘤［23］、中風(fēng)［24］、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎［25］等全身炎癥反應(yīng)疾病方面。在最近的一項(xiàng)研究中，在年齡＜60 歲的人群中，SIRI 越大，其與后期發(fā)生急性心肌梗死程度呈正相關(guān)，這些表明較早或較年輕地接觸高水平慢性炎癥具有較高的不良結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)［9］。

在本次研究中，筆者從冠心病的危險(xiǎn)因素及炎癥兩個(gè)方面來預(yù)測(cè)冠心病的發(fā)生，相對(duì)與僅憑單一指標(biāo)來看，綜合這兩個(gè)因素來評(píng)價(jià)準(zhǔn)確性及敏感性較高。筆者通過單因素分析排除了一些無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)后，將性別、高血壓病史、METS-IR、SIRI 納入多因素二元Logistic 回歸分析后，發(fā)現(xiàn)在α=0.05 的水平上，METS-IR、SIRI 的相對(duì)危險(xiǎn)度分別為1.076、2.147，為冠心病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)。SIRI 作為綜合了中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞的炎癥指標(biāo)，其ROC 曲線下面積為63.3%，METS-IR 曲線下面積為63.2%，聯(lián)合檢測(cè)MEIS-IR+SIRI 的ROC 曲線下面積最大，說明從冠心病危險(xiǎn)因素和疾病進(jìn)展中的炎癥這兩個(gè)因素來預(yù)測(cè)冠心病更加準(zhǔn)確。而且，近幾年，有較多研究通過更容易獲得的臨床檢驗(yàn)中相關(guān)的指標(biāo)來預(yù)測(cè)冠心病，這對(duì)于一些不滿足做冠狀動(dòng)脈造影檢查的機(jī)構(gòu)，可以通過臨床指標(biāo)對(duì)于冠心病進(jìn)行早發(fā)現(xiàn)、早診斷?？傊?，聯(lián)合檢測(cè)METS-IR、SIRI可以預(yù)測(cè)冠心病的發(fā)生，兩者聯(lián)合檢測(cè)其預(yù)測(cè)價(jià)值越高，對(duì)于冠心病的早診早治有一定意義。