非經(jīng)典抗精神病藥奧氮平致下肢深靜脈血栓形成1例患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

何小姣,譚 謖,劉 志,王鴻彬,溫 輝△

(武警重慶市總隊(duì)醫(yī)院:1.藥劑科2.血管外科3.信息科,重慶 400061)

靜脈血栓栓塞癥(VTE)是一類嚴(yán)重危害人類生命健康的血管性疾病,是血管外科領(lǐng)域常見疾病,分為肺血栓栓塞癥(PE)和深靜脈血栓形成(DVT)兩種類型[1]。DVT是由多種病因所致,在人體內(nèi)深靜脈形成血栓,引發(fā)該靜脈血管局部阻塞性回流障礙,進(jìn)而引發(fā)的一系列相關(guān)的病理生理學(xué)改變[1-2]。其致死、致殘率均較高[1-3]。而其發(fā)病機(jī)制、治療策略是臨床研究的重點(diǎn)之一。國內(nèi)外研究表明,精神障礙患者易引發(fā)VTE,可能與口服抗精神類藥物有關(guān),其具體機(jī)制仍不十分清楚[4-5]。

近年來,社會(huì)高度發(fā)展的同時(shí)也出現(xiàn)了許多的社會(huì)健康問題,精神狂躁、失眠癥、抑郁癥患者數(shù)量逐年增加,非經(jīng)典抗精神病藥除滿足自身適應(yīng)證外,還被超適應(yīng)證用于臨床治療[4-6],如治療睡眠障礙使用奧氮平。而有關(guān)奧氮平導(dǎo)致VTE的文獻(xiàn)報(bào)道目前相對(duì)較少見,本院近期收治1例奧氮平致下肢DVT患者并成功進(jìn)行了手術(shù)治療,同時(shí),由醫(yī)師、藥師和患者共同參與的個(gè)體化藥物治療方案,特別是抗凝溶栓藥物在整個(gè)治療方案中實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)取得了滿意的臨床療效。搜集整理患者臨床資料,將藥學(xué)服務(wù)作為整個(gè)治療方案中的一個(gè)重要環(huán)節(jié),探討臨床藥師在一個(gè)完整臨床診療案例中提供持續(xù)性藥學(xué)監(jiān)護(hù)服務(wù),將對(duì)改善疾病預(yù)后發(fā)揮積極的作用,同時(shí),以此為相關(guān)臨床病例提供個(gè)體化、精準(zhǔn)化用藥提供參考依據(jù)。

1 臨床資料

患者,女,72歲,因左下肢腫脹1 d于 2022年9月4日到本院就診。自述入院前1 d無明顯誘因出現(xiàn)左下肢腫脹,無明顯疼痛、乏力感等,當(dāng)時(shí)未足夠重視,后逐漸腫痛加重隨來本院就診。整個(gè)病程中患者無胸痛、胸悶、心悸、氣促、呼吸困難、腹痛、腹瀉等伴隨癥狀。首診醫(yī)師問診及體格檢查后初步考慮為“左下肢DVT”收入院治療。患者既往有高血壓病史10年,最高血壓 180/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),曾先后口服坎地沙坦分散片、酒石酸美托洛爾片等藥物控制血壓,現(xiàn)服用坎地沙坦分散片4 mg、每天1次控制血壓,血壓控制在正常范圍內(nèi)。自述有股骨頭缺血壞死病史,并給予患處貼膏藥的治療措施。否認(rèn)糖尿病、冠心病、慢性支氣管炎等病史。入院后急診行床旁下肢血管彩色多普勒超聲檢查提示左下肢深靜脈及大隱靜脈血栓形成。心電圖:竇性心律,大致正常心電圖。血常規(guī):白細(xì)胞12.09×109/L,血小板計(jì)數(shù)120×109/L,血紅蛋白117 g/L,中性粒細(xì)胞數(shù)10.25×109/L,中性粒細(xì)胞比率84.8%,D-二聚體13.29 mg/L,纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物55.7 mg/L,高敏肌鈣蛋白I 64.7 pg/mL,國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)1.0。入院診斷:(1)左下肢DVT;(2)左側(cè)股骨頭缺血壞死;(3)高血壓病3級(jí)(極高危)。入院后測(cè)血壓130/80 mm Hg,心率75次/分,呼吸頻率16次/分,查體見左下肢明顯較右側(cè)腫脹,且皮下明顯淡紫色瘀斑出現(xiàn)。臨床醫(yī)師囑患者絕對(duì)臥床并低流量吸氧,抬高患肢并限制患肢活動(dòng)及揉搓等行為。藥物治療:給予口服地奧司明片0.9 g,每天1次,口服邁之靈片520 mg,每天1次,皮下注射那屈肝素鈣注射液6 150 U,每12 小時(shí)1次抗凝,口服螺內(nèi)酯20 mg,每天1次,口服氫氯噻嗪25 mg ,每天1次利尿消腫對(duì)癥處理。入院當(dāng)天行腔靜脈造影、濾網(wǎng)置入術(shù)、左下肢靜脈造影、球囊擴(kuò)張聯(lián)合置管溶栓術(shù)。術(shù)后當(dāng)天給予肝素注射液0.375萬U加入生理鹽水50 mL靜脈泵入,尿激酶50萬U溶栓。術(shù)后第2天(2022年9月5日)給予肝素注射液0.375萬U加入生理鹽水50 mL靜脈泵入,尿激酶80萬U(持續(xù)24 h分4次泵入)溶栓。復(fù)查凝血功能:D-二聚體11.93 mg/L,INR 1.1,活化部分凝血活酶時(shí)間32.6 s,血漿纖維蛋白原2.85 g/L,血漿凝血酶時(shí)間25.3 s,纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物336.40 mg/L。暫不調(diào)整用藥方案。2022年9月8日患者左下肢腫脹較前減輕,復(fù)查凝血功能:D-二聚體18.53 mg/L,INR 0.9,纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物46.80 mg/L。行左下肢經(jīng)皮選擇性靜脈造影術(shù)顯示血栓大部分已溶解,同時(shí),回撤溶栓導(dǎo)管,繼續(xù)給予溶栓治療。2022年9月11日患者左下肢腫脹已基本消退,復(fù)查凝血功能:D-二聚體19.46 mg/L,INR 0.9,纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物41.9 mg/L,停止溶栓治療。2022年9月12日上午復(fù)查左下肢經(jīng)皮選擇性靜脈造影術(shù)聯(lián)合溶栓導(dǎo)管拔除術(shù),下午行左下肢靜脈造影、腔靜脈造影聯(lián)合濾網(wǎng)取出術(shù)。術(shù)畢繼續(xù)給予抗凝、補(bǔ)液、消腫等對(duì)癥治療。于2022年9月15日出院。出院診斷:(1)左下肢靜脈栓塞;(2)高血壓病3 級(jí)(很高危)。出院帶藥及醫(yī)囑:口服利伐沙班片10 mg,每天1次,口服坎地沙坦分散片4 mg,每天1次。出院1、2、3、5、7周后來本院血管外科門診復(fù)查與隨訪:2022年9月22日、9月29日、10月6日、10月20日、11月3日INR分別為1.0、1.1、1.0、1.1、1.0,INR基本平穩(wěn)?；颊咦≡浩陂g主要藥物使用情況見表1。出院后藥物使用情況見表2。血管介入手術(shù)及影像學(xué)檢查見圖1。

注:A為2022年9月4日血管介入手術(shù);B為2022年9月8日血管介入手術(shù);C為2022年9月12日血管介入手術(shù);D為2022年9月6日腹部CT檢查;E為2022年9月6日盆腔CT檢查。

表1 住院期間主要藥物使用情況

表2 出院后藥物使用情況

2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)過程

2.1入院初始抗凝治療方案 對(duì)高度懷疑DVT/PE患者一旦被確診甚至還沒有確診時(shí)也應(yīng)采取抗凝治療措施?？筛鶕?jù)患者自身情況,如性別、年齡、體重、是否存在基礎(chǔ)疾病,是否有飲酒、吸煙個(gè)人嗜好并參照HAS-BLED[H(高血壓)、A(肝腎功能不全)、S(卒中)、B(出血)、L(異常INR)、E(年齡大于65歲)、D (藥物或飲酒)]評(píng)分[1,7]對(duì)患者下肢DVT的危險(xiǎn)程度、出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估,同時(shí),根據(jù)患者凝血功能檢查數(shù)據(jù)確定抗凝藥物的使用及具體劑量,制定個(gè)體化、精準(zhǔn)化抗凝方案。按指南與文獻(xiàn)[8-9]推薦,DVT初期應(yīng)給予抗凝劑治療,本例患者入院后左下肢DVT已明確,HAS-BLED評(píng)分為1分,提示其為低危出血患者,給予那屈肝素鈣注射液6 150 U皮下注射每12小時(shí)1次,口服地奧司明片0.9 g,每天1次,口服邁之靈片520 mg,每天1次。

2.2醫(yī)院內(nèi)藥學(xué)監(jiān)護(hù)與用藥指導(dǎo) 患者入院后給予抗凝治療同時(shí)緊急進(jìn)行相關(guān)手術(shù)治療,手術(shù)前后采用個(gè)體化抗凝、溶栓治療方案,需對(duì)患者及家屬進(jìn)行相關(guān)用藥教育,告知其可能出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)和臨床癥狀[1,10]。對(duì)患者進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)的監(jiān)護(hù),如INR,是否出現(xiàn)自發(fā)性出血風(fēng)險(xiǎn),如皮下紫癜、瘀斑、牙齦易出血、紅色尿液、黑色大便等。INR監(jiān)測(cè):患者病情急且入院當(dāng)天即給予抗凝、手術(shù)、導(dǎo)管導(dǎo)向溶栓治療,建議術(shù)后第1～3天監(jiān)測(cè)INR,根據(jù)具體檢查結(jié)果調(diào)整抗凝、溶栓劑量和監(jiān)測(cè)頻率,術(shù)后第1周至少測(cè)量3～4 次 INR,后期改為每周 1 次。INR達(dá)目標(biāo)值后可每個(gè)月查INR 1次。調(diào)整劑量后需重新監(jiān)測(cè) INR?；颊呷朐寒?dāng)天開始抗凝及溶栓治療,且在第2、3、4 d監(jiān)測(cè) INR分別為1.1、1.0、0.9,均在正常范圍內(nèi)。住院期間患者自行口服奧氮平時(shí)被護(hù)士發(fā)現(xiàn)并及時(shí)通知醫(yī)師,請(qǐng)臨床藥師會(huì)診后考慮患者左下肢深靜脈栓塞可能是口服奧氮平所致,建議目前暫停此藥物的使用。同時(shí),患者入院后連續(xù)復(fù)查血紅蛋白緩慢下降(未低于75 g/L),考慮是否存在消化道出血的可能,進(jìn)行腹部、盆腔CT檢查及大便隱血檢驗(yàn)均未見異常,期間建議使用質(zhì)子泵抑制劑——泮托拉唑鈉預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生[11]。

2.3醫(yī)院外連續(xù)性藥學(xué)服務(wù) 患者出院后按出院記錄中醫(yī)囑到本院血管外科門診復(fù)診,提前電話聯(lián)系患者并約定好時(shí)間,與臨床醫(yī)師互相溝通,隨訪并檢測(cè) INR 4次,分別間隔1 周,復(fù)診第1次INR為1.0,隨后監(jiān)測(cè)的3次INR分別為1.1、1.0、1.1。提示患者目前抗凝用藥穩(wěn)定,建議繼續(xù)使用利伐沙班抗凝治療,后期每個(gè)月監(jiān)測(cè)INR 1次。同時(shí),建議患者到專科醫(yī)院診治是否繼續(xù)口服抗精神類藥物,以及是否替代治療藥物。本院目前尚未設(shè)立臨床藥師藥學(xué)服務(wù)門診,針對(duì)醫(yī)院外連續(xù)性進(jìn)行藥學(xué)服務(wù)模式正在初步探索建立中。針對(duì)本例患者的醫(yī)院外連續(xù)性藥學(xué)服務(wù)責(zé)任臨床藥師在患者復(fù)診前1 d進(jìn)行電話溝通,預(yù)約患者的就診時(shí)間,與主治醫(yī)師聯(lián)系,就診當(dāng)天完善INR監(jiān)測(cè),由主治醫(yī)師和責(zé)任藥師共同制訂后續(xù)藥物抗凝治療方案,告知患者用藥的注意事項(xiàng)。密切監(jiān)測(cè)INR的重要性,使其初步具備臨床抗凝用藥的相關(guān)知識(shí)。有研究表明患者出血發(fā)生率與INR密切相關(guān),并呈正相關(guān),INR為3.0～4.5 時(shí)患者不良反應(yīng)發(fā)生率比INR為2.0～3.0時(shí)高3倍,當(dāng)INR>4時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)性會(huì)增加,而當(dāng)INR>5時(shí)出血發(fā)生率將明顯升高[1,8]。

3 討 論

老年人在日常生活中常合并多種疾病,且各病種治療藥物種類較多,如在此種情況下再口服使用精神類藥物用于如失眠癥等治療勢(shì)必將增加藥物間相互作用及出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)的概率。同時(shí),又由于老年人自身機(jī)體生理原因,機(jī)體對(duì)精神類藥物相對(duì)較敏感,易發(fā)生椎體外系征、共濟(jì)失調(diào)等不良反應(yīng),而這些情況的發(fā)生將導(dǎo)致嚴(yán)重事件和后果,如跌倒、股骨頸骨折和心源性猝死等[12-14]。抗精神病藥——吩噻嗪類自問世以來廣泛用于臨床疾病的救治,是否可促進(jìn)血栓形成也討論了許多年,其中非經(jīng)典型抗精神病藥(如氯氮平、利培酮、奧氮平和奎硫平等)均有相關(guān)的類似文獻(xiàn)報(bào)道[13-15]。然而其具體機(jī)制尚不十分明確,其可能是:(1)此類藥物可能促進(jìn)血液中血小板的聚集;(2)誘導(dǎo)抗心磷脂抗體與同型半胱氨酸的生成,影響并損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞,進(jìn)而增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[6];(3)藥物發(fā)揮的鎮(zhèn)靜作用可導(dǎo)致血管中靜脈血流停滯。

目前,關(guān)于急性期DVT的治療措施主要采用保守治療、手術(shù)取栓治療及血管介入腔內(nèi)治療等[2,16]。根據(jù)相關(guān)抗栓治療指南推薦患者一旦被臨床醫(yī)師確診為急性VTE,至少需接受3個(gè)月的藥物抗凝治療[2,17]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,患者如全身狀況良好且自身出血風(fēng)險(xiǎn)率相對(duì)比較低時(shí)應(yīng)該在積極藥物抗凝的基礎(chǔ)上聯(lián)合藥物溶栓治療,將有助于提高血管中已形成血栓的溶解率,以及降低靜脈血栓后遺癥發(fā)生率,其實(shí)際臨床療效明顯優(yōu)于保守性藥物抗凝治療措施,有望成為取代手術(shù)取栓的替代治療方案[16-18]。本例患者入院后即時(shí)評(píng)估無嚴(yán)重性出血風(fēng)險(xiǎn)可能,因而給予導(dǎo)管導(dǎo)向溶栓治療,明顯改善了患者左下肢腫脹、疼痛癥狀,再次證明文獻(xiàn)報(bào)道的關(guān)于導(dǎo)管導(dǎo)向溶栓治療措施優(yōu)于外周系統(tǒng)給予的溶栓治療的結(jié)論,并且本例患者INR處于穩(wěn)定狀態(tài)。

DVT確診患者在確定藥物抗凝治療精準(zhǔn)個(gè)人方案之前醫(yī)師與藥師須評(píng)價(jià)患者的實(shí)際獲益與可能發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的利弊性,尋求其之間的最佳平衡點(diǎn),從而確定初始的抗凝藥物種類與劑量。INR目前是業(yè)界評(píng)估藥物抗凝治療方案實(shí)際療效的最佳指標(biāo)[1,8]。然而在臨床實(shí)踐中抗凝藥物的使用存在不合理和不規(guī)范性,同時(shí),還存在INR監(jiān)測(cè)不夠規(guī)范,特別是開始藥物抗凝治療后的前期需要頻繁監(jiān)測(cè)INR,因重視不夠、遺忘導(dǎo)致漏測(cè)或延遲檢測(cè)將導(dǎo)致抗凝療效難以評(píng)估,不能及時(shí)調(diào)整抗凝方案[1,19]。臨床藥師在臨床實(shí)踐中需與主治醫(yī)師相互溝通并提醒,尤其是老年患者在需口服多種不同作用機(jī)制的藥物時(shí)需積極、主動(dòng)地做好醫(yī)院內(nèi)及手術(shù)前后的藥學(xué)監(jiān)護(hù)工作。

延續(xù)性醫(yī)院外藥學(xué)監(jiān)護(hù)服務(wù)在實(shí)際臨床實(shí)踐中也發(fā)揮著積極作用。臨床藥師可針對(duì)患者及家屬開展用藥前抗凝藥物知識(shí)宣傳教育,使其掌握藥物使用后對(duì)不良反應(yīng)的辨識(shí)能力,避免潛在的藥物相互作用帶來的用藥安全問題,提高用藥安全性。同時(shí),精準(zhǔn)化的藥學(xué)監(jiān)護(hù)可為重點(diǎn)患者建立用藥檔案,制訂復(fù)診日期表、檢查項(xiàng)目表等,并按需進(jìn)行電話隨訪,這些措施的實(shí)施均能很好地提高抗凝治療的規(guī)范性[1]。因此,通過醫(yī)院內(nèi)外、手術(shù)前后不同時(shí)間段臨床藥師連續(xù)性將藥學(xué)工作和藥學(xué)服務(wù)相互結(jié)合,已期使藥學(xué)服務(wù)在整個(gè)醫(yī)療實(shí)踐活動(dòng)中發(fā)揮更加積極、有效的作用。

臨床藥學(xué)實(shí)踐中合并使用多種相關(guān)藥物時(shí)應(yīng)充分考慮各種不同機(jī)制藥物間的相互作用,可能引發(fā)不同的藥學(xué)效應(yīng),應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者可能出現(xiàn)的臨床表現(xiàn),如條件允許可適時(shí)監(jiān)測(cè)各藥物血藥濃度變化,并及時(shí)調(diào)整藥物劑量。特別是抗精神病藥需進(jìn)行必要的藥學(xué)監(jiān)護(hù),將有助于降低藥物間相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率,尤其是某些藥源性相關(guān)疾病發(fā)生率[20]。同時(shí),降低不合理用藥發(fā)生率,節(jié)約醫(yī)療成本。

臨床藥師針對(duì)臨床實(shí)踐中發(fā)生的相關(guān)藥物不良反應(yīng)要采取科學(xué)、合理的方法進(jìn)行正確處理,以減輕患者疾苦為目標(biāo)。如由抗精神病藥所致的藥源性肥胖需調(diào)整患者的飲食結(jié)構(gòu),將低糖、低脂、高纖維食物設(shè)置為患者的主要飲食,也可根據(jù)實(shí)際情況適當(dāng)限制飲食[21]。而抗精神病藥一般具有鎮(zhèn)靜性,患者口服藥后睡眠時(shí)間明顯延長(zhǎng),且患者不愿參加活動(dòng),因此,要督促其參與適量活動(dòng),以減少實(shí)際睡眠時(shí)間,可采取獎(jiǎng)勵(lì)措施鼓勵(lì)患者增加運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度,這樣不僅能促進(jìn)機(jī)體能量代謝,也可獲得減輕體重的效果。有研究表明,1/3的血管栓塞疾病患者再次住院的緣由是其對(duì)藥物治療方案及飲食的依從性差所造成的[1,22]。這就需要臨床藥師從藥學(xué)角度參與具體的臨床實(shí)踐,協(xié)助醫(yī)師制訂和調(diào)整藥物治療方案,盡可能優(yōu)化患者的用藥方案,并提供出院后醫(yī)院外的延續(xù)性藥學(xué)服務(wù),與患者緊密聯(lián)系,告知其相關(guān)知識(shí),尤其是用藥后可能出現(xiàn)的不良反應(yīng),如鑒別出血和栓塞,提高患者自身對(duì)抗凝藥物的認(rèn)知度及使用知識(shí),同時(shí),可對(duì)患者的家屬進(jìn)行相關(guān)知識(shí)宣教,使患者與家屬“身心”緊密相連并相互支持,從而確?；颊咴谑褂每鼓幬锖蟮陌踩耘c有效性。臨床藥師通過醫(yī)院內(nèi)外的連續(xù)性藥學(xué)監(jiān)護(hù)對(duì)本例患者的整個(gè)醫(yī)療過程的抗凝效果及臨床預(yù)后起到了積極作用,同時(shí),為治療下肢DVT的臨床用藥安全提供了相關(guān)理論支撐。