早發(fā)白塞病患兒消化道受累特征分析

林金晶 鄒麗霞 宣文杰 王兆靈 吳建強(qiáng) 郭莉 鄭琪 盧美萍

白塞?。˙ehcet's disease，BD）是一種病因和發(fā)病機(jī)制未明、慢性復(fù)發(fā)性、多系統(tǒng)受累的血管炎性疾病，是罕見(jiàn)病之一，典型癥狀為口、眼、生殖器三聯(lián)征，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的口腔潰瘍、生殖器潰瘍和眼炎[1]，有報(bào)道稱亞洲人群患BD 時(shí)消化道受累相對(duì)較常見(jiàn)，甚至是首發(fā)癥狀[2]。兒童起病的BD 也稱為早發(fā)BD，往往缺乏典型三聯(lián)征[3]，由于病例數(shù)少，臨床認(rèn)識(shí)不足，早發(fā)BD 以消化道受累為首發(fā)癥狀者往往易漏診或誤診。本文收集浙江大學(xué)附屬兒童醫(yī)院近年來(lái)收治的BD 患兒的臨床資料，重點(diǎn)探討消化道受累患兒的臨床表現(xiàn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集2009 年至2022 年浙江大學(xué)附屬兒童醫(yī)院確診的28 例早發(fā)BD 患兒，男12 例，女16 例，平均發(fā)病年齡（9.20±4.15）歲，確診時(shí)間13.50（2.25，36.75）個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2013 年BD 國(guó)際分類標(biāo)準(zhǔn)[4]。即根據(jù)癥狀及受累器官得分，其中眼炎2 分，口腔潰瘍2分，生殖器潰瘍2 分，皮膚受累1 分，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累1 分，血管受累1 分，總分≥4 分即診斷為BD；如患兒針刺反應(yīng)陽(yáng)性，則加1 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）基因診斷為原發(fā)性免疫缺陷病或其他自身炎癥性疾?。唬?）有腫瘤、血液系統(tǒng)疾病病史；（3）近2 周有細(xì)菌、病毒、支原體、真菌等感染病史；（4）近1 個(gè)月有激素、免疫抑制劑、丙種球蛋白使用史；（5）患有炎癥性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等其他免疫性疾?。唬?）資料不完整。本研究經(jīng)過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批件號(hào)：2023-IRB-0119-P-01。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 回顧性分析BD 患兒的臨床和實(shí)驗(yàn)室特征、影像學(xué)和胃腸鏡資料，實(shí)驗(yàn)室資料包括外周血WBC、CRP、ESR 及IgG、IgA 和IgM 水平。

1.2.2 分組 按照是否有消化道癥狀如腹痛、腹瀉或黏液血便，將患兒分為消化道受累組15例和消化道未受累組13 例，均行腹部B 超檢查，消化道受累組患兒行胃腸鏡及病理檢查，按要求行腹部增強(qiáng)MRI和（或）CT檢查。

1.2.3 針刺反應(yīng)試驗(yàn) 按要求進(jìn)行針刺反應(yīng)試驗(yàn)。用20 號(hào)無(wú)菌針頭在前臂屈面中部斜行刺入約0.5 cm，沿縱向稍作捻轉(zhuǎn)后退出，24～48 h 后局部出現(xiàn)直徑＞2 mm 的毛囊炎樣小紅點(diǎn)或膿皰疹樣改變?yōu)殛?yáng)性。此試驗(yàn)診斷特異性較高，且與BD 疾病活動(dòng)性相關(guān)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件，正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較行兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 BD 患兒臨床特征 所有患兒均患有口腔潰瘍；消化道受累15 例（53.6%），表現(xiàn)為腹痛、腹瀉或黏液血便，誤診為闌尾炎行外科手術(shù)3 例，術(shù)后并發(fā)腸穿孔和腸瘺2 例；發(fā)熱15 例（53.6%）；皮疹12 例（42.9%），表現(xiàn)為皮膚潰瘍、結(jié)節(jié)性紅斑、膿皰樣皮疹或痤瘡樣皮疹；生殖器和（或）肛周膿腫或潰瘍14 例（50.0%）。另外，葡萄膜炎（病程3 年后發(fā)生）、靜脈血栓、多發(fā)脾膿腫各1 例。21 例行針刺反應(yīng)試驗(yàn)，9 例檢出陽(yáng)性（42.9%）。首發(fā)癥狀依次為口腔潰瘍（19 例，67.9%）、腹痛和（或）腹瀉（12 例，42.9%）、發(fā)熱（12 例，42.9%）、皮膚潰瘍或結(jié)節(jié)性紅斑（5 例，17.9%）、生殖器和（或）肛周潰瘍（4 例，14.3%）、多發(fā)脾膿腫（1 例，3.6%）。

2.2 BD 患兒實(shí)驗(yàn)室特征 患兒確診時(shí)外周血WBC（11.66±6.98）×109/L，升高12 例（42.9%）；CRP 17.50（2.17，40.95）mg/L，升高17 例（60.7%）；ESR 28.00（17.00，59.00）mm/h，升高21 例（75.0%）；IgG 15.10（10.58，18.70）g/L，升高17 例（60.7%）；IgA 2.33（1.34，3.55）g/L，升高16 例（57.1%）；IgM 1.19（0.72，2.02）g/L，升高12 例（42.9%）。

2.3 BD 患兒腹部影像學(xué)和消化道內(nèi)鏡表現(xiàn) 腹部B超檢查提示多發(fā)脾膿腫1 例，余均未見(jiàn)異常。行腹部增強(qiáng)MRI 和（或）CT 12 例，顯示腸道管壁增厚10 例，病變以回腸末端及升結(jié)腸為主，脾臟多發(fā)膿腫1 例，雙側(cè)髂總靜脈栓塞1 例。行消化道內(nèi)鏡檢查14 例，均發(fā)現(xiàn)腸道黏膜充血水腫及多發(fā)潰瘍，以阿弗他淺潰瘍和不規(guī)則潰瘍多見(jiàn)；多部位受累9 例，回盲部受累6 例，息肉樣增生2 例。內(nèi)鏡下腸道組織活檢病理均顯示消化道黏膜非特異性炎性反應(yīng)和（或）血管周圍炎。

2.4 兩組患兒臨床和實(shí)驗(yàn)室特征比較 兩組患兒CRP 升高、ESR 升高、發(fā)熱等特征比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），其中消化道受累組發(fā)熱比例更高，CRP、ESR 升高更明顯。兩組患兒性別、起病年齡、確診時(shí)間、外周血WBC、IgG、IgA、IgM 比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組BD 患兒臨床和實(shí)驗(yàn)室特征比較

3 討論

不同地區(qū)成人BD 患者性別略有差異，在中國(guó)，男性BD 患病率略高于女性[5]，日本和韓國(guó)女性患病率則略高于男性[6]。本文收集的28 例BD 患兒中男12 例，女16 例，女孩發(fā)病率略高于男孩，發(fā)病年齡（9.20±4.15）歲，與Kon-Paut[7]的結(jié)果相似。大多數(shù)患兒需要癥狀反復(fù)數(shù)年才出現(xiàn)典型表現(xiàn)，Kon-Paut 等[8]報(bào)道兒童BD 確診時(shí)間為（3.5±3.5）年；本組病例確診病程時(shí)間為13.50（2.25，36.75）個(gè)月，相對(duì)較短，可能與本組病例有消化道癥狀者常規(guī)行消化內(nèi)鏡檢查有關(guān)，也顯示本資料個(gè)別病例起病急。

不同地理區(qū)域BD 臨床表現(xiàn)及發(fā)病機(jī)制也可能存在差異，原因可能與環(huán)境和遺傳因素有關(guān)。東亞地區(qū)BD 患者消化道受累較其他地區(qū)常見(jiàn)；與成人BD 相比，早發(fā)BD 表現(xiàn)出更強(qiáng)的遺傳傾向，已有研究表明A20 單倍劑量不足（haploinsufficiency of A20，HA20）基因突變與BD 相關(guān)。HA20 基因突變可導(dǎo)致NF-κB 通路的負(fù)調(diào)控作用減弱，引起由該通路介導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子表達(dá)增多，出現(xiàn)BD 樣臨床表現(xiàn)[9]。本文中BD 患兒以發(fā)熱、胃腸道受累為主訴就診者各占53.6%，其中12 例以消化道癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，主要癥狀有腹痛、腹瀉、黏液血便，提示BD 患兒消化道癥狀發(fā)生率遠(yuǎn)高于成人患者[5]；與李建國(guó)等[10]報(bào)道結(jié)果相似。但是由于消化道受累缺乏特異性，國(guó)際BD 分類標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有將消化道受累作為BD 的診斷依據(jù)[4]。針刺反應(yīng)試驗(yàn)與BD 疾病活動(dòng)性相關(guān)，但兒童陽(yáng)性率較低，本研究中針刺反應(yīng)試驗(yàn)陽(yáng)性率僅42.9%。相對(duì)于1990 年國(guó)際BD 診斷分類標(biāo)準(zhǔn)[11]，2013 年國(guó)際BD 分類標(biāo)準(zhǔn)[4]將針刺反應(yīng)試驗(yàn)作為非必要條件，可提高BD 診斷的靈敏度，并保持合理的特異度。

腸白塞是BD 的一種特殊類型，病變以回盲部最多見(jiàn)，嚴(yán)重者可發(fā)生腸腔狹窄、出血、穿孔等[12]，部分BD 伴回盲部潰瘍患者可出現(xiàn)右下腹痛類似急性闌尾炎首發(fā)表現(xiàn)[13]。Tian 等[14]的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，約8.6%患者有疑似闌尾炎病史。本組病例消化道內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)14 例BD 患兒有腸道多發(fā)潰瘍，潰瘍以回盲部多見(jiàn)，其中9 例為多部位病變，與Lopalco 等[15]結(jié)果類似。本文中3 例以腹痛為首發(fā)表現(xiàn)患兒被誤診為急性闌尾炎并進(jìn)行手術(shù)治療，術(shù)后仍有反復(fù)腹痛，腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)多發(fā)潰瘍，隨后出現(xiàn)反復(fù)口腔潰瘍和生殖器潰瘍，遂診斷為BD，其中1 例術(shù)后并發(fā)反復(fù)腸穿孔和腸瘺。BD 合并脾臟膿腫極其罕見(jiàn)[16]，本組發(fā)現(xiàn)脾膿腫1 例。

Shang 等[17]研究顯示，成人BD 患者中發(fā)熱19.0%，外周血WBC 升高21.6%，ESR 升高44.0%；本資料28 例患兒中發(fā)熱占53.6%，外周血WBC 升高占42.8%、CRP升高60.7%、ESR 升高75.0%，提示BD 患兒全身炎癥反應(yīng)較成人明顯；本研究還發(fā)現(xiàn)消化道受累組患兒發(fā)熱、CRP、ESR 升高的占比高于消化道未受累組，顯示消化道受累患兒炎癥反應(yīng)更強(qiáng)烈；同時(shí)也表明，當(dāng)口腔潰瘍、消化道受累伴發(fā)熱、炎癥指標(biāo)升高且抗感染治療無(wú)效者，需關(guān)注是否有BD 可能。

綜上所述，BD 患兒以消化道受累為首發(fā)癥狀的發(fā)生率較高，且常伴有發(fā)熱和炎癥指標(biāo)升高，與消化道感染或急腹癥如闌尾炎較難鑒別；當(dāng)反復(fù)口腔潰瘍伴發(fā)熱、消化道癥狀、炎癥指標(biāo)增高和抗感染無(wú)效者，應(yīng)警惕BD 可能。腹部B 超或CT 等影像學(xué)檢查缺乏特異性改變，而內(nèi)鏡檢查提示消化道多發(fā)潰瘍則有助于BD 診斷。然而，本資料尚存在一定缺陷，如病例數(shù)有限、缺乏多中心等，期待將來(lái)多中心、更多病例的數(shù)據(jù)證實(shí)。