氯氮平治療難治性精神分裂癥引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)異常的影響因素分析

孫義臣 曹江

氯氮平是目前治療難治性精神分裂癥的首選藥物，其有效性已獲得廣大醫(yī)生及患者的認(rèn)可[1-2]。但抗精神病藥物會降低癲癇發(fā)作閾值，引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)異常，如腦電圖異常、癲癇和肌陣攣等[3-4]，其中，癲癇發(fā)作嚴(yán)重時可導(dǎo)致危及生命的情況和事件，如沐浴過程中溺水或跌倒造成的二次傷害[5]。與其他抗精神病藥物比較，氯氮平引起腦電圖異常的頻率更高，氯氮平誘發(fā)腦電圖異常的風(fēng)險隨著劑量增加和血藥濃度升高而增加[6-7]。但既往研究尚未完全闡明氯氮平引發(fā)難治性精神分裂癥中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)異常的危險因素[8]，因此進(jìn)一步確定氯氮平引發(fā)難治性精神分裂癥患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)異常的臨床危險因素，可能有助于臨床醫(yī)生評估用藥風(fēng)險，提高氯氮平治療的安全性。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧性選取麗水第二人民醫(yī)院2016 年1月至2021 年12 月收治且使用氯氮平（江蘇恩華藥業(yè)，規(guī)格：25 mg/片，批號：LD220716）治療的難治性精神分裂癥患者117 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18 歲；（2）氯氮平治療前無中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)異常；（3）遵醫(yī)囑服藥；（4）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并精神病；（2）酒精依賴；（3）氯氮平治療期間因嚴(yán)重不良反應(yīng)等各種因素中途停藥；（4）中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。本研究通過麗水第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，批件號：20230111-01。

1.2 方法

1.2.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)異常判定方法 采用深圳德力凱公司的EEG-8101 型全數(shù)字化多功能腦電圖儀進(jìn)行檢查，檢查前患者處于放松、安靜、清醒及閉眼狀態(tài)，取仰臥位或坐位，根據(jù)10/20 國際標(biāo)準(zhǔn)安放法放置電極，并結(jié)合《臨床腦電圖學(xué)》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)判斷是否出現(xiàn)腦電圖異常[9]；查閱患者電子病歷，將存在肌陣攣或癲癇發(fā)作等病例也歸類為中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)異常。根據(jù)判定將入組患者分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)正常者（正常組）和中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)異常者（異常組）。

1.2.2 臨床資料收集 收集患者臨床資料，包括性別、年齡、BMI、治療方式（門診或住院）、是否吸煙、氯氮平治療前精神分裂癥病程、氯氮平劑量、氯氮平持續(xù)治療時間、血漿氯氮平濃度（經(jīng)5 個半衰期達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度后測定）、氯氮平給藥頻率、是否服用碳酸鋰（湖南千金湘江藥業(yè)，規(guī)格：0.25 g/片，批號：220402）、鋰劑量和血清鋰濃度以及聯(lián)合用藥情況（包含抗抑郁藥、抗癲癇藥、抗帕金森病藥、苯二氮卓類藥物以及除氯氮平以外的抗精神病藥物）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗。計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。將有統(tǒng)計學(xué)意義的計量資料作為自變量賦值時，根據(jù)ROC 曲線確定截斷值。采用多因素二元logistic 回歸分析氯氮平治療難治性精神分裂癥引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)異常的影響因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)異常發(fā)生情況 納入的117 例使用氯氮平治療的難治性精神分裂癥患者中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)正常（正常組）45 例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)異常（異常組）72 例（61.54%）；異常組中腦電圖異常21例，腦電圖異常+肌陣攣20 例，腦電圖異常+癲癇發(fā)作16 例，肌陣攣9 例，癲癇發(fā)作5 例，腦電圖異常+肌陣攣+癲癇發(fā)作1 例。

2.2 兩組患者臨床資料比較 兩組在是否吸煙、氯氮平治療前精神分裂癥病程、血漿氯氮平水平以及是否服用碳酸鋰方面比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.3 精神分裂癥病程和血漿氯氮平濃度的截斷值確定 ROC 曲線分析顯示，精神分裂癥病程預(yù)測氯氮平治療難治性精神分裂癥引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)異常的AUC 為0.715，95%CI：0.689～0.750，靈敏度為0.791，特異度為0.680，最佳截斷值為10 年；血漿氯氮平濃度預(yù)測氯氮平治療難治性精神分裂癥引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)異常的AUC 為0.703，95%CI：0.651～0.806，靈敏度為0.659，特異度為0.842，最佳截斷值為450 μg/L，見圖1。

圖1 精神分裂癥病程和血漿氯氮平水平預(yù)測中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)異常的ROC 曲線

2.4 引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)異常的影響因素分析對表1 中有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行賦值，見表2。納入多因素二元logistic 回歸模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)同時服用碳酸鋰治療是氯氮平治療難治性精神分裂癥引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)異常的獨立危險因素（P＜0.05），氯氮平治療前精神分裂癥病程≥10 年是中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)異常的保護(hù)因素（P＜0.05），見表3。

表2 變量賦值表

表3 引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)異常的影響因素

3 討論

長期服用抗精神病藥物會對患者機(jī)體各臟器系統(tǒng)造成損傷，并出現(xiàn)多種不良反應(yīng)，腦電圖異常是其不良反應(yīng)之一[10]。蔡偉中等[8]通過對長期服用氯氮平治療患者的研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生腦電圖異常的患者占比高達(dá)88.89%。本研究發(fā)現(xiàn)，使用氯氮平治療的難治性精神分裂癥患者中，包括腦電圖異常在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)異常者占比達(dá)61.54%，提示出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)異常是氯氮平治療的難治性精神分裂癥的常見現(xiàn)象。但目前氯氮平致中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)異常的相關(guān)機(jī)制并未完全明確，分析原因可能與其能對5-羥色胺、多巴胺D2、D4 等多種中樞神經(jīng)受體形成阻斷作用有關(guān)，因為上述受體均可影響大腦皮層自發(fā)電位活動，同時還可能與氯氮平復(fù)雜的藥理作用有關(guān)[11]。而氯氮平治療導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)異?？梢圆捎媒档陀盟巹┝炕蚵?lián)用丙戊酸、拉莫三嗪等抗癲癇藥物減緩。

研究氯氮平治療難治性精神分裂癥引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)異常的危險因素，對于及時識別高危患者極為重要。Kim 等[12]研究表明，與腦電圖正常的患者相比，腦電圖異?；颊咴陂_始使用氯氮平之前的病程較短。還有研究進(jìn)一步證實，疾病持續(xù)時間可對氯氮平誘發(fā)腦電圖異常風(fēng)險構(gòu)成影響[13]。但這些研究對精神分裂癥病程的定義標(biāo)準(zhǔn)并不一致，并無導(dǎo)致腦電圖異常的病程分界值，可能會影響臨床判斷。本研究根據(jù)疾病發(fā)作和開始使用氯氮平之間的間隔來定義疾病持續(xù)時間，通過組間比較確定氯氮平治療前精神分裂癥病程為中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)異常的影響因素后，進(jìn)一步采用ROC 曲線獲取到相關(guān)截斷值后再納入多因素回歸模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療前精神分裂癥病程≥10 年是氯氮平治療難治性精神分裂癥引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)異常的保護(hù)因素，說明病程越短引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)異常風(fēng)險越大。

鋰作為情緒穩(wěn)定劑已被廣泛用于治療雙相情感障礙，服用鋰還是預(yù)防氯氮平治療下白細(xì)胞減少癥的有效策略。臨床上，鋰與氯氮平同時使用是一種常見現(xiàn)象，雖然效果良好但也增加了用藥復(fù)雜性，而聯(lián)合用藥可能導(dǎo)致的各種風(fēng)險是一個值得重視的問題[14-15]。Rachamallu 等[16]在一份針對精神分裂癥的病例研究中發(fā)現(xiàn)，氯氮平聯(lián)合鋰制劑治療可增加癲癇發(fā)作風(fēng)險。本研究發(fā)現(xiàn)，同時服用碳酸鋰治療是氯氮平治療難治性精神分裂癥引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)異常的獨立危險因素，但這種交互作用的潛在機(jī)制尚不清楚。研究證實，氯氮平被肝臟中細(xì)胞色素P450 酶廣泛代謝，進(jìn)而引發(fā)藥物代謝動力學(xué)變化，但碳酸鋰并不會參與其中[17]；因此碳酸鋰聯(lián)合用藥后血液中氯氮平水平升高可能不是引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)異常的潛在機(jī)制。既往認(rèn)為，碳酸鋰可降低癲癇發(fā)作閾值，在為精神分裂癥患者開具碳酸鋰處方時往往需要慎重考慮利弊，而且碳酸鋰應(yīng)盡可能避免用于癲癇或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)異?；颊咧衃17]。此外，氯氮平血藥濃度超過1 000 μg/L 會增加癲癇發(fā)作等中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)異常風(fēng)險，但碳酸鋰給藥可能會使誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)異常的氯氮平血藥濃度閾值降低[13]。本研究多因素分析發(fā)現(xiàn)，血漿氯氮平水平對中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)異常無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與本研究氯氮平用藥劑量處于安全范圍有關(guān)，上述氯氮平血藥濃度的分析還需進(jìn)一步驗證并明確風(fēng)險閾值。

既往研究表明，氯氮平誘發(fā)的腦電圖異常、肌陣攣和癲癇發(fā)作與氯氮平劑量、血液中的氯氮平濃度有關(guān)[13]。本研究組間比較結(jié)果提示，出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)異常患者機(jī)體血漿氯氮平水平明顯高于正常者，但進(jìn)一步多因素分析卻發(fā)現(xiàn)無統(tǒng)計學(xué)意義。Kikuchi等[18]研究也發(fā)現(xiàn)，無論氯氮平劑量或氯氮平血藥濃度如何，氯氮平治療出現(xiàn)腦電圖尖峰波的概率無差異。考慮到Kikuchi 等研究中僅包括20 例精神分裂癥患者，結(jié)果可能存在偏倚，血漿氯氮平水平是否為難治性精神分裂癥患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)異常的危險因素，尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

本研究為單中心研究，樣本量偏少；作為一項回顧性研究，本研究中可用的臨床數(shù)據(jù)有限，無法納入更多可能的危險因素進(jìn)行分析；病歷系統(tǒng)也未記錄患者每天吸煙數(shù)的詳細(xì)數(shù)據(jù)，因此改變吸煙數(shù)量對中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)異常的影響仍不清楚。此外，基因多態(tài)性可能會影響氯氮平治療患者的癲癇發(fā)作風(fēng)險[19]，但本研究缺少可用的藥物遺傳學(xué)分析數(shù)據(jù)。

綜上所述，臨床醫(yī)生應(yīng)積極監(jiān)測難治性精神分裂癥患者氯氮平誘發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)異常，尤其是同時使用鋰治療的患者；此外，對于開始使用氯氮平前精神分裂癥病程較短（＜10 年）的患者，也應(yīng)特別注意是否治療后出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)異常。