異基因造血干細(xì)胞移植后長(zhǎng)期生存和晚期并發(fā)癥

羅依 吳林南

羅依，醫(yī)學(xué)博士，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院骨髓移植中心副主任，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)造血干細(xì)胞移植學(xué)組副組長(zhǎng)，浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)常務(wù)委員，浙江省抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專業(yè)委員會(huì)委員，血液病數(shù)字診療專業(yè)委員會(huì)副主任委員，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)血液淋巴腫瘤專業(yè)委員會(huì)干細(xì)胞移植和細(xì)胞治療學(xué)組委員，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專業(yè)委員會(huì)第一屆青年委員會(huì)副主任委員。從事血液病學(xué)工作，擅長(zhǎng)血液系統(tǒng)惡性疾病的診治，尤其擅長(zhǎng)造血干細(xì)胞移植臨床診治和基礎(chǔ)研究。多年來承擔(dān)完成各項(xiàng)造血干細(xì)胞移植3 000 余例，主持“863計(jì)劃”課題1 項(xiàng)，國(guó)家自然科學(xué)基金課題3 項(xiàng)。以第一或通信作者發(fā)表SCI 收錄論文30 余篇，作為主要參與者獲得國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、教育部科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)、浙江省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)。

異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）是治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤最有效的方法之一。近年來allo-HSCT 工作迅速發(fā)展，隨著移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）防治措施的進(jìn)步、支持性護(hù)理技術(shù)的提高，特別是移植受者年齡范圍的擴(kuò)大、半相合供者來源的補(bǔ)充，越來越多的血液系統(tǒng)惡性疾病患者得到治愈，并實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存。研究發(fā)現(xiàn)，患者allo-HSCT 后5 年內(nèi)任何非惡性的晚期事件累計(jì)發(fā)生率為79%[1]，提示移植前、移植期間和移植后相關(guān)因素的暴露均有可能降低其預(yù)期壽命，導(dǎo)致晚期并發(fā)癥的發(fā)生。本文就當(dāng)前血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者行allo-HSCT 后的長(zhǎng)期生存現(xiàn)況、晚期并發(fā)癥和生活質(zhì)量等作一述評(píng)，以期為移植后患者提供有效的長(zhǎng)期隨訪建議。

1 allo-HSCT 后患者的長(zhǎng)期生存率

患者造血干細(xì)胞移植后2 年內(nèi)死亡的主要原因是原發(fā)病復(fù)發(fā)，因此大部分關(guān)于長(zhǎng)期生存者的研究主要針對(duì)移植后無復(fù)發(fā)生存（relapse-free survival，RFS）2 至5 年的患者。allo-HSCT 長(zhǎng)期生存者移植后10 年總生存率為80%～92%，20 年總生存率為78%～83%，隨著總生存期（overall survival，OS）延長(zhǎng)，移植患者相對(duì)死亡率呈下降趨勢(shì)，但移植后10～30 年內(nèi)總生存率仍高于相匹配的普通人群[2-5]，見表1?？偨Y(jié)allo-HSCT 后長(zhǎng)期生存者的共同特征可知：（1）晚期死亡的常見原因依次是疾病復(fù)發(fā)、慢性GVHD、感染、器官衰竭和第二腫瘤等；（2）慢性GVHD 是晚期死亡的重要影響因素；（3）盡管移植后的長(zhǎng)期結(jié)局有所改善，allo-HSCT 長(zhǎng)期生存者的預(yù)期壽命仍低于普通人群。同時(shí)，移植受者中位年齡呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，非血緣移植和高危亞組患者接受移植的比例顯著上升，這說明過去40 年中移植實(shí)踐發(fā)生了質(zhì)和量的改變[5]。這些研究強(qiáng)調(diào)了對(duì)移植后長(zhǎng)期生存者進(jìn)行定期隨訪的必要性，重視預(yù)防、盡早識(shí)別和治療晚期事件，可有效提高長(zhǎng)期生存率。

表1 關(guān)于allo-HSCT 長(zhǎng)期生存者的大型回顧性研究

2 allo-HSCT 后患者的晚期并發(fā)癥

allo-HSCT 后的晚期并發(fā)癥涉及多種器官及系統(tǒng)。由于遭受持續(xù)免疫抑制、反復(fù)感染、GVHD 或多種器官遲發(fā)性毒性反應(yīng)等，造血干細(xì)胞移植后長(zhǎng)期生存者的住院率和死亡率比其他癌癥長(zhǎng)期生存者高[6]，一些晚期并發(fā)癥直接導(dǎo)致非復(fù)發(fā)死亡率增加，而另一些并發(fā)癥會(huì)損害生活質(zhì)量。

2.1 心血管系統(tǒng)并發(fā)癥 移植后心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）包括心肌病、充血性心力衰竭、瓣膜功能障礙、心律失常、心包炎和冠狀動(dòng)脈疾病等。與普通人群相比，allo-HSCT 生存者發(fā)生CVD明顯早且更常見，15 年累計(jì)發(fā)生率為6%～8%，25 年累計(jì)發(fā)生率達(dá)22%，危險(xiǎn)因素包括高齡、多次化療（尤其是蒽環(huán)類藥物）或胸部放療史、移植后糖尿病、血脂異常、腎臟疾病、高血壓、肥胖和不良生活方式（如吸煙、缺乏身體活動(dòng)和不良飲食習(xí)慣）等，且發(fā)病率隨著危險(xiǎn)因素增多而增加[7-9]，可根據(jù)具體危險(xiǎn)因素前瞻性預(yù)測(cè)移植后10 年的CVD 發(fā)生率[10]。allo-HSCT 后新發(fā)心房顫動(dòng)的5 年累計(jì)發(fā)病率為11%，與年齡較大、非血緣移植、血脂異常和移植前心電圖QT 間期延長(zhǎng)有關(guān)[11]。因此，提倡在移植前后進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，監(jiān)測(cè)長(zhǎng)期生存者左心室射血分?jǐn)?shù)的變化，篩查并干預(yù)糖尿病、高脂血癥、高血壓病、肥胖和不良生活方式等心血管危險(xiǎn)因素來降低CVD 風(fēng)險(xiǎn)，一旦出現(xiàn)相關(guān)癥狀，早期識(shí)別并轉(zhuǎn)診、及時(shí)采取干預(yù)措施尤為重要。

2.2 內(nèi)分泌及代謝系統(tǒng)并發(fā)癥 移植后長(zhǎng)期生存者高血壓、糖尿病和血脂異常的10 年累計(jì)發(fā)病率分別為38%、18%和47%，與移植時(shí)年齡較大、肥胖以及Ⅱ～Ⅳ級(jí)急性GVHD 病史有關(guān)。相比自體造血干細(xì)胞移植生存者，allo-HSCT 生存者發(fā)病時(shí)間明顯更早，發(fā)病率也明顯更高[12]。與兄弟姐妹相比，allo-HSCT 生存者患糖尿病的概率高4 倍，患高血壓病的概率高2 倍[13]。移植后長(zhǎng)期生存者甲狀腺功能異常的發(fā)病率為25%～31%，危險(xiǎn)因素包括全身照射（total body irradiation，TBI）預(yù)處理、長(zhǎng)期免疫抑制治療和GVHD 等[14-15]。因此，在對(duì)造血干細(xì)胞移殖長(zhǎng)期生存者作隨訪臨床檢查時(shí)，應(yīng)著重評(píng)估其血壓、血脂、FPG 或糖化血紅蛋白，并按年度進(jìn)行甲狀腺功能及彩超檢查。

2.3 肺部并發(fā)癥 移植后遲發(fā)性非感染性肺部并發(fā)癥（late-onset non-infectious pulmonary complications，LONIPCs）發(fā)生率為10%～20%，主要發(fā)生在移植后3 個(gè)月～2 年，與慢性GVHD、胸部放療史、TBI、非親緣移植和移植后早期肺炎相關(guān)[16-17]。長(zhǎng)期生存者因壽命延長(zhǎng)和慢性GVHD 發(fā)生率高，發(fā)生LONIPCs比例更高，10 年累計(jì)發(fā)生率可達(dá)33%～35%[18-19]。閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征（bronchiolitis obliterans syndrome，BOS）是最常見的LONIPCs，表現(xiàn)為進(jìn)行性梗阻性通氣功能下降，總體發(fā)生率為2%～9%，在慢性GVHD 患者中發(fā)病率為12%～14%。allo-HSCT 生存者發(fā)生BOS 主要與中重度慢性GVHD 有關(guān)，其他潛在危險(xiǎn)因素包括清髓性預(yù)處理方案、使用白消安、使用TBI、未使用抗T 淋巴細(xì)胞球蛋白、非親緣供者、甲氨蝶呤預(yù)防GVHD 和感染等[20-21]。免疫抑制治療有效率＜50%，原因可能是BOS 早期階段缺乏呼吸道癥狀且在X 線胸片上無變化，極易漏診，通常治療時(shí)損傷已不可逆[22]。因此，allo-HSCT 受者在戒煙、積極預(yù)防感染的同時(shí)，移植后2 年內(nèi)每3個(gè)月應(yīng)進(jìn)行1 次常規(guī)肺功能檢查，一旦出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀應(yīng)立即檢測(cè)。對(duì)存在慢性GVHD 或其他危險(xiǎn)因素的生存者，則應(yīng)開展更頻繁的肺功能監(jiān)測(cè)，爭(zhēng)取早期識(shí)別，在可逆階段盡早干預(yù)。

2.4 肝臟并發(fā)癥 移植后晚期肝功能障礙的病因復(fù)雜且多重。allo-HSCT 后2 年生存者慢性肝病發(fā)病率為58%，最主要病因依次是鐵過載、慢性丙型肝炎、慢性GVHD[23]，其中鐵過載可導(dǎo)致持續(xù)性肝功能障礙，也可能加重慢性病毒性肝炎的病情，導(dǎo)致抗病毒治療效果不佳[24]。因此，定期進(jìn)行肝功能檢查、及時(shí)開展護(hù)肝治療十分必要。慢性GVHD患者需要免疫抑制治療，顯著的鐵過載患者采取祛鐵或靜脈切開等療法，對(duì)于病毒性肝炎患者還需要監(jiān)測(cè)病毒載量且進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪。

2.5 腎臟并發(fā)癥 移植后的腎臟并發(fā)癥包括血栓性微血管病、藥物毒性（如鈣調(diào)磷酸酶抑制劑）、腎病綜合征和膜性腎小球病。移植后晚期慢性腎臟病的發(fā)病率為4%～30%，危險(xiǎn)因素包括移植時(shí)年齡較大、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑使用史、多發(fā)性骨髓瘤基礎(chǔ)病、移植后高血壓及早期急性腎損傷病史[25-27]。因此，對(duì)于allo-HSCT 長(zhǎng)期生存者，尤其是有以上危險(xiǎn)因素的患者，有必要每年進(jìn)行腎功能（血清肌酐、電解質(zhì)）、尿常規(guī)的監(jiān)測(cè)。

2.6 眼部并發(fā)癥 移植后眼部并發(fā)癥包括白內(nèi)障、慢性干眼癥和（或）干燥性角膜結(jié)膜炎、缺血性微血管視網(wǎng)膜病變、眼部感染等。白內(nèi)障在移植后10 年的累計(jì)發(fā)生率為10%～16%，與TBI、慢性GVHD及其治療相關(guān)[28-29]。干眼癥在移植后15 年的發(fā)生率約20%，而這一比例在TBI、慢性GVHD 所致淚腺功能減退的患者中更高[30]。Pathak 等[31]發(fā)現(xiàn)不含TBI 預(yù)處理的allo-HSCT 長(zhǎng)期生存者中，54%患有干眼癥且與慢性GVHD 獨(dú)立相關(guān)，但照射相關(guān)的眼部并發(fā)癥的發(fā)生率非常低，如白內(nèi)障發(fā)生率為3%，視網(wǎng)膜病變發(fā)生率為1%。應(yīng)由血液科醫(yī)生與熟悉移植晚期并發(fā)癥的眼科醫(yī)生合作，自移植后6 個(gè)月開始對(duì)allo-HSCT 生存者進(jìn)行定期檢查，根據(jù)眼科檢查（視力、裂隙燈、眼壓、角膜、淚膜破裂時(shí)間、淚液量和眼底檢查等）結(jié)果和相關(guān)危險(xiǎn)因素作臨床評(píng)估，以便盡早采取干預(yù)措施。

2.7 靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）移植后2 年VTE 的累計(jì)發(fā)生率為7%，10 年累計(jì)發(fā)生率為8%～12%，且受到年齡較大、GVHD、既往VTE 和心血管疾病危險(xiǎn)因素等影響[29，32-33]。目前VTE 與GVHD 相關(guān)程度及時(shí)間維度上的關(guān)聯(lián)研究較為匱乏，且證據(jù)性不強(qiáng)。Labrador 等[34]發(fā)現(xiàn)allo-HSCT 后14 年顯著臨床出血的累計(jì)發(fā)生率30%，比有癥狀的VTE（12%）更常見。因此，對(duì)于移植后長(zhǎng)期生存者是否需要血栓預(yù)防，應(yīng)綜合考慮疾病、藥物和患者基礎(chǔ)情況等多個(gè)因素，維持血栓形成與出血平衡。

2.8 不孕不育 幾乎所有移植受者均喪失生育力。Salooja 等[35]發(fā)現(xiàn)allo-HSCT 生存者或其伴侶懷孕概率＜1%。一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，隨訪10 年內(nèi)僅4 例男性allo-HSCT 生存者伴侶成功受孕，其中3例為輔助生殖，而女性allo-HSCT 生存者無一人受孕[36]。移植前的生殖科轉(zhuǎn)診率和生育咨詢率很低，Higgins 等[37]報(bào)道僅48%的育齡期女性在移植前進(jìn)行生育咨詢，僅10%接受輔助生殖技術(shù)，這也是輔助生殖技術(shù)如卵母細(xì)胞和胚胎冷凍保存、卵巢組織冷凍等沒有廣泛開展的原因之一。因此，建議所有育齡期接受移植且有生育需求的患者，在確診后及時(shí)轉(zhuǎn)診至生殖科尋求輔助生殖技術(shù)干預(yù)，最大限度保留生育能力。

2.9 骨和關(guān)節(jié)并發(fā)癥 移植后骨和關(guān)節(jié)并發(fā)癥主要包括缺血性骨壞死（avascular necrosis of bone，AVN）和骨質(zhì)疏松。allo-HSCT 受者發(fā)生AVN 的風(fēng)險(xiǎn)是自體造血干細(xì)胞移植受者的6 倍，10 年累計(jì)發(fā)生率為8%[28]。allo-HSCT 生存者并發(fā)AVN 早期診斷首選MRI 檢查，最常累及髖關(guān)節(jié)（80%），其他部位包括膝蓋、手腕和腳踝，最顯著的危險(xiǎn)因素為糖皮質(zhì)激素使用的總劑量和持續(xù)時(shí)間。骨質(zhì)疏松及后續(xù)的脆性骨折也是影響移植后生存者長(zhǎng)期生活質(zhì)量的因素。allo-HSCT 生存者通常在移植后3個(gè)月～1 年內(nèi)出現(xiàn)快速的骨質(zhì)流失；而對(duì)于長(zhǎng)期生存者，移植后5 年骨質(zhì)疏松的發(fā)生率為18%；移植后3～5 年內(nèi)骨密度的下降主要受性腺功能減退、因慢性GVHD 而使用糖皮質(zhì)激素治療的總劑量和持續(xù)時(shí)間、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療的持續(xù)時(shí)間等的顯著影響，而在移植后晚期（5～20 年），年齡和BMI對(duì)骨密度恢復(fù)的影響更大[38]。因此，推薦根據(jù)危險(xiǎn)因素在移植后3 個(gè)月～1 年內(nèi)使用雙能X 線吸收儀測(cè)定骨密度且年度復(fù)查，移植后常規(guī)補(bǔ)充適當(dāng)劑量的鈣和（或）維生素D，盡量避免不必要的長(zhǎng)期維持免疫抑制治療。

2.10 第二腫瘤 移植后晚期第二腫瘤主要包括繼發(fā)實(shí)體腫瘤（secondary solid cancer，SSC）和不同于原發(fā)病的其他血液系統(tǒng)腫瘤。移植后SSC 的發(fā)生明顯早于一般人群，發(fā)病率逐年上升，15 年累計(jì)發(fā)生率為3%～15%，危險(xiǎn)因素包括性別、移植時(shí)年齡、TBI、慢性GVHD 及免疫抑制治療＞2 年等[18，28，39-40]，且診斷后生存率明顯低于同齡原發(fā)實(shí)體瘤患者，占移植后長(zhǎng)期生存者所有晚期死因的2%～20%[2-3]。

不同的危險(xiǎn)因素預(yù)后各異。Rizzo 等[41]發(fā)現(xiàn)allo-HSCT 生存者中男性患皮膚鱗癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，女性則患黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加；但Leisenring 等[42]發(fā)現(xiàn)allo-HSCT 生存者患皮膚鱗癌和基底細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)均與性別無關(guān)。有研究表明移植時(shí)高齡是SSC 的危險(xiǎn)因素[40]，另有研究表明移植時(shí)較年輕是SSC 的危險(xiǎn)因素，可能與年輕人對(duì)輻射敏感性更高有關(guān)[43-44]。allo-HSCT 生存者發(fā)生鱗癌與慢性GVHD 及其治療密切相關(guān)，尤其多見于口腔、食管及皮膚等GVHD 受累部位[39-40]，而移植后發(fā)生非鱗癌（如乳腺癌、肝癌和甲狀腺癌等）與TBI 有關(guān)[43-44]。

因此，應(yīng)盡量減少移植前后相關(guān)危險(xiǎn)因素的暴露；對(duì)于移植后長(zhǎng)期生存者，癌癥篩查應(yīng)該比普通人更早進(jìn)行且維持終身。對(duì)于有活動(dòng)性慢性GVHD 或既往慢性GVHD 病史的患者，應(yīng)重點(diǎn)篩查高危器官，尤其是口腔、食管和皮膚。

3 allo-HSCT 后患者的生活質(zhì)量

移植后長(zhǎng)期生存者生活質(zhì)量（quality of life，QOL）評(píng)估可從生理、心理、社會(huì)和精神4 個(gè)方面展開，影響因素包括性別、移植年齡、社會(huì)支持程度和慢性GVHD 及使用潑尼松治療等，QOL 自移植后6 個(gè)月開始改善[45]，移植后5 年60%～73%的生存者報(bào)告QOL 良好至極佳，返崗率超過80%[46-49]。

相比之下，老年生存者身體狀況較差，但社會(huì)幸福感更好[45]；年輕生存者雖然身體狀況較好，但因經(jīng)濟(jì)壓力大、醫(yī)療需求更高，生活充滿不確定性，導(dǎo)致心理健康水平較低，癌癥相關(guān)痛苦增加[49]。22%的生存者報(bào)告了不良的心理結(jié)果（焦慮、抑郁和軀體痛苦），而這一比例在其兄弟姐妹中僅為8%，這可能與移植后使用潑尼松有關(guān)[46]?；顒?dòng)性慢性GVHD 患者QOL 評(píng)分顯著降低，而無慢性GVHD 和慢性GVHD治愈患者的評(píng)分相似。半相合移植受者比無關(guān)供者移植受者有更好的情感幸福感和功能幸福感，但健康相關(guān)QOL 評(píng)分、OS 與供者類型無關(guān)[50]。

總的來說，女性、年輕人、社會(huì)支持與收入較低和活動(dòng)性慢性GVHD 生存者的QOL 更容易受損，對(duì)這類人群需多加關(guān)注，定期開展移植后心理評(píng)估及早期行為干預(yù)可以改善其QOL。

4 小結(jié)和展望

allo-HSCT 后長(zhǎng)期生存者OS 良好，將在10～15 年后接近一般人群，然而仍面臨多種晚期并發(fā)癥。對(duì)移植患者進(jìn)行終身隨訪很有必要，應(yīng)采取適當(dāng)策略以監(jiān)測(cè)危險(xiǎn)因素、早期開展發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥并實(shí)施干預(yù)，以期改善臨床總體預(yù)后。

（本文由浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)推薦）