雙碳青霉烯類藥物治療耐碳青霉烯腸桿菌感染的有效性系統(tǒng)評價和Meta分析

李銳 唐志勇 李勝前 劉福 楊明

摘要：目的 系統(tǒng)評價雙碳青霉烯類藥物治療耐碳青霉烯腸桿菌感染（carbapenem-resistant enterobacter，CRE）細菌所致感染的有效性。方法 通過計算機檢索中國知網(wǎng)、中國萬方、Cochrane Library和PubMed等數(shù)據(jù)庫中與雙碳青霉烯類藥物治療CRE感染相關(guān)的臨床研究，提取文獻可用數(shù)據(jù)并對納入的文獻進行質(zhì)量評估。應(yīng)用軟件STATA 12.0版本和RevMan 5.1版本對統(tǒng)計數(shù)據(jù)作Meta分析和系統(tǒng)評價。結(jié)果 總共包含5篇文獻6個研究，共698名患者被納入。分析結(jié)果表明，治療CRE感染時，雙碳青霉烯組（實驗組）與其它治療藥物組（對照組）的微生物清除率存在顯著性差異[57.81% vs 38.05%；OR=2.05，95% CI（1.05，3.99），P=0.04]，即實驗組微生物清除率更高。然而，兩組比較，臨床治愈率[69.42% vs 65.17%；OR=1.43，95% CI（0.89，2.29），P=0.14]和死亡率[33.61% vs 35.82%；OR=0.72，95% CI（0.44，1.17），P=0.18]均無顯著性差異。結(jié)論 雙碳青霉烯類抗菌藥物治療CRE感染時，雖不能提高患者的臨床治愈率以及降低死亡率，但能顯著提高微生物清除率，因此，可作為治療CRE感染時的重要可選方案之一。

關(guān)鍵詞：雙碳青霉烯；耐碳青霉烯腸桿菌；有效性；系統(tǒng)評價

中圖分類號：R978.1 ?文獻標志碼：A

Efficacy of double-carbapenem regimen in the treatment of carbapenem-resistant enterobacter infection： A systematic review and meta-analysis

Li Rui1， Tang Zhi-yong2，3， Li Sheng-qian1， Liu Fu1， and Yang Ming1

（1 Department of Pharmacy， The Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College， Nanchong 637000; 2 Department of Pharmacy， Nanchong Central Hospital， The Second Affiliated Clinical Medical College of North Sichuan Medical College， Nanchong 637000;

3 Nanchong Jialing District Peoples Hospital （Nanchong Central Hospital Jialing Branch）， Nanchong 637900）

Abstract Objective To systematically evaluate the effectiveness of double-carbapenem regimen in the treatment of carbapenem-resistant Enterobacter （CRE） infection. Methods Clinical studies of double-carbapenem regimen for the treatment of carbapenem-resistant Enterobacter infection published in China national knowledge Infrastructure， Wanfang data， Cochrane library， and PubMed databases were searched. The available data were extracted and the quality of the included literatures was assessed. Meta-analysis and systematic evaluation were performed by RevMan 5.1 and STATA 12.0 software. Results A total of six studies with 698 patients were included in five literatures. The results showed that there was a significant difference in bacterial clearance rate between the double-carbapenem group （the experimental group） and other therapeutic drugs group （the control group） [57.81% vs 38.05%; OR=2.05， 95%CI （1.05， 3.99）， P=0.04] in the treatment of CRE infection. The experimental group had a higher bacterial clearance rate. However， there was no significant difference in cure rate [69.42% vs 65.17%; OR=1.43， 95%CI （0.89， 2.29）， P=0.14] and mortality rate [33.61% vs 35.82%; OR=0.72， 95%CI （0.44， 1.17）， P=0.18] between the two groups. Conclusion In the treatment of CRE infection， double-carbapenems can not improve the cure rate and reduce the mortality rate of patients， but can significantly improve the bacterial clearance rate， and can be used as one of the important options in the treatment of CRE infection.

Key words Double-carbapenem; Carbapenem resistant Enterobacter; Effectiveness; Systematic review

細菌耐藥問題日趨嚴重，對人類的健康造成了巨大的威脅。臨床診療活動中，耐碳青霉烯腸桿菌（carbapenem-resistant enterobacter，CRE）的治療一直是最棘手的問題之一，尤其是耐碳青霉烯克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae carbapenemase，KPC）引起的嚴重感染，治療失敗率和死亡率均較高[1]。雖然多項研究發(fā)現(xiàn)多藥聯(lián)合治療可以提高抗菌效果，減少耐藥，但臨床上尚未確定CRE感染最佳的治療方案[2-4]。在臨床實踐中也有采用延長碳青霉烯類藥物輸注時間或新型抗菌藥物來對抗CRE感染[5-6]，但上述方法都處于治療探索階段。

雙碳青霉烯類藥物聯(lián)用是治療CRE感染的方案之一，例如厄他培南作為聯(lián)合用藥之一與其他碳青霉烯類的聯(lián)合，該聯(lián)合用藥通過“犧牲”厄他培南，降低CRE對其他碳青霉烯類的水解[7]，從而使其更好地發(fā)揮強大的抗菌作用。另外，有臨床研究指出，該治療方案可以提高CRE感染臨床治愈率，降低患者死亡率[8]。但是，此方案顯著增加患者的醫(yī)療成本，且現(xiàn)有雙碳青霉烯用于CRE感染相關(guān)的循證證據(jù)因納入分析的文獻數(shù)量較少[9]，使得該治療方案有無獲益仍不確切。基于上述觀點，本文擬納入更多的數(shù)據(jù)從循證醫(yī)學(xué)的角度對雙碳青霉烯類藥物治療CRE感染的有效性給予系統(tǒng)評價，為臨床決策提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 文獻篩選

1.1.1 納入標準

①隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）研究或者臨床對照性研究；②使用雙碳青霉烯類藥物聯(lián)合治療的研究；③致病菌為CRE；④結(jié)局指標：臨床治愈率，死亡率，細菌清除率。

1.1.2 排除標準

①非RCT研究或臨床對照性研究；②未提CRE感染的研究；③未使用雙碳青霉烯類藥物的研究；④數(shù)據(jù)無法提取的研究；⑤動物試驗；⑥重復(fù)性研究。

1.1.3 篩選方法

由兩名研究人員根據(jù)文獻的納入標準和排除標準，獨立地完成文獻篩選工作，并交叉核對相應(yīng)的材料，若二者對文獻納入與否存在分歧，則與第三位評審人員協(xié)商解決分歧。

1.2 檢索策略

計算機檢索中國知網(wǎng)、中國萬方、PubMed和Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫中與雙碳青霉烯類藥物治療CRE感染有關(guān)的文獻，檢索時間為建庫開始到2021年3月。檢索的中英文關(guān)鍵詞和主題詞包括“雙碳青霉烯”、“碳青霉烯耐藥”、“產(chǎn)碳青霉烯酶”、“多重耐藥”、“腸桿菌”、“double carbapenems”、“carbapenem combin*”、“carbapenem-resistan*”、“enterobacter”、“multidrug resistan*”，關(guān)鍵詞或主題詞使用布爾邏輯進行組合檢索：中文檢索式為：SU=（'碳青霉烯耐藥' + '產(chǎn)碳青霉烯酶' + '多重耐藥'） * '腸桿菌' * '雙碳青霉烯'。英文檢索式為：（carbapenem resistan* enterobacter OR carbapenemase producing enterobacter OR multidrug resistan* enterobacter[MeSH Terms]） AND （double carbapenems OR carbapenem combin*[MeSH Terms]）。英文單詞后的*為截詞符，表示對詞干相同詞尾不同的一組詞同時進行檢索。中文檢索式中的*代表“且”的意思，即詞或詞組間代表并列關(guān)系。

1.3 數(shù)據(jù)提取

由兩位研究者通過閱讀全文獨立完成數(shù)據(jù)提取，包括第一作者名稱、發(fā)表年限、隨訪時間、平均年齡、用藥方案、臨床治愈率、死亡率以及細菌清除率。

1.4 質(zhì)量評估

納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量運用改良的Jadad評分來進行評價，評分<3分，為低質(zhì)量文獻研究；評分在3～4分波動，為中等質(zhì)量文獻研究；評分>4分，則為高質(zhì)量文獻研究[10]。納入研究的偏倚風(fēng)險高低采用RevMan 5.1版本中的“偏倚風(fēng)險表”來評估[11]。根據(jù)Beggs漏斗圖的對稱性評價發(fā)表偏倚，如果漏斗圖不對稱，可能存在發(fā)表偏倚，如果漏斗圖對稱，則不存在發(fā)表偏倚[12]。由于觀察Beggs漏斗圖對稱性具有主觀影響，本文還采用Eggers測試，用統(tǒng)計數(shù)據(jù)來證明偏倚是否存在（P<0.05存在偏倚，P>0.05不存在偏倚）[13]。若研究異質(zhì)性較大，則對其進行敏感性分析[11]。偏倚風(fēng)險分析采用STATA 12.0軟件（Stata Corp，美國），其他統(tǒng)計分析采用RevMan 5.1軟件（Cochrane協(xié)作網(wǎng)，英國）。

1.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析

計量資料和計數(shù)資料分別采用均數(shù)差（Mean difference，MD）和集中優(yōu)勢比（Odds ratio，ORs）為效應(yīng)指標，95%置信區(qū)間（Confidence intervals，CI）也應(yīng)用于Meta分析，同時，統(tǒng)計I2值及Q值，異質(zhì)性大小用I2值來評估[11]。若P>0.05，I2<50%，則研究間異質(zhì)性較小，選用固定效應(yīng)模型（Fixed-effects model，F(xiàn)EM）進行統(tǒng)計分析；若P<0.05，I2≥50%，則研究間異質(zhì)性較大，選用隨機效應(yīng)模型（Random-effects model，REM）進行統(tǒng)計分析[11]。本文數(shù)據(jù)統(tǒng)計方法學(xué)部分主要參考李銳等已發(fā)表的文章[14]。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及文獻質(zhì)量評估

通過對各數(shù)據(jù)庫的全面檢索，共檢索到中、英文文獻290篇，最終納入5篇英文文獻，共6個研究（其中1篇文獻包含2個研究）[15-19]。文獻篩選流程圖，見圖1。

文獻質(zhì)量評價結(jié)果表明，5篇文獻均為中等質(zhì)量，納入文獻的主要特點及質(zhì)量評估，見表1；納入文獻患者總的基線水平見表2。

2.2 偏倚風(fēng)險評估

偏倚風(fēng)險評估結(jié)果表明，納入的5篇文獻（6個研究），偏倚風(fēng)險均不明確，各文獻的偏倚風(fēng)險評估結(jié)果見圖2。

2.3 Meta分析

2.3.1 有效性分析

（1） 臨床治愈率 ?臨床治愈率有5篇文獻，共6個研究提到相關(guān)數(shù)據(jù)[15-19]。121名患者被納入實驗組（雙碳青霉烯組），603名患者被納入對照組（其它治療藥物），將其進行臨床治愈率的統(tǒng)計分析。Meta分析結(jié)果提示，各個納入文獻之間無異質(zhì)性存在（I2=0%，P=0.45），所以統(tǒng)計分析使用固定效應(yīng)模型來進行，兩組間的臨床治愈率（69.42% vs 65.17%）不存在顯著性差異（OR=1.43，95% CI（0.89， 2.29），P=0.14），見圖3。

（2） 死亡率 ?死亡率有5篇文獻，共6個研究提到相關(guān)數(shù)據(jù)[15-19]。119名患者被納入實驗組，603名患者被納入對照組。Meta分析結(jié)果提示，各個納入文獻之間無異質(zhì)性存在（I2=0%，P=0.68），所以統(tǒng)計分析使用固定效應(yīng)模型來進行，實驗組和對照組的死亡率（33.61% vs 35.82%）不存在顯著性差異（OR=0.72，95%CI（0.44，1.17），P=0.18），見圖4。

（3）細菌清除率 ?2篇文獻提到細菌清除率相關(guān)數(shù)據(jù)[15，19]，64名患者被納入實驗組，113名患者被納入對照組。Meta分析結(jié)果提示，各個納入文獻之間存在較小的異質(zhì)性（I2=7%，P=0.30），所以統(tǒng)計分析仍使用固定效應(yīng)模型來進行，兩組的細菌清除率有顯著性差異[OR=2.05，95% CI（1.05，3.99），P=0.04]，實驗組高于對照組（57.81% vs 38.05%），見圖5。

2.3.2 安全性分析

5篇文獻中僅Veena[19]報道了藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）發(fā)生結(jié)果，其中雙碳青霉烯組（實驗組）報道了有一例患者用藥后出現(xiàn)了癲癇發(fā)作，而其它治療藥物組（對照組）未見ADR發(fā)生，兩組ADR發(fā)生率為5.56% vs 0%。

2.4 發(fā)表偏倚分析

本文選擇數(shù)據(jù)樣本量較大的臨床治愈率和死亡率進行發(fā)表偏倚分析，用STATA 12.0軟件繪制Beggs漏斗圖，圖中的各個圓圈代表每個研究，橫坐標代表效應(yīng)量對數(shù)標準誤，縱坐標代表效應(yīng)量對數(shù)值，兩條斜線和水平線分別代表置信區(qū)間和合并效應(yīng)量，結(jié)果如圖6。觀察每個漏斗圖的對稱性，兩圖中的各圓圈在Beggs漏斗圖的左右及上下分布基本對稱。

用STATA 12.0對以上兩個結(jié)局指標作Eggers測試統(tǒng)計分析，數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，各指標的P值（0.51和0.67）均大于0.05，再次從數(shù)據(jù)上證明本文無發(fā)表偏倚存在，見表3。

2.5 敏感性亞組分析

Meta分析結(jié)果提示，臨床治愈率、死亡率和細菌清除率3個指標的I2值分別為0、0和7%，均不存在明顯異質(zhì)性，但實驗組某些納入文獻中實驗組除了雙碳青霉烯類藥物還合并用了其它抗菌藥，另外，隨訪時間跨度范圍也較大。因此，通過對治療方案（實驗組合用其它抗菌藥、實驗組未合用其它抗菌藥）及隨訪時間（≤15 d、＞15 d）進行敏感性亞組分析來驗證結(jié)果的穩(wěn)定性，Meta分析結(jié)果表明，治療方案和隨訪時間的差異并不影響結(jié)局指標結(jié)果的穩(wěn)定性，結(jié)果見表4。

3 討論

本文通過Meta分析對雙碳青霉烯類藥物與其它藥物治療CRE感染的有效性進行了對比。意在從循證醫(yī)學(xué)的角度，為臨床上治療嚴重細菌感染提供用藥選擇依據(jù)。

Meta分析結(jié)果顯示，雙碳青霉烯組與對照組治療CRE感染時，其細菌清除率存在顯著性差異，而臨床治愈率和死亡率均無顯著性差異，但是對照組的死亡率比雙碳青霉烯組更高（57.81% vs 38.05%）。將雙碳青霉烯和其它抗菌藥物治療CRE感染相比較時，患者的臨床治愈率和死亡率未顯示出明顯優(yōu)勢，可能由于CRE感染的患者病情重，病程長，多種疾病因素并存，單一的抗感染治療即使有效，但并不能改變患者的臨床結(jié)局和預(yù)后，因此，其臨床治愈率和死亡率和對照組并無顯著差異。

與其他抗菌藥物治療方案相比，雙碳青霉烯類藥物治療可能會提高患者的細菌清除率。究其原因，一方面，碳青霉烯類抗生素本身具有廣譜、強效的抗菌活性，強效結(jié)合青霉素結(jié)合蛋白，有效的滲透到細菌外膜，進而發(fā)揮強大的抗菌作用[20]。另一方面，包含厄他培南在內(nèi)的雙碳青霉烯組合，已成為耐藥腸桿菌的一個很有前途的治療策略[21]，雖然這一組合的原理尚未被完全理解，但有假說認為厄他培南與碳青霉烯酶具有高親和力，可以作為自殺抑制劑來維持第二種碳青霉烯的高殺菌濃度，從而獲得微生物學(xué)上的成功[22]；另一種假說與厄他培南最初實現(xiàn)的細菌體積減少有關(guān)，這將增加第二種碳青霉烯的活性，以應(yīng)對減少的細菌負荷[23]，無論哪種方法，一種碳青霉烯先于另一種碳青霉烯的使用，才能發(fā)生微生物效應(yīng)。因此，雙碳青霉烯類抗菌藥物治療CRE感染時，雖然不能提高患者的臨床治愈率，降低患者的死亡率，但是，能顯著增加患者的微生物清除率，顯示出一定的治療效果，所以該方案可作為CRE感染時的重要可選方案之一。

該Meta分析仍存在一定的局限性：①共納入5篇文獻研究，總樣本量較少，高等水平的文獻研究數(shù)量不足，假陽性或假陰性的統(tǒng)計結(jié)果不可避免；②檢索到的5篇英文文獻中，包含的人群均為歐美患者，所以分析結(jié)果可能受地區(qū)、種族及語言的影響而導(dǎo)致偏倚；③由于納入的5篇文獻很少提到安全性相關(guān)數(shù)據(jù)，所以本文無法對雙碳青霉烯類藥物治療CRE感染時的安全性進行系統(tǒng)評價。

該Meta分析結(jié)果對臨床用藥具有一定的參考價值，且在現(xiàn)有雙碳青霉烯用于CRE感染的循證證據(jù)的基礎(chǔ)上[9]，納入了更多、更新的研究及數(shù)據(jù)給予了較全面的系統(tǒng)評價，但是由于納入文獻研究方法學(xué)的局限性，本結(jié)論有待進一步的設(shè)計完善的大樣本臨床試驗來驗證，以期為臨床治療CRE感染提供更加有效的治療措施。

參 考 文 獻

Munoz L， Poirel L， Bonomo R， et al. Clinical epidemiology of the global expansion of Klebsiella pneumoniae carbapenemases[J]. Lancet Infect Dis， 2013， 13（9）： 785-796.

Qureshi Z， Paterson D， Potoski B， et al. Treatment outcome of bacteremia due to KPC-producing Klebsiella pneumoniae： Superiority of combination antimicrobial regimes[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2012， 56（4）： 2108-2113.

Sbrana F， Malacarne P， Viaggi B， et al. Carbapenem-sparing antibiotic regimens for infections caused by Klebsiella pneumoniae carbapenemase–producing K. pneumoniae in intensive care unit[J]. Clin Infect Dis， 2012， 56（5）： 697-700.

George L， Sophia T， Leonidas S， et al. Carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae bloodstream infections： Lowering mortality by antibiotic combination schemes and the role of carbapenems[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2014， 58（4）： 2322-2328.

陳燦， 應(yīng)穎秋， 閆盈盈， 等. 碳青霉烯類抗菌藥物延長或持續(xù)輸注治療嚴重感染的療效及安全性的系統(tǒng)評價[J]. 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志， 2017， 37（16）： 1622-1628.

Juan J， Isabel L， Martín P， et al. Clinical efficacy of ceftazidime/avibactamversus other active agents for the treatment of bacteremia due to carbapenemase-producing Enterobacte riaceae in hematologic patients[J]. In J Infect Dis， 2017， 59： 118-123.

Michael J， Jenkins S， Walsh T. The global challenge of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae in trasplant recipients and patients with hematologic malignancies[J]. Clin Infect Dis， 2014， 58（9）： 1274-1283.

Cancelli F， Oliva A， Angelis D， et al. Role of double-carbapenem regimen in the treatment of infections due to carbapenemase producing carbapenem-resistant Enterobacteriaceae： A single-center， observational study[J]. Bio Med Res Int， 2018， 11（18）： 1-8.

賴靜， 張琪， 梁園， 等. 雙碳青霉烯類抗生素治療碳青霉烯類耐藥菌感染的薈萃分析[J]. 中國感染與化療雜志， 2019， 19（3）： 300-305.

Jadad R， Moore A， Carroll D， et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials： is blinding necessary[J]. Control Clin Trials， 1996， 17（1）： 1-12.

Higgins P， Green S. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.1.0 （updated March 2011）[EB/OL]. The Cochrane Collaboration 2011. Available at：www.cochrane-handbook.org [December 2014].

Lau J， Ioannidis P， Terrin N， et a1. The case of the misleading funnel plot[J]. Brit Med J， 2006， 333（7568）： 597-600．

Steme A， Egger M. Funnel plots for detecting bias in metaanalysis：Guidelines on choice of axis[J]. J Clin Epidemiol， 2001， 54（10）： 1046-1055．

李銳， 劉福， 丁銳， 等. 霧化吸入氨基糖苷類藥物治療MDR/XDR菌肺部感染的有效性與安全性的Meta分析[J]. 中國抗生素雜志， 2019， 44（6）： 741-749．

Gennaro D， Martucci G， Montini L， et a1. Double carbapenem as a rescue strategy for the treatment of severe carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae infections： A two-center， matched case-control study[J]. Crit Care， 2017， 21（1）： 173.

Mario T， Trecarichi E， De Rosa F G， et a1. ISGRI-SITA （Italian Study Group on Resistant Infections of the Società Italiana Terapia Antinfettiva）. Infections caused by KPC-producing Klebsiella pneumoniae： Differences in therapy and mortality in a multicentre study[J]. J Antimicrob Chemother， 2015， 70（7）： 2133-2143.

Cancelli F， Oliva A， Angelis M， et a1. Role of double-carbapenem regimen in the treatment of infections due to carbapenemase producing carbapenem-resistant Enterobacteriaceae： A single-center， observational study[J]. Biomed Res Int， 2018， 18： 1-8.

Maria L， Alicino C， Sartini M， et a1. Genoan Klebsiella pneumoniae research group. Epidemiology， management， and outcome of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae bloodstream infections in hospitals within the same endemic metropolitan area[J]. J Infect Public Health， 2018， 11（2）： 171-177.

Veena V， Nogid B， Le T， et a1. Double carbapenem therapy （DCT）for bacteremia due to carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae （CRKP）： From test tube to clinical practice[J]. Infect Dis （Lond）， 2017， 49（11-12）： 867-870.

Krisztina M， Andrea E， Magdalena A T， et a1. Carbapenems： Past， present， and future？[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2011， 55（11）： 4943-4960.

Mashni O， Nazer L， Le J. Critical review of double-carbapenem therapy for the treatment of carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae[J]. Ann Pharmacother， 2019， 53（1）： 70-81.

Bulik C， Nicolau D. Double-carbapenem therapy for carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2011， 55（6）： 3002-3004.

Thomson S. Double-carbapenem therapy not proven to be more active than carbapenem monotherap against KPC positive Klebsiella pneumoniae[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2012， 56（7）： 4037.

收稿日期：2021-12-06

基金項目：2018年四川省科技計劃項目（No. 2018JY0415）；2020年南充市應(yīng)用技術(shù)研究與開發(fā)專項項目（No. 20YFZJ0014）；北京康盟慈善基金會醫(yī)學(xué)科研發(fā)展基金項目（No. B21010CS）

作者簡介：李銳，女，生于1989年，碩士，主管藥師，主要研究方向為臨床藥學(xué)，E-mail： 282379946@qq.com

通訊作者， E-mail： yangming1211@163.com