跨膜蛋白25與相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

孫悅 張定 盧圻 吳雪銘

[摘要]?跨膜蛋白25（transmembrane?protein?25，TMEM25）是跨膜蛋白家族成員之一，也是免疫球蛋白超家族成員之一。多項(xiàng)研究表明，TMEM25在人中樞神經(jīng)系統(tǒng)高度表達(dá)，與神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病關(guān)系密切；同時(shí)，TMEM25也被證實(shí)與某些腫瘤的發(fā)生發(fā)展、治療及預(yù)后存在關(guān)聯(lián)。本文對(duì)TMEM25的結(jié)構(gòu)、生理病理學(xué)功能及其與疾病的關(guān)系進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步探究TMEM25在相關(guān)疾病中的發(fā)病機(jī)制、診斷和治療方面的作用提供思路。

[關(guān)鍵詞]?跨膜蛋白25；結(jié)直腸癌；乳腺癌；膠質(zhì)瘤

[中圖分類號(hào)]?R365??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.13.027

跨膜蛋白（transmembrane?protein，TMEM）又稱整合膜蛋白，是一類存在于生物膜結(jié)構(gòu)中的膜蛋白成分，參與基本的生理過(guò)程，如質(zhì)膜離子通道的構(gòu)成、信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞趨化、細(xì)胞黏附、細(xì)胞凋亡等[1]。TMEM由特定跨膜域所決定，推測(cè)其可能是不同種類細(xì)胞膜的組成成分，如質(zhì)膜、核膜、線粒體膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、溶酶體和高爾基體等[2-3]。TMEM家族成員功能不同，可發(fā)揮促癌或抑癌作用[4]；其與人免疫相關(guān)疾病及惡性腫瘤的成瘤、增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)[5-7]。Katoh等[8]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LJ14399基因產(chǎn)物是一種具有細(xì)胞外免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域的Ⅰ型跨膜蛋白，F(xiàn)LJ14399基因編碼TMEM25，后被命名為TMEM25基因。TMEM25是TMEM家族成員之一，現(xiàn)已證實(shí)TMEM25與某些腫瘤和神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)。本文對(duì)TMEM25的結(jié)構(gòu)、生理病理學(xué)功能及其與疾病的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1??TMEM25的結(jié)構(gòu)及功能

人TMEM25基因片段位于人類基因組序列AP000941.6和AP001267.4內(nèi)，定位于人染色體11q23.3。人TMEM25基因的42～112密碼子編碼C-2型免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域，與肌聯(lián)蛋白、腎素、免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域同源，TMEM25被鑒定為免疫球蛋白超家族成員之一。另有研究發(fā)現(xiàn)，人TMEM25基因的1～26密碼子是N端信號(hào)肽，235～251密碼子是跨膜結(jié)構(gòu)域。研究團(tuán)隊(duì)對(duì)含有或不含有132bp區(qū)域的TMEM25表達(dá)序列進(jìn)行鑒定，最終把具有或不具有132bp區(qū)域的TMEM25異構(gòu)體分別確定為TMEM25異構(gòu)體1和2。TMEM25異構(gòu)體1是人TMEM25基因的主要轉(zhuǎn)錄本，編碼跨膜型和分泌型蛋白質(zhì)。TMEM25異構(gòu)體1由外顯子1～9組成，編碼366個(gè)氨基酸的跨膜蛋白；TMEM25異構(gòu)體2由外顯子1～4和6～9組成，編碼322個(gè)氨基酸的分泌蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，TMEM25信使RNA（messenger?RNA，mRNA）在某些腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、小腦皮質(zhì)及海馬中表達(dá)[8-10]。

2??TMEM25與疾病的關(guān)系

2.1??TMEM25與結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌（colorectal?cancer，CRC）是臨床常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，病死率較高，晚期生存率較低。近10年，CRC的診斷和治療取得顯著進(jìn)展，但其易復(fù)發(fā)、易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，亟需對(duì)其發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制進(jìn)一步探索，以尋找CRC預(yù)后及診斷的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)[11-13]。Hra?ovec等[9]對(duì)CRC腫瘤組織及其相應(yīng)健康結(jié)腸黏膜組織進(jìn)行全基因組甲基化圖譜分析，發(fā)現(xiàn)較高比例的CRC腫瘤樣本5'端具有超甲基化的胞嘧啶–磷酸–鳥嘌呤（cytidine-phosphate-?guanosine，CpG）位點(diǎn)，啟動(dòng)子基因區(qū)域CpG島的異常甲基化與腫瘤抑制基因的轉(zhuǎn)錄失活有關(guān)；與周圍正常組織相比，68%的CRC腫瘤組織TMEM25?mRNA表達(dá)顯著下調(diào)；TMEM25高甲基化與TMEM25?mRNA表達(dá)下調(diào)存在相關(guān)性。提示TMEM25表達(dá)下調(diào)與CRC相關(guān)，TMEM25高甲基化可能在改變?cè)摶蛟贑RC中的表達(dá)發(fā)揮重要作用，其異常甲基化發(fā)生在CRC早期，有望成為CRC早期診斷的生物標(biāo)志物。

2.2??TMEM25與乳腺癌

乳腺癌是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，也是癌癥致死的主要原因之一[10]。近年來(lái)，在乳腺癌預(yù)防、篩查、手術(shù)治療、放射治療、化學(xué)治療、內(nèi)分泌治療及靶向治療等方面取得較大進(jìn)展，患者5年生存率得到明顯提高，但腫瘤耐藥和疾病復(fù)發(fā)仍嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[14-18]。尋找新的生物標(biāo)志物和藥物作用靶點(diǎn)對(duì)降低乳腺癌患者的腫瘤復(fù)發(fā)率和病死率具有重要意義。多項(xiàng)研究證實(shí)TMEM家族成員在乳腺癌中發(fā)揮作用[19-22]。Doolan等[23]對(duì)原發(fā)性乳腺癌組織和正常乳房組織中的TMEM25、抗RALBP1相關(guān)Eps域2（RALBP1?associated?Eps?domain?containing?2，REPS2）和骨髓嗜病毒整合位點(diǎn)1（myeloid?ecotropic?viral?integration?site?1，Meis1）表達(dá)水平進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果顯示，52.4%的乳腺癌組織標(biāo)本和26.3%的正常乳腺組織標(biāo)本中檢測(cè)到TMEM25?mRNA表達(dá)，39.8%的乳腺癌組織標(biāo)本和5.9%的正常乳腺組織標(biāo)本中檢測(cè)到Meis1?mRNA表達(dá)，77.7%的乳腺癌組織標(biāo)本和31.5%的正常乳腺組織標(biāo)本中檢測(cè)到REPS2?mRNA表達(dá)；提示與乳腺癌組織相比，Meis1、REPS2和TMEM25僅存在于少數(shù)正常乳腺組織中。同時(shí)，研究進(jìn)一步表明，TMEM25、REPS2和Meis1的表達(dá)與患者的總生存（overall?survival，OS）和無(wú)復(fù)發(fā)生存（relapse?free?survive，RFS）延長(zhǎng)顯著相關(guān)，TMEM25?mRNA表達(dá)是乳腺癌患者OS和RFS的獨(dú)立預(yù)后因素。在接受輔助化療的乳腺癌患者中，TMEM25和REPS2表達(dá)升高，患者生存時(shí)間顯著延長(zhǎng)。以上研究提示TMEM25、REPS2和Meis1有可能成為乳腺癌患者良好預(yù)后的生物標(biāo)志物，TMEM25和（或）REPS2可能有助于預(yù)測(cè)輔助化療反應(yīng)。

在臨床應(yīng)用中，紫杉醇耐藥是乳腺癌治療失敗的原因之一[24]。李鈺等[25]探究TMEM25和長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long?noncoding?RNA，lncRNA）RP11超家族成員lncRNA?RP11-770J1.3對(duì)紫杉醇耐藥細(xì)胞株耐藥性的影響及其相關(guān)機(jī)制。結(jié)果顯示，TMEM25和lncRNA?RP11-770J1.3在乳腺癌紫杉醇耐藥細(xì)胞株中的表達(dá)高于人乳腺癌細(xì)胞株；TMEM25和lncRNA?RP11-770J1.3表達(dá)下調(diào)可提高乳腺癌細(xì)胞株對(duì)紫杉醇的藥物敏感性，且可下調(diào)多藥耐藥相關(guān)蛋白、乳腺癌耐藥蛋白等耐藥相關(guān)基因及其編碼產(chǎn)物P-糖蛋白的表達(dá)。提示TMEM25和lncRNA?RP11-770J1.3的高表達(dá)可能與乳腺癌患者紫杉醇耐藥有關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致乳腺癌患者紫杉醇治療失敗。綜上，TMEM25有望成為乳腺癌的生物標(biāo)志物，預(yù)測(cè)乳腺癌患者對(duì)化療的反應(yīng)，TMEM25與紫杉醇耐藥有關(guān)。

2.3??TMEM25與膠質(zhì)瘤

在人類已知的腦惡性腫瘤中，膠質(zhì)瘤是最嚴(yán)重、最可能危及生命的腫瘤類型之一，占所有原發(fā)性腦腫瘤的40%[26]。既往研究表明，TMEM家族其他成員與膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，但關(guān)于TMEM25在膠質(zhì)瘤的表達(dá)知之甚少。Patro等[27]進(jìn)行膠質(zhì)瘤易感基因剪接和表達(dá)數(shù)量性狀定位Meta分析，結(jié)果顯示，7個(gè)基因座同時(shí)屬于表達(dá)數(shù)量性狀基因座（expression?quantitative?trait?locus，eQTL）和剪接數(shù)量性狀基因座（splicing?quantitative?trait?locus，sQTL），其中5個(gè)基因座的靶基因不同，4個(gè)sQTL含多個(gè)靶基因；sQTL的8個(gè)靶基因具有多個(gè)可變剪接轉(zhuǎn)錄本；在11q23.3中，rs11216924、rs73023341和rs61900957是與TMEM25可變剪接相關(guān)的3個(gè)單核苷酸多態(tài)性（single?nucleotide?polymorphism，SNP）；rs11216924和rs73023341是ARCN1基因的內(nèi)含子SNP，而rs61900957是PHLDB1基因的內(nèi)含子SNP，ARCN1和PHLDB1都是目標(biāo)基因TMEM25的端粒基因。研究表明，膠質(zhì)瘤風(fēng)險(xiǎn)等位基因?qū)D(zhuǎn)錄本的調(diào)控是復(fù)雜的，eQTL和sQTL均有可能成為與膠質(zhì)瘤發(fā)生相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)基因座，功能變異可能會(huì)影響總轉(zhuǎn)錄本的表達(dá)豐度及剪接亞型，且eQTL和sQTL的靶基因可能有所不同。因此，僅評(píng)估總基因表達(dá)的定量性狀基因座會(huì)遺漏許多重要靶基因。綜上，TMEM25為膠質(zhì)瘤的易感基因，其所在的基因座11q23.3是膠質(zhì)瘤發(fā)生的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)基因座，而選擇性剪接可能是膠質(zhì)瘤風(fēng)險(xiǎn)等位基因介導(dǎo)膠質(zhì)瘤發(fā)生的重要分子機(jī)制。

2.4??TMEM25與癲癇

癲癇影響全球約6500萬(wàn)人。癲癇發(fā)作是指由大腦中異常和過(guò)度或同步的神經(jīng)元活動(dòng)引起的短暫性體征和癥狀的突然發(fā)生[28]。研究顯示，TMEM25在癲癇患者及動(dòng)物模型腦組織中的表達(dá)顯著降低[29-30]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TMEM25表達(dá)的增加對(duì)癲癇發(fā)作有抑制作用，沉默TMEM25可促進(jìn)癲癇發(fā)作，推測(cè)TMEM25參與癲癇的發(fā)生發(fā)展過(guò)程；該研究還證實(shí)，TMEM25主要在海馬CA3區(qū)和CA1區(qū)錐體細(xì)胞中高表達(dá)，并主要表達(dá)于神經(jīng)元，而不在星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，TMEM25亞細(xì)胞定位于溶酶體。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，TMEM25影響小鼠N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體功能；其過(guò)表達(dá)使NMDA受體2B亞基（NR2B）的總蛋白和膜蛋白表達(dá)顯著降低；反之，干擾TMEM25表達(dá)使NR2B總蛋白和膜蛋白表達(dá)明顯升高。TMEM25與NR2B亞基的相互作用可能是TMEM25影響神經(jīng)元興奮性的基礎(chǔ)；TMEM25可能參與調(diào)節(jié)溶酶體酸化水平，其過(guò)度表達(dá)可顯著降低溶酶體酸堿度；TMEM25過(guò)表達(dá)使NR2B的降解速率顯著加快。綜上，TMEM25是一種溶酶體蛋白，與NR2B亞基存在相互作用，而NMDA受體是調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性和參與癲癇發(fā)生發(fā)展的重要蛋白。

2.5??TMEM25與神經(jīng)母細(xì)胞瘤、腦腫瘤和胃癌

多項(xiàng)研究報(bào)道TMEM家族成員與胃癌存在相關(guān)性，發(fā)揮促進(jìn)或抑制胃癌的作用。研究發(fā)現(xiàn)，TMEM家族中的TMEM16A和TMEM119可促進(jìn)胃癌發(fā)展，TMEM106A和TMEM220可抑制胃癌發(fā)展[31-35]。Katoh等[8]研究證實(shí)，TMEM25?mRNA在大腦、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、腦腫瘤和胃癌中均有表達(dá)。

3??總結(jié)與展望

綜上所述，TMEM25參與CRC、乳腺癌、膠質(zhì)瘤、癲癇等疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，推測(cè)TMEM25可作為CRC和乳腺癌的生物標(biāo)志物，但TMEM25與上述疾病的相互作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究探索。基于GEPIA數(shù)據(jù)庫(kù)，本研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)TMEM25在腎透明細(xì)胞癌、腎上腺皮質(zhì)腺癌、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的腫瘤組織和癌旁正常組織中的表達(dá)存在差異[36-43]。TMEM25的生理病理功能及其與各瘤種和神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的關(guān)系還有待深入研究，為相關(guān)疾病發(fā)病機(jī)制、診斷及治療提供新的思路。

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