芪七醒腦片制備工藝的優(yōu)化

庹玲玲 董科 盧威 段張慧 黃小平 鄒龍

〔摘要〕 目的 優(yōu)化芪七醒腦片制備工藝。方法 以冰片∶黃芪總苷∶三七總皂苷（7.5∶10∶25）為藥粉原料，在單因素實驗基礎上，以顆粒收率、粒度分布、顆粒休止角、硬度、崩解時限的綜合評分為評價指標，采用熵權法結合正交試驗優(yōu)化制備工藝。結果 設計片重0.4 g/片，藥粉提取物與糊精∶乳糖（3∶1）混合，采用內(nèi)加法加入崩解劑CMS-Na（用量5%），黏合劑含0.5% PVP的80%乙醇（用量23%）制備軟材，擠壓過16目篩，將濕顆粒置于80 ℃ 烘箱中，干燥60 min，整粒，加入硬脂酸鎂（用量0.3%）混合均勻，壓片。顆粒吸濕性高于片劑，臨界相對濕度約70%。結論 該方法穩(wěn)定可靠，所制的片劑外觀完整光潔，硬度、崩解時限等指標良好，為規(guī)模化生產(chǎn)提供理論基礎。

〔關鍵詞〕 芪七醒腦片；片劑；制備工藝；熵權法；正交試驗；臨界相對濕度

〔中圖分類號〕R283.6 ? ? ? 〔文獻標志碼〕A ? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０23.03.013

Optimization of preparation technology of Qiqi Xingnao Tablet

TUO Lingling， DONG Ke， LU Wei， DUAN Zhanghui， HUANG Xiaoping， ZOU Long*

Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Objective To optimize the preparation technology of Qiqi Xingnao Tablet. Methods With borneol， total astragaloside and total saponins of panax notoginseng （7.5∶10∶25） as powder material， the preparation technology was optimized by employing entropy weight method combined with orthogonal experiment on the basis of single factor experiment. The comprehensive score of particle yield， particle size distribution， particle restate angle， particle hardness and disintegration time were the evaluation index. Results The tablet weight was set as 0.4 g/tablet; powder extract was firstly mixed with dextrin-lactose （3∶1） mixture; then disintegrator CMS-NA （5%） was involved by internal addition method; 0.5% PVP 80% ethanol （23%） was set as the adhesive to prepare soft material. The preparation was then extruded through a 16-mesh screen; the obtained wet particles were put in an oven at 80 ℃， dried for 60 min; in turn， whole grains were added with magnesium stearate （0.3%） evenly， and were finally pressed as tablets. The hygroscopicity of granule was higher than that of tablet， and the critical relative humidity was about 70%. Conclusion The method is stable and reliable， and the prepared tablets show good appearance and indicators including hardness， disintegration time， which provides a theoretical basis for large-scale production.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 Qiqi Xingnao Tablet; tablet; preparation technology; entropy weight method; orthogonal experiment; critical relative humidity

腦梗死（缺血性腦卒中）是臨床常見的缺血性腦血管疾病之一，其主要特點為發(fā)病率高、病死率高、復發(fā)率高、并發(fā)癥發(fā)生率高[1-3]。芪七醒腦片由冰片、黃芪總苷、三七總皂苷3種主藥組成，黃芪、三七二者配伍可阻礙腦缺血氧化應激損傷和炎癥反應，調(diào)節(jié)腦組織能量代謝，加快神經(jīng)再生，阻礙神經(jīng)細胞凋亡，通過多環(huán)節(jié)、多靶點機制發(fā)揮增強藥效的作用[4-6]。冰片配伍黃芪總苷和三七總皂苷后可促進藥物透過血腦屏障入腦，更快地發(fā)揮抗腦缺血的作用[7]。在前期的實驗研究中，對3種藥物的不同配伍劑量展開研究，發(fā)現(xiàn)冰片∶黃芪總苷∶三七總皂苷的劑量比為7.5∶10∶25時，能更好對抗腦缺血再灌注損傷作用，為三者抗腦缺血再灌注損傷的有效配伍劑量[8]。按處方組成，確立劑型為片劑，開展制備工藝的研究，以顆粒收率、粒度分布、顆粒休止角、硬度、崩解時限的綜合評分為評價指標，采用熵權法結合正交試驗優(yōu)化片劑制備工藝。

1 材料

AE224C型分析天平（上海舜宇恒平科學儀器有限公司）；WGL-2308型電熱鼓風干燥箱（天津市泰斯特儀器有限公司）；DTP-6型單沖壓片機（中國-上海綠翊機械制造有限公司）；YD-4型智能片劑硬度儀（天津創(chuàng)興電子設備制造有限公司）；ZB-2型智能崩解儀（天津創(chuàng)興電子設備制造有限公司）；16、30、40、80目藥典篩（長沙市思楊儀器紗篩廠）。三七總皂苷（西安神農(nóng)生物科技有限公司；純度>80%，批號：SN-20220518）；左旋龍腦（西安千葉草生物科技有限公司，純度>80%，批號：Q20220426-001）；黃芪總皂苷（西安神農(nóng)生物科技有限公司，純度>70%，批號：SN-20220629）；糊精、乳糖、可溶性淀粉、微晶纖維素（MCC）、聚維酮K30（PVP－K30）、硬脂酸鎂、羧甲基淀粉鈉（CMS-Na）、交聯(lián)聚維酮（PVPP）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、低取代羥丙基纖維素（L-HPC）均為藥用級（國藥集團化學試劑有限公司）。

2 方法與結果

2.1 ?觀察指標及測定方法

2.1.1 ?顆粒收率=[（16目～80目篩間顆粒重）/（干膏粉+輔料總重）]×100%

2.1.2 ?粒度分布=[（20目～40目篩間顆粒重）/（16目～80目篩間顆粒重）]×100%

2.1.3 ?休止角 ?采用固定漏斗法。將3只漏斗串聯(lián)并固定于水平放置的坐標紙上1 cm 處（H），將顆粒沿漏斗壁倒入最上面的漏斗中，直至坐標紙上形成的顆粒圓錐體尖端接觸到漏斗口為止，由坐標紙測出圓錐底部的直徑（2R），測定休止角α（tgα=H/R）。

2.1.4 ?硬度 ?采用片劑硬度儀測定硬度。

2.1.5 ?崩解時限 ?照崩解時限檢查法（通則0921）檢查。

2.1.6 ?熵權法 ?熵權法根據(jù)各項指標觀測值所提供信息量的大小來確定指標權重。對于某項指標，可以用熵值來判斷其離散程度，其信息熵值越小，指標的離散程度越大，該指標對綜合評價的影響（即權重）就越大，反之，權重越小。因此，可利用信息熵工具，計算各個指標的權重，為多指標綜合評價提供依據(jù)，本實驗采用MetaDecision EvaGear軟件進行熵權法計算[9-10]。

上述5個評價指標的信息熵Hj及權重系數(shù)Wj可采用EvaGear 1.1.6820軟件計算，具體步驟如下：

2.1.6.1 ?將原始數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為0～100的標準化數(shù)值 對于越大越優(yōu)的指標，Sij=[（Xij-Xmin）/（Xmax-Xmin）]×100；對于越小越優(yōu)的指標，Sij=[（Xmax-Xij）/（Xmax-Xmin）]×100（上述粒度分布以30%為中間值，硬度5 kg為中間值，取實際值與中間值之差的絕對值作為X）[11]，其中Sij為第i次試驗第j個指標值。

2.1.7 ?吸濕率 ?吸濕率=（顆粒吸濕后質(zhì)量-顆粒吸濕前質(zhì)量）/吸濕前質(zhì)量×100%

2.2 ?成型工藝優(yōu)化

2.2.1 ?填充劑種類 ?取干膏粉17 g（冰片∶黃芪總苷∶三七總皂苷質(zhì)量比例為7.5∶10∶25），平行4組，分別與微晶纖維素、可溶性淀粉、乳糖、糊精（用量均為 13.08 g）進行對比，再加入5% CMS-Na崩解劑，噴灑適量含1.5% PVP的80%乙醇為黏合劑軟材，擠壓通過16目篩，80 ℃下干燥1 h，整粒，觀察軟材性狀、過篩情況，再加1%硬脂酸鎂混勻后壓片，在制粒和壓片過程中，測定顆粒收率、粒度分布、顆粒休止角、硬度與崩解時限。結果見表1。由此可知，糊精和乳糖各項指標較佳，考慮將糊精和乳糖混合使用。

2.2.2 ?復合填充劑 ?將“2.2.1”項中兩種最佳填充劑糊精∶乳糖以不同比例配伍分別進行考察。同法制粒、壓片，結果見表2。由此可知，糊精∶乳糖為3∶1時，綜合評分最高，因此選取輔料糊精和乳糖比例為3∶1混合使用。

2.2.3 ?潤濕劑濃度 ?取干膏粉17 g，與糊精和乳糖（3∶1）混合均勻，再加入5% CMS-Na，分別用60%、70%、80%、90%含1.5% PVP乙醇為黏合劑制軟材，同法制粒、壓片，結果見表3。由此可知，80%乙醇綜合評分最高，因此潤濕劑的乙醇濃度確定為80%。

2.2.4 ?黏合劑濃度 ?取干膏粉17 g，與糊精和乳糖（3∶1）混合均勻，再加入5% CMS-Na，分別用不同濃度PVP的80%乙醇為黏合劑制軟材，同法制粒、壓片，結果見表4。由此可知，0.5%聚維酮PVP的80%乙醇評分最高，因此，黏合劑PVP的濃度確定為0.5%。

2.2.5 ?黏合劑用量 ?取干膏粉17 g，與糊精和乳糖（3∶1）混合均勻，再加入5% CMS-Na，分別加入18%、23%、28%、32%含0.5% PVP的80%乙醇制軟材，同法制粒、壓片，結果見表5。由此可知，用量23%評分最高，因此，黏合劑的用量為23%。

2.2.6 ?崩解劑種類 ?取干膏粉17 g，與糊精和乳糖（3∶1）混合均勻，平行3組，分別加入5% PVPP、5% L-PHC、5% CMS-Na崩解劑，再加入含0.5% PVP 80%乙醇制軟材（約23%），同法制粒、壓片?？疾觳煌澜鈩︻w粒休止角、硬度、崩解時限的影響，結果見表6。由此可知，不同種類崩解劑對休止角、硬度無明顯影響，但CMS-Na比其余兩種崩解劑的崩解效果明顯，故選用CMS-Na作為崩解劑。

2.2.7 ?正交試驗 ?在單因素實驗基礎上，選擇糊精和乳糖3∶1作為填充劑，黏合劑體積分數(shù)、黏合劑濃度、潤濕劑濃度作為影響因素，每個因素選擇3個水平，采用正交試驗，以綜合評分作為考察指標，各因素水平見表7，正交試驗設計安排表及結果見表8，正交試驗極差分析表見表9，正交試驗極差分析表見表10。

由方差分析可知，黏合劑體積分數(shù)、黏合劑濃度、潤濕劑濃度對粒度分布、休止角、硬度、崩解時間影響不顯著（P>0.05）；由極差分析可知，顆粒收率影響因素A>B>C，粒度分布影響因素C>B>A，休止角影響因素C>A>B，硬度影響因素A>C>B，崩解時限影響因素B>C>A。從綜合評分來看，影響因素A>C>B，由綜合評分可知，最優(yōu)方案為A2B1C2，即含0.5% PVP 70%乙醇制粒，用量為23%，綜合評分最高，但在實際制軟材過程中，70%乙醇有輕微結塊現(xiàn)象，而用80%乙醇則無結塊現(xiàn)象，故選用0.5% PVP 80%乙醇制粒，用量為23%，同法制粒、壓片。

2.2.8 ?崩解劑加入方式 ?取干膏粉17 g，與糊精和乳糖（3∶1）混合均勻，平行3組，分別考察崩解劑CMS-Na外加法、內(nèi)外加法（內(nèi)加3份，外加1份）、內(nèi)加法，再加入含0.5% PVP 80%乙醇制軟材（約23%），同法制粒、壓片?？疾炱浼尤敕绞降挠绊?，結果見表11。由此可知，加入方式對休止角、硬度均無明顯影響，內(nèi)加法和內(nèi)外加法的崩解時間較短，為方便操作，選擇內(nèi)加法作為加入方式。

2.2.9 ?潤滑劑用量 ?硬脂酸鎂具有潤滑、助流等功效，性能優(yōu)良，是常用的潤滑劑，用量一般為0.3%～1%。取干膏粉17 g，與糊精和乳糖（3∶1）混合均勻，加入5%硬脂酸鎂，平行3組，再加入含0.5% PVP 80%乙醇制軟材（約23%），同法制粒，再分別加入0.3%、0.6%、1%的硬脂酸鎂混合均勻，壓片。考察硬脂酸鎂不同用量對制備工藝的影響，結果見表12。由此可知，不同用量的硬脂酸鎂對休止角、硬度、崩解時限無明顯影響，為節(jié)約成本，硬脂酸鎂用量為0.3%。

2.2.10 ?驗證實驗 ?將最佳成型工藝結果進行驗證實驗，結果見表13。由表分析結果可知，根據(jù)以上工藝參數(shù)壓制出來的片劑各項指標均復合要求，說明該方法可靠，穩(wěn)定可行。

2.3 ?顆粒、片劑的吸濕性考察

2.3.1 ?吸濕率的測定 ?將干燥恒重的稱量瓶放置在25 ℃的干燥器中飽和24 h（相對溫度為75%），再取約0.5 g顆粒與片劑平鋪在稱量瓶中，各平行3份，分別于0、2、4、8、12、24、36、48、60、72、84、96、108、120、132、144 h及156 h稱量，記錄數(shù)據(jù)，計算吸濕百分率。結果見圖1。

由時間-吸濕百分率曲線圖，可知顆粒的吸濕速率明顯高于片劑，顆粒劑在120 h就達到吸濕平衡，而片劑在100 h已經(jīng)達到吸濕平衡，且顆粒的最大吸濕百分率明顯大于片劑的最大吸濕百分率，說明片劑的吸濕性高于顆粒劑。

2.3.2 ?吸濕數(shù)據(jù)擬合 ?用Origin 2018軟件選擇常見的雙指數(shù)、擴散方程（Higuchi）、對數(shù)方程（Logarithmic）、零級過程模型對顆粒劑進行吸濕動力學曲線非線性擬合[12-14]。結果見表14。當R2越大，RSS值越小，則該數(shù)學模型對實驗數(shù)據(jù)擬合度越好[15]，因此，雙指數(shù)模型擬合程度最高。再按雙指數(shù)模型進行擬合，得到顆粒劑的擬合方程為Y=15.939 28－7.861 91e－X/55.050 02－7.911 45e－X/55.052 72，K1代表表面吸濕速率常數(shù)即1/t1，K2代表擴散速率常數(shù)即1/t2，吸濕動力學主要是經(jīng)過水分吸附、溶解、擴散3個步驟[16]，在顆粒吸濕方程中，K1＞K2，表明說明顆粒表面水分吸附和溶解較快，水分擴散是顆粒吸濕動力學過程的限速步驟[17]。

2.3.3 ?顆粒臨界相對濕度測定 ?在已恒重的稱量瓶底部放入厚約2 mm的顆粒，平行21份，開蓋放入不同相對濕度下的干燥器中，每個濕度環(huán)境下各平行3份，于25 ℃恒溫培養(yǎng)箱中放置7 d，再精密稱定，計算吸濕百分率，并以吸濕百分率對相對濕度作圖，結果見圖2。相對濕度-吸濕百分率曲線圖中兩條切線的交點處即臨界相對濕度，約為70%，故在制粒與壓片過程中應控制相對濕度在70%以下，避免顆粒吸濕而影響片劑質(zhì)量。

3 討論

前期基于缺血性腦卒中的基本病理機制和中醫(yī)藥防治的認識[18-19]，對黃芪總苷、三七總皂苷和冰片配伍抗缺血性腦卒中的作用進行了系統(tǒng)的研究。本研究主要是開展益氣活血組分中藥片劑制備工藝的研究，確定工藝參數(shù)。處方中主藥成分比例為冰片∶黃芪總苷∶三七總皂苷為7.5∶10∶25，主藥每日服藥量為850 mg，設計片重0.4 g/片，則主藥和輔料的比例為17∶15。

本實驗選擇顆粒收率、粒度分布、顆粒休止角等5種評價指標，為避免個人主觀因素影響實驗結果，將其經(jīng)過處理后進行信息熵賦權，再轉(zhuǎn)化為單度量指標，即為綜合評分，有較強的數(shù)學理論依據(jù)[20]，再采用正交試驗優(yōu)化成型工藝，結果穩(wěn)定可靠。

羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素是最常見的優(yōu)良崩解劑，本實驗發(fā)現(xiàn)羧甲基淀粉鈉明顯優(yōu)于后兩種崩解劑，崩解劑加入方法對崩解效果有一定影響，內(nèi)加法崩解作用起自顆粒內(nèi)部，使顆粒全部崩解，內(nèi)外加法使片劑的崩解既發(fā)生在顆粒內(nèi)部又發(fā)生在顆粒之間，這兩種加入方式對本片劑的崩解時間、休止角、硬度無明顯影響，為方便操作，選用內(nèi)加法。

顆粒的粒度分布一般為20%～40%[21]，故以30%為中間值；在實際生產(chǎn)過程中，片劑硬度過低在包衣的過程中會出現(xiàn)磨損，過大會影響崩解時間，故硬度在4～6 kg為宜，以5 kg為中間值。

本研究以冰片、黃芪總苷、三七總皂苷三味主藥的基礎上，加入輔料種類的比例用量以及潤濕劑等進行了正交優(yōu)化篩選，得到相應的最佳制備工藝，并進行了驗證，制成的芪七醒腦片崩解時限、硬度等符合2020年版《中華人民共和國藥典》要求，為后續(xù)藥理學研究和中試試驗奠定了基礎。

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〔收稿日期〕2022-12-18

〔基金項目〕國家自然科學基金項目（81573875）；湖南省自然科學基金面上項目（2022JJ30432）；湖南省中醫(yī)藥管理局重點項目（E2022001）；湖南省教育廳重點項目（19A381）。

〔第一作者〕庹玲玲，女，碩士研究生，研究方向：中藥藥劑學研究。

〔通信作者〕*鄒 ?龍，男，博士，碩士研究生導師，教授，E-mail：1042231287@ qq.com。