孕產(chǎn)期精神科用藥的十條建議

陳林

妊娠期及哺乳期是極為特殊的時(shí)期，受倫理學(xué)的限制，此期間高質(zhì)量的藥物治療研究非常匱乏，循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)較少，多是一些回顧性的研究，而且研究結(jié)論常不一致，對(duì)臨床指導(dǎo)的價(jià)值有限。

孕產(chǎn)期可以使用精神科藥物嗎？

我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局未正式批準(zhǔn)任何精神科藥物可用于妊娠期及哺乳期。因此，原則上不主張?jiān)谌焉锲诩安溉槠谑褂镁窨扑幬?。但眾多的研究證據(jù)顯示，孕產(chǎn)期精神障礙患者若不治療可能會(huì)對(duì)孕產(chǎn)婦及胎兒/嬰兒產(chǎn)生明顯的短期或長(zhǎng)期不良影響，而接受治療則可能會(huì)改變這種結(jié)局。因此，臨床上是強(qiáng)烈推薦對(duì)孕產(chǎn)期精神障礙患者進(jìn)行藥物治療的。

孕產(chǎn)期精神科藥物治療獲益及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

若孕產(chǎn)期女性需要接受精神科藥物治療，使用前必須進(jìn)行全面的獲益及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，包括：孕產(chǎn)婦病情，藥物治療獲益，不治療風(fēng)險(xiǎn)，哺乳獲益，不哺乳風(fēng)險(xiǎn)，藥物治療對(duì)胎兒、嬰兒已知和未知風(fēng)險(xiǎn)，孕產(chǎn)婦及家屬意愿等。

切勿低估孕產(chǎn)期精神疾病本身的風(fēng)險(xiǎn)。罹患精神疾病的孕產(chǎn)婦容易出現(xiàn)煙草、酒精等物質(zhì)濫用，而物質(zhì)濫用是明確的致畸因素；若病情控制欠佳，嚴(yán)重時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)自殺及殺嬰等惡性事件；患病本身即可升高早產(chǎn)、出生低體重、神經(jīng)行為發(fā)育障礙等不良轉(zhuǎn)歸的風(fēng)險(xiǎn)，增加剖宮產(chǎn)、先兆子癇等孕產(chǎn)期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。就抑郁癥而言，妊娠期如果停藥，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)到70%；如果不停藥，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)只有三分之一。因此，在擔(dān)心藥物影響后代之余，必須同時(shí)意識(shí)到精神疾病的危害，從量級(jí)上看，這些疾病自身相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)超出絕大部分藥物的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

孕產(chǎn)期如何使用精神科藥物？

對(duì)于孕產(chǎn)期女性的精神科藥物治療，首先需要建立良好的醫(yī)生、患者及其家屬的治療同盟，這是整個(gè)治療的前提。藥物治療需要依據(jù)國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南、專家共識(shí)、循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)及臨床實(shí)踐。醫(yī)生主要負(fù)責(zé)病情、風(fēng)險(xiǎn)告知及治療建議，最終的決定取決于患者及其監(jiān)護(hù)人的知情同意。具體建議包括如下10條：

1首先，應(yīng)在臨床狀況允許及醫(yī)患充分溝通的前提下，盡可能尋求不用藥的可能性。例如，孕前精神分裂癥經(jīng)治療后痊愈，且低劑量維持治療已經(jīng)超過(guò)2年者，可考慮停藥妊娠；對(duì)于妊娠期新發(fā)的輕中度抑郁，可考慮給予專業(yè)的心理治療（如認(rèn)知行為治療）。

2若必須用藥，應(yīng)遵循以下原則：盡量避開(kāi)妊娠前3個(gè)月，因?yàn)轭^3個(gè)月是胎兒各個(gè)器官發(fā)育最關(guān)鍵的時(shí)期；使用最低有效劑量，切忌只為了追求最低藥量而忽視藥物的有效性，從而使胎兒同時(shí)暴露于疾病和藥物的雙重風(fēng)險(xiǎn)之下，也就是說(shuō)，一旦用藥就需要盡可能控制住患者的病情，否則干脆不用藥；藥物種類盡可能單一，避免聯(lián)合用藥或先后使用多種藥物。

3避免使用妊娠安全性分級(jí)較低的藥物。盡管ABCDX妊娠安全性分級(jí)存在諸多問(wèn)題，已被逐漸棄用，但除非別無(wú)選擇，否則仍應(yīng)避免使用分級(jí)為D及X的藥物。

4避免使用哺乳期安全性低的藥物。盡量選用相對(duì)嬰兒劑量（RID）<10%，尤其是<5%的藥物（RID是評(píng)價(jià)藥物哺乳安全性的一個(gè)很有用的指標(biāo)。該指標(biāo)由WHO制定，定義為嬰兒從母乳中攝入的活性藥物RID劑量與母親攝入劑量的比值，一般情況下RID<10%視為安全，RID<5%時(shí)推薦母乳喂養(yǎng)。）；盡量選用藥物哺乳安全性【L分級(jí)】更高的藥物「L分級(jí)系統(tǒng)是由美國(guó)著名臨床藥理學(xué)家Thomas W. Hale制訂的另一個(gè)有用的評(píng)價(jià)工具，藥物的哺乳安全性由高至低分為L(zhǎng)1（最安全）、L2（較安全）、L3（尚安全）、L4（可能有害）、L5（禁用）五個(gè)等級(jí)，每?jī)赡旮乱淮巍埂?/p>

5注意妊娠期相關(guān)生理變化對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響。如在妊娠晚期，血容量增加了約30%，常用的藥物代謝酶CYP2D6活性增加了50%，CYP1A2下降達(dá)70%，這會(huì)導(dǎo)致在妊娠晚期服用與非妊娠期同樣劑量的藥物時(shí)，血液中的藥物濃度會(huì)差別很大；不同妊娠時(shí)期血藥濃度波動(dòng)也很大，需要?jiǎng)討B(tài)監(jiān)測(cè)藥物濃度，進(jìn)而及時(shí)調(diào)整藥物的治療劑量。

6抗抑郁藥：除帕羅西汀外，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）的總體妊娠安全性良好，是孕產(chǎn)期焦慮抑郁的一線推薦藥物；其他抗抑郁藥的證據(jù)相對(duì)較少。主要潛在風(fēng)險(xiǎn)包括：阻斷5-羥色胺再攝取的抗抑郁藥可能升高產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)，但其幅度及臨床意義仍不清楚；新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓，風(fēng)險(xiǎn)可能僅在孕晚期用藥時(shí)升高；孕晚期使用SSRIs可能引起新生兒呼吸窘迫及行為綜合征，通常程度不重，且為自限性。整體而言，抗抑郁藥在哺乳期比較安全。通常建議哺乳期繼續(xù)使用妊娠期服用的抗抑郁藥物。哺乳期無(wú)論使用何種抗抑郁藥物，均應(yīng)對(duì)嬰兒開(kāi)展密切監(jiān)測(cè)。

7抗精神病藥：目前，針對(duì)第二代抗精神病藥的妊娠期及哺乳期安全性證據(jù)多于傳統(tǒng)的第一代抗精神病藥。第二代抗精神病藥中，喹硫平、奧氮平及利培酮的生殖安全性數(shù)據(jù)相對(duì)較多；第一代抗精神病藥中，氟哌啶醇的生殖安全性證據(jù)最多。主要潛在風(fēng)險(xiǎn)包括：糖脂代謝副作用；胎兒停藥綜合征；胎兒適應(yīng)不良綜合征等；孕產(chǎn)期抗精神病藥治療對(duì)于精神分裂癥及雙相障礙等重性精神疾病患者利大于弊。盡管如此，對(duì)于所有分娩前不久暴露于抗精神病藥，或正在服藥母親哺乳的新生兒，也均應(yīng)密切監(jiān)測(cè)。

8心境穩(wěn)定劑：丙戊酸鹽的致畸及胎兒不良轉(zhuǎn)歸風(fēng)險(xiǎn)最高，專業(yè)指南建議不應(yīng)針對(duì)育齡期女性使用該藥；卡馬西平與神經(jīng)發(fā)育遲滯有關(guān)，也應(yīng)避免使用；鋰鹽的妊娠安全性存在疑問(wèn)，不推薦使用。拉莫三嗪可能是相對(duì)安全的選擇，但主要用于雙相障礙抑郁相的治療。一般建議，除非抗精神病藥無(wú)效，否則不建議針對(duì)妊娠期雙相障礙患者使用除拉莫三嗪外的心境穩(wěn)定劑。已有的資料顯示，哺乳期服用心境穩(wěn)定劑，絕大多數(shù)嬰兒未發(fā)生明顯不良事件。但由于理論上的風(fēng)險(xiǎn)，鋰鹽應(yīng)謹(jǐn)慎處方。

盡管如此，產(chǎn)后需要抗精神病藥或心境穩(wěn)定劑治療的母親常因病情嚴(yán)重而無(wú)法哺乳。

9苯二氮?類藥物：多為D級(jí)或X級(jí)，妊娠期及哺乳期應(yīng)盡量避免使用，尤其是妊娠后期；有研究顯示，宮內(nèi)暴露于苯二氮?類藥物可能與精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩相關(guān)，但證據(jù)有限，是否升高嬰兒出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)，目前并無(wú)令人信服的證據(jù)；苯二氮?類藥物可通過(guò)乳汁進(jìn)入嬰兒體內(nèi)，故需密切監(jiān)測(cè)。

10非苯二氮?類助眠藥：主要包括Z類藥，如唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆、扎來(lái)普隆?，F(xiàn)有證據(jù)有限，妊娠期及哺乳期應(yīng)慎用。Z類藥可通過(guò)乳汁進(jìn)入嬰兒體內(nèi)，故需密切監(jiān)測(cè)。

總之，孕產(chǎn)期精神藥物的使用必須在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行，用藥前需要進(jìn)行充分的獲益及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，孕產(chǎn)期女性精神科用藥可操作性建議需要不斷更新的循證證據(jù)及臨床實(shí)踐來(lái)完善及優(yōu)化。