重癥監(jiān)護(hù)室壓力性損傷藥物治療的研究進(jìn)展

陳莉莉

摘要：探討重癥監(jiān)護(hù)室壓力性損傷形成的原因及臨床評(píng)估，研究老藥新適應(yīng)證，主要治療方向?yàn)榫徑庋趸瘧?yīng)激損傷、促進(jìn)血管再生、調(diào)控免疫反應(yīng)、抑菌繁殖、其他藥物治療等，為重癥監(jiān)護(hù)室壓力性損傷藥物治療提供新思路。目前對(duì)重癥監(jiān)護(hù)室壓力性損傷尚無特效藥物，臨床應(yīng)加大產(chǎn)生壓力性損傷的預(yù)防力度，減輕患者的痛苦，提高患者生存質(zhì)量。

關(guān)鍵詞：重癥監(jiān)護(hù)室；壓力性損傷；藥物治療；研究

壓力性損傷又稱為壓力性潰瘍或壓瘡，是由于長期和（或）劇烈的壓力或壓力加剪切力造成的，主要表現(xiàn)為機(jī)體局部組織長期受壓，形成持續(xù)性缺氧、缺血、營養(yǎng)不良而使局部組織受損或潰瘍壞死[1]。壓力性損傷一般情況下發(fā)生在皮膚與醫(yī)療器械接觸及骨隆突處位置。與普通患者相比較，壓力性損傷發(fā)生于重癥監(jiān)護(hù)室患者中的風(fēng)險(xiǎn)可增加2～5倍。重癥監(jiān)護(hù)室患者不僅不能得到家屬的陪護(hù)，且因病情危重需長期臥床，另外，患者診治期間需長期受醫(yī)療器械按壓或摩擦，這也是重癥監(jiān)護(hù)室患者發(fā)生壓力性損傷的主要原因[2]。此外，發(fā)生壓力性損傷的部位會(huì)導(dǎo)致患者疼痛加劇或形成開放性潰瘍，增加感染風(fēng)險(xiǎn)，最終形成急性皮膚衰竭、感染性休克等，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。

研究表明，疾病、鎮(zhèn)靜藥物的使用、營養(yǎng)狀況等為重癥監(jiān)護(hù)室患者發(fā)生壓力性損傷的危險(xiǎn)因素[3～4]。臨床上可以通過識(shí)別危險(xiǎn)因素對(duì)壓力性損傷進(jìn)行早期防治，減輕患者痛苦。現(xiàn)階段有很多治療壓力性損傷的方法，但因造成壓力性損傷發(fā)生的原因錯(cuò)綜復(fù)雜，治療效果多不明確，常以緩解患者癥狀為主。細(xì)胞治療、基因治療、生物敷料、藥物治療等為壓力性損傷局部處理的主要方法，其中藥物治療為重要臨床治療手段[5]。近年來，臨床上專門用于治療壓力性損傷的藥物很少，而關(guān)于新藥的臨床研究成功率較低，故在現(xiàn)有藥物或處于臨床研究中或臨床前的潛在候選藥物適應(yīng)證基礎(chǔ)上尋找新的適應(yīng)證可作為當(dāng)前壓力性損傷治療藥物研究的新策略。按照壓力性損傷不同的發(fā)病機(jī)制，可將治療藥物分為緩解氧化應(yīng)激損傷、促進(jìn)血管再生、調(diào)控免疫反應(yīng)、 抑菌繁殖、其他藥物治療5大類。主要對(duì)這些藥物的新適應(yīng)證進(jìn)行研究，并綜述相關(guān)藥物治療新進(jìn)展。

1壓力性損傷評(píng)估

有效評(píng)估重癥監(jiān)護(hù)室患者壓力性損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是預(yù)防的關(guān)鍵。Braden壓力性損傷評(píng)估量表主要包括評(píng)估摩擦和剪切力、移動(dòng)、潮濕、活動(dòng)、營養(yǎng)、感覺等條目，每項(xiàng)內(nèi)容評(píng)分為1～4分，總分24分，Braden評(píng)分≤9分時(shí)，表明壓力性損傷極度危險(xiǎn)；評(píng)分為9～12分時(shí)，表明壓力性損傷高度危險(xiǎn)；評(píng)分為13～14分時(shí)，表明壓力性損傷中度危險(xiǎn)；評(píng)分為15～16分時(shí)，表明壓力性損傷低度危險(xiǎn)。該量表因其特異度、靈敏度均較高，分值一致性較高，操作簡便，故廣泛應(yīng)用于壓力性損傷臨床評(píng)估中。此外，重癥監(jiān)護(hù)室患者因需要長時(shí)間制動(dòng)或臥床，導(dǎo)致平均動(dòng)脈壓降低，因此容易造成組織血流灌注缺乏，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體組織缺氧或水腫，使皮膚失去一定的彈性，對(duì)抗外界壓力的能力變差。經(jīng)皮氧分壓（Transcutaneousoxygen Pressure，TcPO2）檢查能夠反映毛細(xì)血管血流，有研究結(jié)果表明，TcPO2能夠?qū)颊呓M織灌注不足指標(biāo)進(jìn)行有效評(píng)估，進(jìn)行評(píng)價(jià)壓力性損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。郭偉[6]研究結(jié)果表明，經(jīng)皮氧分壓及Braden 評(píng)分均可一定程度上預(yù)測重癥監(jiān)護(hù)室患者壓力性損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且兩種評(píng)估方法聯(lián)合起來預(yù)測價(jià)值更高。

2治療藥物研究

2.1 促進(jìn)血管再生類藥物

2.1.1 他扎羅汀藥物作用機(jī)制

（1）受體選擇性。該類藥可經(jīng)活化細(xì)胞核受體對(duì)基因轉(zhuǎn)錄進(jìn)行調(diào)節(jié)進(jìn)而形成生物學(xué)作用。它屬于前體藥不能結(jié)合維A酸核受體，產(chǎn)生的他扎羅汀酸代謝產(chǎn)物具有與RAR-γ、RAR-β維A酸受體將強(qiáng)的親合活性且能夠?qū)惺荏w激活，不過其不能夠與任何RXRs維A酸X受體結(jié)合，由于該藥物受體選擇性比較特殊，使其具有專一的生物學(xué)介導(dǎo)途徑，藥理作用范圍較窄，臨床安全性較高。

（2）對(duì)基因轉(zhuǎn)錄的作用。他扎羅汀代謝產(chǎn)物他扎羅汀酸活化后與RAR-γ、RAR-β受體復(fù)合將靶基因激活后與該區(qū)域維A酸反應(yīng)素結(jié)合，活化后可直接作用于基因轉(zhuǎn)錄;并與核因子白介素6、致癌蛋白AP1等核轉(zhuǎn)錄因子蛋白結(jié)合，間接上調(diào)該類因子在炎癥及增生性疾病中指標(biāo)，達(dá)到藥物對(duì)基因抗炎癥、抗增生的效果。

2.1.2 神經(jīng)生長因子生物學(xué)作用

（1）營養(yǎng)神經(jīng)。胚胎發(fā)育到一定時(shí)期內(nèi)，效應(yīng)神經(jīng)元生存必須要有神經(jīng)生長因子[7～8]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛存在神經(jīng)生長因子及其受體，由腦皮質(zhì)及海馬產(chǎn)生的神經(jīng)生長因子可經(jīng)膽堿能神經(jīng)傳送至前腦基底核，保持膽堿能神經(jīng)元功能。（2）保護(hù)神經(jīng)。當(dāng)藥物損害、外傷、缺氧、缺血等導(dǎo)致的神經(jīng)生長因子效應(yīng)神經(jīng)元受損時(shí)，可引起神經(jīng)元發(fā)生病理改變。神經(jīng)生長因子通過抑制細(xì)胞凋亡、鈣離子超載、毒性氨基酸及超氧自由基的釋放抑制神經(jīng)損傷，有效減輕甚至防止形成病理性損害。（3）促進(jìn)神經(jīng)再生長。軸突切斷后再給予神經(jīng)生長因子有助于某些神經(jīng)元死亡及變性的減少，促進(jìn)軸突再生。此外，它對(duì)軸突再生開始的時(shí)間有一定影響，還可參與神經(jīng)元再生數(shù)目、速度及質(zhì)量。（4）此外，臨床研究證實(shí)，神經(jīng)生長因子可對(duì)免疫細(xì)胞的活性有一定影響，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)；還可修復(fù)創(chuàng)口組織，促進(jìn)創(chuàng)口愈合。

2.2 抑制氧化應(yīng)激損傷類藥物

2.2.1 槲皮素

槲皮素來源于許多植物的花、葉、果實(shí)中，多以甙的形式存在，是一種重要的抗氧化劑。其分子中2、3位間有雙鍵，37、47位處有2個(gè)羥基，具有金屬螯合作用或油脂等氧化過程中產(chǎn)生的游離基團(tuán)接受體功能，可作為抗壞血酸、油脂的抗氧化劑。藥理研究顯示，槲皮素可減少毛細(xì)血管脆性，增強(qiáng)毛細(xì)血管抵抗力，增加冠脈血流量，降低血壓，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，降血脂等[9]。

2.2.2 姜黃素

姜黃素是從姜黃等姜科植物等根莖中提取的、以二酮類化合物為主要成分的黃色色素，具有抗氧化、抗炎、降血脂等藥理作用。壓力性損傷機(jī)體長期存在炎癥反應(yīng)也是造成潰瘍難以愈合的主要原因。姜黃素能降低機(jī)體形成白三烯素及前列腺素，且對(duì)NF-κB活性有一定的抑制作用；此外，姜黃素還能調(diào)節(jié)LPX清除損傷途中形成的反應(yīng)自由基，并能激活Nrf2信號(hào)通路，有利于谷胱甘肽的形成，避免自由基對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生傷害，有助于膠原沉積，血管再生，起到體內(nèi)細(xì)胞自我保護(hù)作用。

2.2.3 肉毒桿菌素

肉毒桿菌素是一種多肽物質(zhì)，含有一種毒性蛋白，對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的釋放起到抑制作用。有研究表明，局部組織注射肉毒桿菌素BTX-A/B血清分型可有效增加再灌注/缺血損傷局部組織中的毛細(xì)血管，增強(qiáng)其功能。作用機(jī)制主要為降低成纖維細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制細(xì)胞凋亡及機(jī)體產(chǎn)生活性氧ROS，抑制中性粒及巨噬細(xì)胞浸潤。此外，BTX-B還能降低內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的壓力，進(jìn)而減少組織功能受損。

2.3 抑制細(xì)菌繁殖類藥物

2.3.1 抗菌肽

抗菌肽屬于一種具有抗菌活性的堿性多肽物質(zhì)，且多為純天然的肽，是廣譜抗菌藥物，能快速查殺靶標(biāo)，對(duì)革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性細(xì)菌、寄生蟲、真菌、腫瘤等均具有一定的治療效果。LL-37是目前發(fā)現(xiàn)的唯一一種在人體內(nèi)存在的抗菌肽，不僅具備殺菌功效，還能調(diào)節(jié)炎癥及免疫介質(zhì)釋放，加速免疫細(xì)胞發(fā)育，利于傷口愈合。在機(jī)體組織損傷初期，受損部位嗜菌的大量聚集將產(chǎn)生抗菌肽，促進(jìn)局部角質(zhì)細(xì)胞生長、血管再生，進(jìn)而修復(fù)損傷部位。

2.3.2 重組人表皮細(xì)胞生長因子

重組人表皮細(xì)胞生長因子是一種多肽類藥物，通過促進(jìn)表皮細(xì)胞分裂，加速表皮細(xì)胞生長，使創(chuàng)面更快愈合[10]。在壓力性損傷創(chuàng)面中，炎癥細(xì)胞浸潤，細(xì)胞生長因子被降解，正常的創(chuàng)面愈合過程受到抑制。重組人表皮細(xì)胞生長因子能夠?yàn)閯?chuàng)面殺菌和修復(fù)創(chuàng)造條件，通過促進(jìn)細(xì)胞分裂效應(yīng)加速周期轉(zhuǎn)變，使創(chuàng)面盡早閉合，防止傷口感染的發(fā)生。

2.4 調(diào)控免疫反應(yīng)

壓力性損傷愈合過程較為復(fù)雜，需要T細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、肥大細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞的共同參與[11]。在早期發(fā)生的壓力性損傷中，T細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等屬于重要的皮膚免疫細(xì)胞，能夠趨化、釋放細(xì)胞因子，使皮膚處于穩(wěn)定狀態(tài)。β-葡聚糖是葡聚糖中最具生理活性的物質(zhì)，屬于一種天然多糖，是生物效應(yīng)調(diào)節(jié)劑。葡萄糖單位組成的多聚糖是β-葡聚糖的活性結(jié)構(gòu)，可活化嗜中性白血球、巨噬細(xì)胞等，提高特殊抗體、細(xì)胞分裂素及白細(xì)胞素的含量，刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，降低疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。另外，該物質(zhì)還可迅速恢復(fù)受損組織淋巴細(xì)胞生成細(xì)胞因子（IL-1）的能力，有效調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。臨床大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)，β-葡聚糖能夠促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生IgM抗體，提高體液免疫力。

2.5 中醫(yī)治療

中醫(yī)認(rèn)為寒凝氣滯、瘀血、毒邪內(nèi)結(jié)是造成壓力性損傷的主要病因，在壓力性損傷防治方面，可以使用具有抑菌、抗菌、活血、生血、止癢、保護(hù)創(chuàng)面的中藥。臨床實(shí)踐表明，京萬紅軟膏具有消炎止血、清熱解毒的功效，可有效控制壓瘡創(chuàng)面感染，殺菌效果較強(qiáng)。尋毅[12]研究指出，溫陽生肌膏方中諸藥具有抗炎作用，有利于肉芽新生成，促進(jìn)局部血液循環(huán)，加速創(chuàng)面愈合，行氣溫陽，化瘀活血，煨膿生肌。潰愈靈、活絡(luò)油、生肌玉紅膏、龍血竭膠囊等也為壓力性損傷藥物治療提供了新思路。

綜上所述，隨著人們對(duì)生存質(zhì)量的重視，重癥監(jiān)護(hù)室壓力損傷性的防治受到越來越多的關(guān)注。藥物治療是重要的治療手段，臨床需不斷探索藥物治療的新思路，提高臨床療效。同時(shí)加強(qiáng)預(yù)防，減少壓力性損傷的發(fā)生。

參考文獻(xiàn)

[1] 高偉濤，崔秀華，武慶梅，等.京萬紅軟膏聯(lián)合重組人表皮生長因子凝膠治療壓力性損傷的臨床研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2022，37（8）：1813-1816.

[2] 劉盼盼，韓晶，王愛敏，等.壓力性損傷治療藥物的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2018，33（8）：2149-2153.

[3] 楊龍飛，齊敬晗，劉佳琳，等.壓力性損傷預(yù)防和治療循證指南的意見總結(jié)[J].護(hù)理研究，2022，36（6）：1008-1015.

[4] 任羽雯，馬小琴，郭冉，等.基于CiteSpace的艾灸治療壓力性損傷知識(shí)圖譜可視化分析[J].醫(yī)學(xué)信息，2022，35（6）：24-28.

[5] 裴秋艷，王平，李志剛，等.表皮生長因子聯(lián)合銀離子敷料對(duì)Ⅲ期、Ⅳ期壓力性損傷患者血清炎性細(xì)胞因子和臨床療效的影響[J].四川醫(yī)學(xué)，2022，43（1）：63-66.

[6] 郭偉，徐靜.ST量表和MPUR量表對(duì)ICU病人發(fā)生壓力性損傷的預(yù)測價(jià)值[J].護(hù)理研究，2021，35（17）：3032-3036.

[7] 張嵐，張楠，林梅.重癥患者壓力性損傷風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型及預(yù)測效果檢驗(yàn)[J].中國實(shí)用護(hù)理雜志，2021，37（19）：1453-1457.

[8] 秦鴻利，趙震，王艷芳，等.ICU患者壓力性損傷預(yù)防的最佳證據(jù)總結(jié)[J].護(hù)理學(xué)報(bào)，2021，28（10）：45-51.

[9] 顧夢(mèng)倩，趙燕燕，陳圣枝，等.2019年版國際《壓力性損傷的預(yù)防與治療：臨床實(shí)踐指南》解讀[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2021，42（5）：497-500.

[10] 莊秋楓，肖世極，周秀花，等.重癥監(jiān)護(hù)病房患者院內(nèi)獲得壓力性損傷的危險(xiǎn)因素分析[J].護(hù)理學(xué)雜志，2021，36（3）：53-56.

[11] 路璐，李慧芳，張修航，等.壓力性損傷的臨床研究進(jìn)展[J].中華保健醫(yī)學(xué)雜志，2020，22（5）：558-560.

[12] 尋毅，周耀，易祥龍，等.溫陽生肌膏聯(lián)合帶蒂復(fù)合組織皮瓣治療壓力性損傷的臨床觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2022，60（12）：144-147.