血熱證銀屑病患者血清褪黑素的相關(guān)性研究

吳治民　段行武　雷天浩　高玥璇　李峻崎　陳李源

〔摘要〕 目的 探究血熱證銀屑病患者與健康人群血清褪黑素（melatonin， MLT）分泌水平的差異，分析血熱證銀屑病患者血清MLT與病情嚴(yán)重程度、睡眠狀況、氧化應(yīng)激及炎癥因子的相關(guān)性。方法 檢測80例血熱證銀屑病患者組及32例健康人組血清MLT含量進(jìn)行組間比較，并依據(jù)病情嚴(yán)重程度及睡眠質(zhì)量對(duì)銀屑病患者分組，進(jìn)行組間比較，同時(shí)收集患者的皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)評(píng)分（psoriasis area and severity index， PASI）、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)表評(píng)分（Pittsburgh sleep quality index， PSQI）、中醫(yī)證候評(píng)分，檢測血清中的丙二醛（malondialdehyde， MDA）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase， SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase， GSH-px）、白介素-17A（interleukin-17A， IL-17A）、白介素-6（interleukin-6， IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α），進(jìn)行相關(guān)性研究。結(jié)果 血熱證銀屑病患者血清MLT水平低于健康人（P＜0.05），重度銀屑病患者血清MLT水平低于輕中度患者（P＜0.05），有睡眠障礙患者血清MLT低于無睡眠障礙患者（P＜0.05）。血熱證銀屑病患者血清MLT與PASI、PSQI、中醫(yī)證候評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），與血清中MDA、IL-17A呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），與血清中SOD、GSH-px呈正相關(guān)（P＜0.05），未發(fā)現(xiàn)與IL-6、TNF-α的相關(guān)性（P＞0.05）。結(jié)論 MLT與血熱證銀屑病患者的病情嚴(yán)重程度、血熱程度、睡眠狀況密切相關(guān)，對(duì)評(píng)判患者的病情有著參考意義；MLT與炎癥因子IL-17A、氧化產(chǎn)物MDA呈負(fù)相關(guān)，與抗氧化酶SOD、GSH-px呈正相關(guān)，提示MLT可能在銀屑病氧化應(yīng)激及炎癥因子相關(guān)通路中發(fā)揮積極作用。

〔關(guān)鍵詞〕 銀屑??；血熱證；褪黑素；睡眠狀況；氧化應(yīng)激；炎癥因子；相關(guān)性

〔中圖分類號(hào)〕R275? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ? 〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０23.05.026

Correlation study of serum melatonin in patients with psoriasis of blood heat syndrome

WU ZhiminDUAN Xingwu LEI Tianhao GAO Yuexuan LI JunqiCHEN Liyuan

1. Dongzhimen Hospital， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100700， China;

2. Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Objective To investigate the differences in serum melatonin （MLT） secretion levels between patients with psoriasis of blood heat syndrome（PBHS） and healthy people， and to analyze the correlation between serum MLT， and disease severity， sleep quality， oxidative stress and inflammatory factors of PBHS patients. Methods Serum MLT levels were measured in groups of 80 PBHS patients and 32 healthy individuals for comparison. Then， PBHS patients were grouped according to their severity and sleep quality for comparison. At the same time， psoriasis area and severity index （PASI）， Pittsburgh sleep quality index （PSQI）， and TCM syndrome score were obtained; malondialdehyde （MDA）， superoxide dismutase （SOD）， glutathione peroxidase （GSH-px）， Interleukin-17A （IL-17A）， interleukin-6 （IL-6）， and tumor necrosis factor-α （TNF-α） were detected; correlation study was finally performed. Results The serum MLT levels of PBHS patients were lower than those of healthy people （P<0.05）， the serum MLT levels of patients with severe PBHS were lower than those of patients with mild to moderate PBHS （P<0.05）， and the serum MLT levels of patients with sleep disorders were lower than those of patients without sleep disorders （P<0.05）. Serum MLT of PBHS patients was negatively correlated with PASI， PSQI， and TCM syndrome scores （P<0.05）， negatively correlated with serum MDA and IL-17A （P<0.05）， and positively correlated with serum SOD and GSH-px （P<0.05）， and no correlation was found between IL-6 and TNF-α （P>0.05）. Conclusion Being closely related to the severity of the disease， the degree of blood heat and the quality of sleep in PBHS patients， MLT can help diagnose PBHS. Further more， MLT is negatively correlated with inflammatory factor IL-17A and oxidation product MDA， and positively correlated with antioxidant enzyme SOD and GSH-px， suggesting that MLT may play an active role in oxidative stress and inflammatory factor related pathways in PBHS.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 psoriasis; blood heat syndrome; melatonin; sleep status; oxidative stress; inflammatory factors; correlation

銀屑病是一種由多種因素相互作用導(dǎo)致的慢性炎癥性皮膚病，其全球發(fā)病率為1%～3%[1]。銀屑病的臨床特征表現(xiàn)為皮膚炎癥性紅斑，其上覆有白色鱗屑，具有病程長、易反復(fù)的特點(diǎn)[2]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為銀屑病發(fā)病與氣血相關(guān)，并通過辨證論治，確立了血熱證、血燥證、血瘀證3種臨床主要證型[3]，其中血熱證的發(fā)病率及病情嚴(yán)重程度高于血燥證與血瘀證[4]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于銀屑病具體的發(fā)病機(jī)制尚未明確，當(dāng)前研究認(rèn)為其與Th細(xì)胞及其異常分泌的細(xì)胞因子相關(guān)，其中白細(xì)胞介素-17（interleukin-17， IL-17）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6， IL-6）等炎癥因子被認(rèn)為與銀屑病密切相關(guān)[5]。另有研究表明，銀屑病患者存在氧化應(yīng)激失衡[6]，氧化應(yīng)激失衡也被認(rèn)為在銀屑病的發(fā)生機(jī)制中起著不可或缺的作用[7]。

褪黑素（melatonin， MLT）是一種由脊椎動(dòng)物的松果體合成和分泌的內(nèi)源性吲哚類激素，作為一種已被證實(shí)的免疫抑制劑，具有調(diào)控睡眠、抗炎、抗氧化的作用。國外有研究顯示，銀屑病患者體內(nèi)存在MLT分泌水平異常[8]，但MLT與銀屑病之間的聯(lián)系尚未明確。國內(nèi)研究對(duì)銀屑病患者體內(nèi)的MLT的分泌水平鮮有報(bào)道，同時(shí)缺少對(duì)銀屑病患者體內(nèi)MLT與其病情嚴(yán)重程度、睡眠狀況、氧化應(yīng)激及炎癥因子分泌水平的相關(guān)性研究。故本研究收集80例血熱證銀屑病患者的皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（psoriasis area and severity index， PASI）評(píng)分、中醫(yī)證候評(píng)分（血熱證）、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)表（Pittsburgh sleep quality index， PSQI）評(píng)分及外周血，檢測血清中的MLT、氧化應(yīng)激因子[丙二醛（malondialdehyde， MDA）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase， SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase， GSH-px）]、炎癥因子[白細(xì)胞介素-17A（interleukin-17A， IL-17A）、IL-6、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）]含量進(jìn)行相關(guān)性分析。此外，檢測32例健康人血清MLT含量進(jìn)行對(duì)照，評(píng)價(jià)血熱證銀屑病患者體內(nèi)MLT與病情嚴(yán)重程度、睡眠狀況、氧化應(yīng)激及炎癥因子的相關(guān)性，以期進(jìn)一步為診療治療及機(jī)制探索提供指導(dǎo)意義。

1 資料與方法

1.1? 一般資料

招募2021年8月至2022年8月就診于北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院皮膚科80例血熱證銀屑病患者及32例健康對(duì)照人群。80例銀屑病患者中，男54例，女26例，年齡20～65（41.35±2.27）歲；健康對(duì)照組男21例，女11例，年齡19～62（40.72±1.90）歲。銀屑病組與健康對(duì)照組的性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已獲得東直門醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，倫理編號(hào)為：2021DZMEC-056-02，受試者均簽署知情同意書。

1.2? 銀屑病診斷標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)《中國臨床皮膚病學(xué)（第2版）》制定[9]：皮損以紅色炎性丘疹、斑丘疹和大小不等的紅色斑片為主，上覆多層銀白色鱗屑，刮除鱗屑可見一層光亮的薄膜，薄膜下可有點(diǎn)狀出血。皮疹形式可有點(diǎn)滴狀、錢幣狀、地圖狀、混合狀等多種類型，但境界明顯。皮疹可發(fā)生在身體表面各處：發(fā)生在頭皮者，毛發(fā)呈束狀；發(fā)于甲板（指、趾）者，可有點(diǎn)狀凹坑呈頂針狀或甲板不平整、變黃增厚，可伴有不同程度的瘙癢。

1.3? 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

遵循《尋常型銀屑?。ò庄H）中醫(yī)藥循證臨床實(shí)踐指南（2013版）》[3]銀屑病血熱證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：（1）皮損鮮紅；（2）新出皮疹不斷增多或迅速擴(kuò)大。次癥：（1）心煩易怒；（2）小便黃；（3）舌質(zhì)紅或絳；（4）脈弦滑或數(shù)。證候確定標(biāo)準(zhǔn)為具備全部主癥和1項(xiàng)以上次癥。

1.4? 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合銀屑病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）符合中醫(yī)血熱證的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）年齡在18～65歲；（4）自愿簽署知情同意書。

1.5? 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）危重癥、急性病以及嚴(yán)重精神疾病患者；（2）感染、妊娠、分娩、外傷等應(yīng)激狀態(tài)者；（3）既往或當(dāng)前患者有任何可能影響本研究結(jié)果的系統(tǒng)性疾病或其他活動(dòng)性的皮膚?。唬?）在近30天內(nèi)使用過維A酸類、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等影響研究結(jié)果的藥物。

1.6? 觀察指標(biāo)及方法

1.6.1? 血熱證銀屑病病情嚴(yán)重程度相關(guān)指標(biāo)? （1）PASI評(píng)分：由經(jīng)規(guī)范培訓(xùn)的專業(yè)皮膚科醫(yī)生參照PASI評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行皮損面積和皮損嚴(yán)重程度評(píng)估，計(jì)算得出PASI評(píng)分，分?jǐn)?shù)越高，代表銀屑病患者皮膚受累越嚴(yán)重。本研究根據(jù)PASI評(píng)分得分將受試者劃分為輕中度銀屑病組（PASI＜10）、重度銀屑病組（PASI≥10）[10]。（2）中醫(yī)證候評(píng)分（血熱證）：依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]中“血熱證”主要中醫(yī)證候制定，對(duì)瘙癢、心煩易怒、口干、口苦等16項(xiàng)進(jìn)行量化評(píng)分，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為無0分、輕度1分、中度2分、重度3分，各項(xiàng)積分總和為中醫(yī)證候評(píng)分，以反映血熱證嚴(yán)重程度。

1.6.2? 睡眠狀況指標(biāo)PSQI評(píng)分? 根據(jù)PSQI評(píng)分細(xì)則進(jìn)行評(píng)估，包括睡眠質(zhì)量、睡眠時(shí)間、入睡時(shí)間等7個(gè)項(xiàng)目。單項(xiàng)為0～3分，總分為21分，分?jǐn)?shù)越高，代表睡眠狀況越差。本研究根據(jù)PSQI評(píng)分得分將受試者劃分為有睡眠障礙組（PSQI≥7）、無睡眠障礙組（PSQI＜7）[12]。

1.6.3? MLT、氧化應(yīng)激因子及炎癥因子? 受試者均于上午8：00—10：00之間空腹采集肘靜脈血8 mL，靜置30 min后，離心半徑10 cm，以3000 r/min離心15 min，取上層血清1000 μL，分裝后置于-80 ℃冰箱冷凍保存。采用ELISA法檢測IL-6、IL-17A、TNF-α及MLT，TBA法檢測MDA，WST-1法檢測SOD，比色法檢測GSH-px。嚴(yán)格按照試劑盒[AuthentiKineTM人IL-6 ELISA試劑盒（批號(hào)：KE00139，美國Proteintech公司）；人IL-17A ELISA試劑盒（批號(hào)：ab216167）、人TNF alpha ELISA試劑盒（批號(hào)：ab181421）、Melatonin ELISA試劑盒（批號(hào)：ab283259）均來自英國Abcam公司；MDA測定試劑盒（批號(hào)：A003-1）、SOD測定試劑盒（批號(hào)：A001-3）、GSH-px測定試劑盒（批號(hào)：A005-1）均來自南京建成生物工程研究所]說明書操作。

1.7? 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以“ｘ±s”表示，不符合正態(tài)分布用中位數(shù)“M（P25，P75）”表示；組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，采用Spearman分析兩因素相關(guān)性。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。箱式圖采用graphPad Prism 9繪制；線性圖采用R軟件3.6.0版本繪制。

2 結(jié)果

2.1? 血熱證銀屑病患者與健康人血清MLT表達(dá)水平對(duì)照分析

經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，血熱證銀屑病患者血清MLT表達(dá)水平低于健康人，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1及圖1。

2.2? 血熱證銀屑病患者血清MLT表達(dá)水平分組對(duì)照分析

依據(jù)PASI評(píng)分，將銀屑病患者劃分為重度銀屑病組、輕中度銀屑病組，研究結(jié)果顯示，重度銀屑病患者血清MLT表達(dá)水平低于輕中度銀屑病患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2及圖2。

依據(jù)PSQI評(píng)分，將銀屑病患者劃分為銀屑病伴睡眠障礙組、銀屑病不伴睡眠障礙組，研究結(jié)果顯示，銀屑病伴睡眠障礙患者血清MLT表達(dá)水平低于銀屑病不伴睡眠障礙患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表3及圖2。

2.3? 血熱證銀屑病患者血清MLT與病情嚴(yán)重程度及睡眠狀況的相關(guān)性分析

在病情嚴(yán)重程度及睡眠狀況方面，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析80例血熱證銀屑病患者的PASI評(píng)分為10.35（3.8，18.33）分，中醫(yī)證候評(píng)分為7.50（5.00，12.00）分，PSQI評(píng)分為8.00（3.00，10.00）分。采用Spearman分析80例血熱證銀屑病患者血清MLT與病情嚴(yán)重程度及睡眠狀況的相關(guān)性，結(jié)果表明，在病情嚴(yán)重程度方面，MLT與PASI評(píng)分、中醫(yī)證候評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.520、-0.455，P＜0.05）；在睡眠狀況方面，MLT與PSQI評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.467，P＜0.05）。詳見圖3及表4。

2.4? 血熱證銀屑病患者血清MLT與氧化應(yīng)激因子的相關(guān)性分析

在氧化應(yīng)激因子方面，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析80例血熱證銀屑病患者的血清MDA水平為36.39（21.23，59.10） nmol/mL，血清SOD水平為12.11（9.15，13.99） U/mL，血清GSH-px水平為126.29（106.63，148.92） U/mL。采用Spearman分析80例血熱證銀屑病患者血清MLT與氧化應(yīng)激因子的相關(guān)性，結(jié)果表明MLT與氧化產(chǎn)物MDA呈負(fù)相關(guān)（r=-0.481，P＜0.05），與抗氧化酶SOD、GSH-px呈正相關(guān)（r=0.466、0.383，P＜0.05）。詳見圖4及表4。

2.5? 血熱證銀屑病患者血清MLT與炎癥因子的相關(guān)性分析

在炎癥因子方面，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析80例血熱證銀屑病患者的血清IL-17A水平為2.35（2.12，3.32） pg/mL，血清IL-6水平為1.33（1.13，1.88） pg/mL，血清TNF-α水平為9.53（8.06，11.16） pg/mL，采用Spearman分析80例血熱證銀屑病患者血清MLT與炎癥因子的相關(guān)性，結(jié)果表明，MLT與IL-17A呈負(fù)相關(guān)（r=-0.416，P＜0.05），與血清中IL-6及TNF-α無明顯相關(guān)性（r=-0.123、-0.207，P＞0.05）。詳見圖5及表4。

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“五臟應(yīng)四時(shí)，各有收受”，人與自然相互通應(yīng)。人體MLT的分泌受松果體的影響呈現(xiàn)出與自然相應(yīng)的多種周期性變化規(guī)律，例如晝高夜低的日夜變化規(guī)律[13]、冬高夏低的季節(jié)變化規(guī)律[14]等。從“天人相應(yīng)”的理論來看，MLT分泌規(guī)律與人體的生理晝夜節(jié)律一致，伴隨晝夜的陰陽變化相應(yīng)消長，呈現(xiàn)出自身“陰陽消長變化”的節(jié)律性。MLT作為生物鐘的調(diào)節(jié)因子，其晝夜分泌規(guī)律與營衛(wèi)之氣晝夜循行規(guī)律相似，在對(duì)睡眠及機(jī)體晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)上兩者有異曲同工之妙[15]。MLT可以誘導(dǎo)自然睡眠，調(diào)控睡眠生物鐘，幫助人體維持自然生物節(jié)律，是“天人相應(yīng)”理論中自然與人體相應(yīng)的物質(zhì)中介[16]。

銀屑病在中醫(yī)學(xué)中屬于“白疕”“松皮癬”的范疇。《醫(yī)學(xué)入門·卷五外科》曰：“疥癬皆血分熱燥，以致風(fēng)毒客于皮膚，浮淺者為疥，深沉者為癬?！笨梢娭T癬大多與血熱有關(guān)，內(nèi)外合邪，郁久化熱，熱毒之邪伏于營血，血熱毒蘊(yùn)外發(fā)于皮膚腠理之間而成銀屑病?！端貑枴の宀厣善吩疲骸爸T血者，皆屬于心?！毙闹魃衩鞫稳f物，血熱內(nèi)蘊(yùn)心神不安，則陽不入于陰，神不安難寐。血熱向內(nèi)擾動(dòng)心神，故而夜臥不安；向外搏于腠理而成銀屑病，熱盛風(fēng)動(dòng)，風(fēng)熱襲于肌膚營衛(wèi)，皮損瘙癢難耐，入夜而甚，故不寐難眠。相關(guān)研究表明，皮膚生理功能與銀屑病病情受晝夜節(jié)律的調(diào)控[17]，晝夜節(jié)律對(duì)銀屑病的影響及皮膚瘙癢夜重晝輕的節(jié)律變化與中醫(yī)“天人相應(yīng)”的理論相呼應(yīng)。MLT在調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律中起重要作用，相關(guān)研究表明，MLT可作用于視交叉上核及其相關(guān)受體，調(diào)節(jié)γ-氨基丁酸、皮質(zhì)醇、雌激素的濃度變化，進(jìn)而影響睡眠－覺醒周期，調(diào)控晝夜睡眠節(jié)律，MLT夜間大量分泌時(shí)會(huì)導(dǎo)致核心體溫、近端皮膚溫度下降，而遠(yuǎn)端皮膚溫度升高，進(jìn)而調(diào)節(jié)晝夜體溫節(jié)律[15]。此外，MLT可通過影響生物鐘基因甲基化水平，促進(jìn)生物鐘基因節(jié)律表達(dá)，穩(wěn)定晝夜節(jié)律[18]。因此，MLT作為溝通銀屑病與晝夜節(jié)律的橋梁，是銀屑病病情變化符合“天人相應(yīng)”理論的關(guān)鍵?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，中草藥中富含天然MLT，疏肝及安神類中藥尤甚[19]。丁姍姍等[20]倡導(dǎo)從抗抑郁角度論治銀屑病，疏肝養(yǎng)心，身心同治。胡凱舒[21]采用涼血疏肝類中藥治療血熱證銀屑病，對(duì)患者皮損及情志的改善效果頗佳。劉成波[22]使用安神撫疕湯治療銀屑病，發(fā)現(xiàn)其具有療效好、安全性高、身心同調(diào)等優(yōu)勢。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，炎癥因子與氧化應(yīng)激的失衡對(duì)銀屑病發(fā)病起到關(guān)鍵作用[5，7]。在炎癥因子方面，白細(xì)胞介素被認(rèn)為是銀屑病發(fā)病的主要效應(yīng)因子，相關(guān)研究表明，隨著血清中IL-17含量的增加，銀屑病發(fā)病愈嚴(yán)重[23]。GHORESCHI等[24]針對(duì)銀屑病IL-23和IL-17通路的一個(gè)治療進(jìn)展中提出，銀屑病是由IL-23和IL-17通路的免疫介質(zhì)引起的表皮角質(zhì)細(xì)胞的過度增殖和分化紊亂造成的。在氧化應(yīng)激方面，DOBRIC？魡等[25]研究表明，MDA、SOD等氧化應(yīng)激標(biāo)志物與銀屑病病程和嚴(yán)重程度密切相關(guān)。氧化應(yīng)激可以通過多種信號(hào)通路促進(jìn)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而加重銀屑病[26]。當(dāng)人體出現(xiàn)睡眠障礙時(shí)，機(jī)體抗氧化應(yīng)激能力下降，促炎因子水平升高和抗炎因子水平下降，會(huì)誘發(fā)和加重銀屑病[27]。此外，相關(guān)研究表明，MLT與銀屑病關(guān)系密切，KARTHA等[28]發(fā)現(xiàn)銀屑病患者中MLT水平較低，隨著銀屑病病變的清除，MLT逐漸趨于正常水平，MLT分泌水平與銀屑病嚴(yán)重程度呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)。MLT對(duì)皮膚具有抗炎、抗氧化作用，可以緩解皮膚急慢性瘙癢[29]。在抗炎作用方面，相關(guān)研究提示，MLT可以調(diào)節(jié)體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)，并調(diào)節(jié)炎性因子IL-17、干擾素的釋放[30]。CHANG等[31]局部使用MLT干預(yù)小鼠皮炎模型，發(fā)現(xiàn)MLT可以降低淺表皮膚引流淋巴結(jié)中IL-17和IL-14水平。在抗氧化作用方面，MLT不僅能維持線粒體內(nèi)膜穩(wěn)定，調(diào)節(jié)線粒體基因表達(dá)，增強(qiáng)線粒體電子轉(zhuǎn)移鏈活性，減少電子滲漏，抑制活性氧產(chǎn)生，發(fā)揮直接抗氧化作用[32]；還可以誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生SOD等抗氧化酶，通過增強(qiáng)抗氧化酶活性進(jìn)而減少活性氧的產(chǎn)生，間接發(fā)揮抗氧化作用[33]。MLT對(duì)皮膚的抗炎、抗氧化作用可能是其與銀屑病聯(lián)系的關(guān)鍵。

本研究結(jié)果顯示，血熱證銀屑病患者血清中MLT比健康人明顯下調(diào)，重度銀屑病患者M(jìn)LT分泌水平明顯低于輕中度銀屑病患者，表明銀屑病會(huì)影響人體血清MLT分泌水平。銀屑病患者血清MLT與銀屑病患者的PASI評(píng)分及中醫(yī)證候評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，表明血清MLT與銀屑病病情密切相關(guān)，隨著銀屑病皮損嚴(yán)重程度及血熱程度的加重，MLT的分泌水平呈現(xiàn)下降趨勢，也提示血清MLT含量對(duì)評(píng)判血熱證銀屑病的病情嚴(yán)重程度有著參考意義。銀屑病伴睡眠障礙患者M(jìn)LT分泌水平低于銀屑病不伴睡眠障礙患者，且MLT與PQSI評(píng)分、中醫(yī)證候評(píng)分呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，表明MLT分泌水平與患者的睡眠狀況也密切相關(guān)，MLT可能是銀屑病血熱內(nèi)擾心神，導(dǎo)致夜臥難寐的物質(zhì)中介。在MLT與氧化應(yīng)激及炎癥因子相關(guān)性分析中，MLT與炎癥因子IL-17A、氧化產(chǎn)物MDA呈負(fù)相關(guān)，與抗氧化酶SOD、GSH-px呈正相關(guān)，提示MLT可能在銀屑病氧化應(yīng)激及炎癥因子相關(guān)通路中發(fā)揮著積極作用。

通過上述討論，血熱證銀屑病患者血清MLT與皮損嚴(yán)重程度、血熱程度、睡眠狀況有著密切聯(lián)系。血清MLT水平可在一定程度上提示銀屑病病情嚴(yán)重程度以及判斷療效及預(yù)后，從而擴(kuò)展銀屑病的診療手段。MLT與氧化應(yīng)激因子及炎癥因子的密切聯(lián)系，也為銀屑病的機(jī)制研究提供了新途徑，為今后的治療提供了新思路。但MLT對(duì)銀屑病影響的機(jī)制目前尚未明確，有待進(jìn)一步研究。MLT具有晝夜周期變化，由于收集時(shí)間客觀因素?zé)o法進(jìn)行多時(shí)間采樣，對(duì)樣本存在一定的影響?？紤]到本課題樣本量有限、證型單一、無法多時(shí)間采樣、檢測因子較片面等因素，今后的工作中可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、擴(kuò)展中醫(yī)證型、合理優(yōu)化指標(biāo)采集時(shí)間、增加因子檢測，以深入延伸至MLT與各證型銀屑病及相關(guān)因子的關(guān)系研究。

參考文獻(xiàn)

[1] MENTER A， GELFAND J M， CONNOR C， et al. Joint American Academy of Dermatology-National Psoriasis Foundation guidelines of care for the management of psoriasis with systemic nonbiologic therapies[J]. Journal of the American Academy of Dermatology， 2020， 82（6）： 1445-1486.

[2] ZHANG X， XIE B B， HE Y L. Efficacy of systemic treatments of nail psoriasis： A systemic literature review and meta-analysis[J]. Frontiers in Medicine， 2021， 8： 620562.

[3] 中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)皮膚科分會(huì)， 北京中醫(yī)藥學(xué)會(huì)皮膚病專業(yè)委員會(huì)， 北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)皮膚性病專業(yè)委員會(huì). 尋常型銀屑?。ò庄H）中醫(yī)藥循證臨床實(shí)踐指南（2013版）[J]. 中醫(yī)雜志， 2014， 55（1）： 76-82.

[4] 譚? 萌， 高玥璇， 徐? 菁， 等. 不同中醫(yī)證型尋常性銀屑病患者睡眠質(zhì)量、瘙癢程度與病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性研究[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)， 2022， 19（15）： 125-128.

[5] 于冠宇， 孫? 立. 銀屑病發(fā)病機(jī)制相關(guān)信號(hào)通路的研究進(jìn)展[J]. 內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)雜志， 2021， 53（4）： 439-442.

[6] CANNAV？魹 S P， RISO G， CASCIARO M， et al. Oxidative stress involvement in psoriasis： A systematic review[J]. Free Radical Research， 2019， 53（8）： 829-840.

[7] 孫冷冰， 龔? 堅(jiān)， 劉? 巧. 銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞增殖機(jī)制的研究進(jìn)展[J]. 天津醫(yī)藥， 2021， 49（5）： 545-549.

[8] MOZZANICA N， TADINI G， RADAELLI A， et al. Plasma melatonin levels in psoriasis[J]. Acta Dermato-Venereologica， 1988， 68（4）： 312-316.

[9] 趙? 辨. 中國臨床皮膚病學(xué)[M]. 2版. 南京： 江蘇鳳凰科學(xué)技術(shù)出版社， 2017： 1104-1126.

[10] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)銀屑病專業(yè)委員會(huì). 中國銀屑病診療指南（2018完整版）[J]. 中華皮膚科雜志， 2019， 52（10）： 667-710.

[11] 鄭筱萸. 中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則： 試行[M]. 北京： 中國醫(yī)藥科技出版社， 2002： 299-302.

[12] 章美花， 陳彥靈， 林基偉， 等. 調(diào)神平亢湯治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥失眠患者的臨床療效觀察[J]. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)， 2022， 39（12）： 2787-2792.

[13] CIPOLLA-NETO J， AMARAL F G D. Melatonin as a hormone： New physiological and clinical insights[J]. Endocrine Reviews， 2018， 39（6）： 990-1028.

[14] 張和韡. “肝應(yīng)春，主疏泄、調(diào)節(jié)情志”理論與實(shí)驗(yàn)研究[D]. 北京： 北京中醫(yī)藥大學(xué)， 2018： 99-104.

[15] 羅? 峰， 張? 羽， 譚金晶， 等. 論中醫(yī)營衛(wèi)之氣與褪黑素的相關(guān)性[J]. 中醫(yī)雜志， 2022， 63（20）： 1901-1905， 1915.

[16] 李文娜， 劉雷蕾， 馬淑然. 基于褪黑素調(diào)節(jié)水通道蛋白探討“肺應(yīng)秋、主通調(diào)水道”的物質(zhì)基礎(chǔ)[J]. 環(huán)球中醫(yī)藥， 2022， 15（5）： 775-779.

[17] 解欣然. 晝夜節(jié)律鐘和銀屑病的研究進(jìn)展[J]. 中國皮膚性病學(xué)雜志， 2020， 34（9）： 1083-1086.

[18] 秦? 歌， 馬增友， 趙源杰， 等. 褪黑素在動(dòng)物機(jī)體中的多重作用[J]. 畜牧與獸醫(yī)， 2022， 54（8）： 145-151.

[19] 張? 錦， 王? 登， 周? 珺， 等. 中草藥對(duì)機(jī)體外源性和內(nèi)源性褪黑素影響的研究進(jìn)展[J]. 中藥材， 2015， 38（10）： 2207-2214.

[20] 丁姍姍， 王曉旭， 侯藝涵， 等. 從抗抑郁角度論治銀屑病[J]. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)， 2022， 42（5）： 815-819.

[21] 胡凱舒. 瀉肝涼血解毒方對(duì)白疕血熱證患者皮損和情志的調(diào)節(jié)作用[D]. 上海： 上海中醫(yī)藥大學(xué)， 2020.

[22] 劉成波. 安神撫疕湯對(duì)伴有不同程度焦慮的尋常型銀屑病的療效觀察[D]. 武漢： 湖北中醫(yī)藥大學(xué)， 2018.

[23] GREEN L， WEINBERG J M， MENTER A， et al. Clinical and molecular effects of interleukin-17 pathway blockade in psoriasis[J]. Journal of Drugs in Dermatology， 2020， 19（2）： 138-143.

[24] GHORESCHI K， BALATO A， ENERB？魧CK C， et al. Therapeutics targeting the IL-23 and IL-17 pathway in psoriasis[J]. Lancet （London， England）， 2021， 397（10275）： 754-766.

[25] DOBRIC？魡 E C， COZMA M A， G？魡MAN M A， et al. The involvement of oxidative stress in psoriasis： A systematic review[J]. Antioxidants （Basel， Switzerland）， 2022， 11（2）： 282.

[26] MEDOVIC M V， JAKOVLJEVIC V L， ZIVKOVIC V I， et al. Psoriasis between autoimmunity and oxidative stress： Changes induced by different therapeutic approaches[J]. Oxidative Medicine and Cellular Longevity， 2022， 2022： 2249834.

[27] MISERY L. Sleep disturbance and psoriasis[J]. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology， 2022， 36（5）： 633.

[28] KARTHA L B， CHANDRASHEKAR L， RAJAPPA M， et al. Serum melatonin levels in psoriasis and associated depressive symptoms[J]. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine， 2014， 52（6）： e123-e125.

[29] ZHANG L， ZHANG J T， HUANG Y， et al. Melatonin attenuates acute and chronic itch in mice： The antioxidant and anti-inflammatory effects of melatonin receptors[J]. Annals of Translational Medicine， 2022， 10（18）： 972.

[30] ZHAO C N， WANG P， MAO Y M， et al. Potential role of melatonin in autoimmune diseases[J]. Cytokine & Growth Factor Reviews， 2019， 48： 1-10.

[31] CHANG Y S， TSAI C C， YANG P Y， et al. Topical melatonin exerts immunomodulatory effect and improves dermatitis severity in a mouse model of atopic dermatitis[J]. International Journal of Molecular Sciences， 2022， 23（3）： 1373.

[32] ZHANG H M， ZHANG Y Q. Melatonin： A well-documented antioxidant with conditional pro-oxidant actions[J]. Journal of Pineal Research， 2014， 57（2）： 131-146.

[33] GALANO A， REITER R J. Melatonin and its metabolites vs oxidative stress： From individual actions to collective protection[J]. Journal of Pineal Research， 2018， 65（1）： e12514.