血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子生物學(xué)功能及中醫(yī)藥治療研究進(jìn)展

劉炳男，周霞，張文倩，劉韋成，胡夏曉

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）最初被命名為血管通透因子（vascular permeability factor，VPF），具有促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移及存活等作用。VEGF家族成員包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E及胎盤生長(zhǎng)因子（PlGF），相對(duì)分子質(zhì)量為35～44 kDa，其與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）特異性結(jié)合而激活細(xì)胞表面受體并通過特殊的信號(hào)傳導(dǎo)通路產(chǎn)生特定的生物學(xué)效應(yīng)，已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究熱點(diǎn)。筆者通過檢索國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，旨在綜述VEGF生物學(xué)功能及中醫(yī)藥治療研究進(jìn)展。

1 VEGFR

VEGFR包括VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3及非酪氨酸激酶受體Neuropilins，其中VEGF-A與細(xì)胞表面VEGFR1、VEGFR2及Neuropilins結(jié)合，VEGF-B、PlGF與VEGFR1結(jié)合，VEGF-C、VEGF-D與VEGFR3結(jié)合，VEGF-E與VEGFR2結(jié)合，進(jìn)而發(fā)揮生物學(xué)功能。

VEGFR1相對(duì)分子質(zhì)量為210 kDa，其產(chǎn)生于內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)育階段，在動(dòng)物體內(nèi)具有多種生物學(xué)功能。VEGFR2（Flk-1/KDR）相對(duì)分子質(zhì)量為210 kDa，主要參與VEGF誘導(dǎo)產(chǎn)生的內(nèi)皮細(xì)胞增殖、分化和存活，控制血管出芽和血管網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建，調(diào)節(jié)血管通透性［1］。VEGFR3相對(duì)分子質(zhì)量為170 kDa，主要參與毛細(xì)血管網(wǎng)的重塑、淋巴管形成及病理性和生理性血管形成。Neuropilin-1和Neuropilin-2也是VEGFR，稱為神經(jīng)粘連蛋白，首次在哺乳動(dòng)物乳腺癌細(xì)胞分離出來，二者均在多種腫瘤細(xì)胞形成過程中發(fā)揮著生物學(xué)功能。

2 VEGF的生物學(xué)功能

2.1 營(yíng)養(yǎng)及保護(hù)神經(jīng) 近年來，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)VEGF在神經(jīng)

學(xué)領(lǐng)域具有重要作用［2-4］。首先，VEGF在機(jī)體正常生長(zhǎng)發(fā)育過程中對(duì)神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)作用，同時(shí)還能促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖和存活［5-7］。多項(xiàng)成體研究發(fā)現(xiàn)，VEGF主要通過調(diào)節(jié)VEGFR2而對(duì)神經(jīng)前體細(xì)胞發(fā)揮遷移、存活及增殖作用［8］；再者，VEGF能減輕缺血性腦卒中患者腦損傷，促進(jìn)受損神經(jīng)元修復(fù)及再生［9］。何佳等［10］研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血再灌注損傷時(shí)，VEGF活化可刺激VEGFR表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，加速新生血管形成。閆文義等［11］研究發(fā)現(xiàn)，雌激素能通過刺激VEGF分泌而促進(jìn)腦部新血管形成。

2.2 腫瘤的靶向治療 VEGF在癌癥發(fā)生、轉(zhuǎn)移過程中具有非常關(guān)鍵的作用。癌細(xì)胞生長(zhǎng)需要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，而營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)需要經(jīng)血液運(yùn)輸。WONG等［12］通過建立高表達(dá)VEGF的轉(zhuǎn)基因鼠發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)基因鼠較野生型鼠血管數(shù)量增加且腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高。既往研究表明，在低氧環(huán)境下組織或細(xì)胞中VEGF大量表達(dá)［13］。腫瘤組織微環(huán)境常存在低氧區(qū)域，而低氧誘導(dǎo)因子1（HIF-1）可上調(diào)VEGF表達(dá)，促進(jìn)血管生成，為腫瘤組織提供更多營(yíng)養(yǎng)以滿足其生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移，因此拮抗VEGFA/VEGFR-2通路成為控制腫瘤血管生成的重要策略。研究發(fā)現(xiàn)，VEGF家族及其受體是作用最強(qiáng)的正性調(diào)控因子之一，并在腫瘤血管中呈高表達(dá)，已成為抗腫瘤血管生成的主要作用靶點(diǎn)［14］。目前，VEGF/VEGFR信號(hào)通路靶向藥物已廣泛用于腫瘤治療中［15］。

2.3 增加血管通透性 VEGF的重要生物學(xué)功能是增加血管通透性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，向小鼠腹腔注射一定劑量VEGF后很快引起血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加［16-17］，提示VEGF在特殊生理?xiàng)l件下可調(diào)節(jié)血管通透性。在離體培養(yǎng)細(xì)胞中，VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞上的受體結(jié)合后可立刻使胞外基質(zhì)中Ca2+通過細(xì)胞膜上Ca2+通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)而促進(jìn)Ca2+內(nèi)流，因此普遍認(rèn)為這是磷脂酶C介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路［18］。腫瘤、動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病視網(wǎng)膜病變等常伴有血管新生，病變組織借助新生微血管提供氧和營(yíng)養(yǎng)，進(jìn)而促進(jìn)疾病的發(fā)生發(fā)展［19-21］。而新生微血管在結(jié)構(gòu)和功能上缺乏完整性，主要表現(xiàn)為細(xì)胞連接和周細(xì)胞缺失及基底膜不完整等，與血管通透性增加密切相關(guān)。而高通透性血管有利于腫瘤細(xì)胞和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及血管生成因子生成、局部聚集，是導(dǎo)致疾病惡化的重要因素［22］。

2.4 促進(jìn)新生血管形成 VEGF在機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育過程中扮演著重要角色。GERBER等［23］通過減少VEGFR蛋白的方法而抑制VEGF基因表達(dá)，結(jié)果導(dǎo)致多數(shù)小鼠胚胎時(shí)期死亡，幸存小鼠生長(zhǎng)遲緩并伴有多個(gè)器官損傷，其中以肝臟損傷最為明顯，提示VEGF對(duì)正常血管結(jié)構(gòu)的維持是極為關(guān)鍵的。王康等［24］采用類似方法抑制成年小鼠VEGF表達(dá)卻未出現(xiàn)相同表型，提示隨著動(dòng)物生長(zhǎng)VEGF的生物學(xué)功能發(fā)生改變。VEGF基因?qū)ε咛r(shí)期和出生一定時(shí)期內(nèi)小鼠的血管發(fā)育極為重要，對(duì)成年小鼠VEGF主要表現(xiàn)為血管維護(hù)作用。

2.5 促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù) 研究表明，VEGF參與雌性哺乳動(dòng)物月經(jīng)周期中子宮內(nèi)膜的修復(fù)及卵巢、黃體的形成等［25-26］。雌性動(dòng)物在月經(jīng)周期中血管密度增高、血管通透性增加，而VEGF均在這些生理過程中發(fā)揮著重要作用。因此，闡明VEGF表達(dá)的影響因素將對(duì)因子宮內(nèi)膜和胎盤血管密度欠缺形成的不孕癥提供更好的治療措施。田曉迎等［27］選取60例子宮內(nèi)膜異位癥不孕輕型患者作為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥不孕輕型患者體內(nèi)VEGF、胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1）水平高于正常婦女，提示VEGF可促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)。

2.6 促進(jìn)創(chuàng)口愈合 研究發(fā)現(xiàn)，組織受到創(chuàng)傷后在創(chuàng)口部位VEGF呈高表達(dá)，VEGF可能通過增加創(chuàng)口部位通透性及在周圍形成新血管而促進(jìn)創(chuàng)口愈合［28］。李曉琳等［29］通過建立糖尿病小鼠模型發(fā)現(xiàn)，小鼠創(chuàng)口處VEGF表達(dá)明顯下降，創(chuàng)口愈合速度較正常小鼠緩慢，提示VEGF對(duì)機(jī)體修復(fù)至關(guān)重要。黃春曉等［30］研究發(fā)現(xiàn)，燒燙傷后大鼠創(chuàng)面組織中VEGF表達(dá)明顯升高，推斷這可能與VEGF參與創(chuàng)面組織修復(fù)有關(guān)。

2.7 凝血與血細(xì)胞分化 有研究發(fā)現(xiàn)，抑制腫瘤患者VEGF與VEGFR-1、VEGFR-2結(jié)合后，其血管內(nèi)出現(xiàn)血栓［31］，推斷VEGF可能對(duì)凝血具有重要作用。石建霞［32］研究表明，抑制VEGF表達(dá)后，骨髓、脾臟巨核細(xì)胞數(shù)量增加。LIU等［33］研究發(fā)現(xiàn)，VEGF被抑制后，小鼠紅細(xì)胞、血紅蛋白和血小板數(shù)量發(fā)生明顯變化，提示VEGF可能對(duì)血細(xì)胞分化具有重要影響，這可能為血液系統(tǒng)疾病治療提供重要理論依據(jù)。

3 中醫(yī)藥治療

中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)在于多系統(tǒng)、多方面、多靶點(diǎn)的治療作用。邵妍等［34］研究發(fā)現(xiàn)，眼針運(yùn)動(dòng)療法能促進(jìn)腦缺血再灌注損傷后缺血半暗帶區(qū)域內(nèi)VEGF、VEGFR1、VEGFR2 mRNA及蛋白表達(dá)，從而促進(jìn)半暗帶組織中血管新生，加快側(cè)支循環(huán)建立，實(shí)現(xiàn)其腦保護(hù)作用。宮健偉［35］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，地黃飲子能有效減輕腦梗死大鼠腦組織水腫及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)等，有利于腦缺血區(qū)神經(jīng)元功能恢復(fù)；同時(shí)還能促進(jìn)大鼠腦組織中VEGF的釋放和表達(dá)，促進(jìn)缺血腦組織新血管生成。吳秋玲［36］研究發(fā)現(xiàn)，中藥水蛭、斑蝥對(duì)腫瘤血管生成具有一定抑制作用，其作用機(jī)制可能是通過抑制VEGF、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）表達(dá)而降低腫瘤組織微血管密度及抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，這為中藥抗腫瘤研究奠定了基礎(chǔ)。消脹貼膏主要成分為（生）大黃、（制）甘遂、萊菔子、麝香、沉香、丁香、冰片，研究表明其能通過下調(diào)肝硬化腹水小鼠肝組織中VEGF表達(dá)、降低血清一氧化氮（NO）水平而降低腹腔血管通透性，進(jìn)而減少腹水量［37］。高冬等［38］研究表明，血府逐瘀湯可上調(diào)VEGF及VEGFR2表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞增殖和遷移，進(jìn)而促進(jìn)血管新生。張少峰等［39］研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎活血接骨湯配合西藥治療能促進(jìn)骨折愈合過程中VEGF表達(dá)，從而促進(jìn)骨折愈合，縮短骨折愈合時(shí)間。王大吉［40］研究表明，中藥制劑丹參及葛根素注射液能有效降低VEGF水平及炎性細(xì)胞、血小板活化程度，進(jìn)而改善腫瘤易栓癥狀態(tài)。

4 小結(jié)

目前，VEGF在營(yíng)養(yǎng)及保護(hù)神經(jīng)、腫瘤的靶向治療、增加血管通透性、促進(jìn)血管新生、促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)、促進(jìn)創(chuàng)傷愈合、凝血與血細(xì)胞分化等方面具有重要作用，隨著研究深入其可能成為多種疾病的治療靶點(diǎn)。中醫(yī)藥可多靶點(diǎn)、多途徑地調(diào)節(jié)VEGF，進(jìn)而發(fā)揮治療作用，但中醫(yī)藥具體作用機(jī)制尚有待進(jìn)一步探究。