PIK3CB在腫瘤中的研究進(jìn)展

唐代

黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150000

磷脂酰肌酶3-激酶（PI3K）活性受到多種致癌基因和生長(zhǎng)因子受體的刺激，升高的PI3K信號(hào)被認(rèn)為是癌癥的標(biāo)志。在癌癥生物學(xué)家進(jìn)行PI3K研究的同時(shí)發(fā)現(xiàn)了PI3K催化和調(diào)節(jié)亞基在正常細(xì)胞功能和疾病中的重要作用，本研究重點(diǎn)介紹了關(guān)于PI3K的其中的調(diào)節(jié)亞基PIK3CB的研究進(jìn)展。

1 PI3K與PI3K信號(hào)通路

1.1 PI3K

PI3K在哺乳動(dòng)物中，有4類PI3K（IA、IB、II和III類），I類PI3K進(jìn)一步分為兩個(gè)亞組IA和IB。IA類PI3K由3個(gè)同源異構(gòu)體PIK3CA、PIK3CB和PIK3CD組成，分別編碼催化亞基p110α、p110β和p110δ。這些亞基p85調(diào)節(jié)亞基（α、β或γ）結(jié)合形成異二聚體。IB類PI3K具有第四種催化異構(gòu)體PIK3CG（編碼p110γ）。其中，PIK3CA和PIK3CB在哺乳動(dòng)物組織中普遍表達(dá)，同時(shí)也在腫瘤中廣泛表達(dá)，與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，p110δ在白細(xì)胞中有限分布［1-2］，p110γ亞基幾乎只在免疫細(xì)胞中表達(dá)［3］。雖然p110γ和p110δ的表達(dá)主要限于血液疾病，但研究證明他們也表達(dá)于在不同的人類癌細(xì)胞系中，并且已發(fā)現(xiàn)p110δ的異常表達(dá)有助于神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活［4］。

1.2 PI3K信號(hào)通路

IA類PI3K通路是癌癥中最重要的信號(hào)通路之一［5］。在受體酪氨酸激酶（RTK）或G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）的刺激下［6］，p85/p110二聚體向膜募集，p110亞基磷酸化磷脂酰肌醇（4，5）-二磷酸（PIP2）生成磷脂酰肌醇（3，4，5）-三磷酸（PIP3），然后PIP3靶向包含PH結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)，例如蛋白激酶B（AKT）、磷酸肌醇依賴性激酶1（PDK1）以及哺乳動(dòng)物雷帕霉素復(fù)合物2靶標(biāo)（mTORC2）的組分（Sin1），繼而將它們募集到質(zhì)膜，然后AKT在Thr308和Ser473上分別被PDK1和mTORC2磷酸化［7］。一旦這些蛋白質(zhì)在細(xì)胞膜上被激活，它們就會(huì)觸發(fā)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而導(dǎo)致多種細(xì)胞功能。磷酸酶和張力蛋白同系物（PTEN）也是PI3K信號(hào)通路中重要的“開/關(guān)”，PTEN可通過調(diào)節(jié)下游AKT和其他效應(yīng)物對(duì)該通路進(jìn)行負(fù)調(diào)節(jié)［8］。

2 PIK3CB在不同腫瘤中的研究進(jìn)展

PIK3CA激活是維持已建立的PIK3CA突變腫瘤的增殖所必需的，并且在腫瘤中，PIK3CA的突變也發(fā)生較多［9］，但是也有越來越多的證據(jù)表明許多的PTEN缺陷腫瘤是PIK3CB信號(hào)依賴性的，某些PTEN缺陷的人類癌細(xì)胞系對(duì)p110β的失活很敏感［10-12］。以下分別介紹了在不同的腫瘤中PIK3CB的作用。

2.1 胰腺癌

有研究表明在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）腫瘤組織中PIK3CB的上調(diào)廣泛且明顯，尤其是在PTEN缺陷PDAC患者中PIK3CB的上調(diào)明顯［13］。PIK3CB過表達(dá)顯著增強(qiáng)了PTEN缺陷PDAC細(xì)胞的增殖和遷移能力，并激活了AKT信號(hào)通路。而且該研究發(fā)現(xiàn)PIK3CB選擇性抑制劑KIN-193可作為阻斷PTEN缺陷型PDAC的有效抗癌劑。

2.2 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）中發(fā)現(xiàn)，與其他PI3K同種型相比，PIK3CB/p110β蛋白水平與PI3K信號(hào)傳導(dǎo)活動(dòng)的關(guān)聯(lián)性更強(qiáng)，阻斷p110β會(huì)使PI3K信號(hào)失活，而其他PI3K異構(gòu)體的抑制則沒有效果，PIK3CB/p110β的特異性抑制劑能夠顯著抑制小鼠GBM細(xì)胞和異種移植腫瘤的活力和生長(zhǎng)，對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用最?。?4］。有研究表明PIK3CB的下調(diào)抑制體外和體內(nèi)惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)［15］。在體外和異種移植物中恢復(fù)PTEN和敲低PIK3CB可協(xié)同抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的生長(zhǎng)，二者的聯(lián)合治療顯示出強(qiáng)大的協(xié)同作用［16］。

2.3 子宮內(nèi)膜癌

PI3K通路是子宮內(nèi)膜癌中最常改變的通路［17］。子宮內(nèi)膜癌中發(fā)現(xiàn)的最常見發(fā)生突變的基因是PTEN，PIK3CA和PIK3R1，3種基因當(dāng)中PTEN缺陷是子宮內(nèi)膜樣腫瘤中最常見的改變［18］，PIK3CA是第二大突變基因。PIK3CB突變的雖然頻率低于PIK3CA基因，但研究發(fā)現(xiàn)PIK3CB（D1067V）突變能夠促進(jìn)PI3K通路信號(hào)傳導(dǎo)，并能夠增強(qiáng)體外細(xì)胞生長(zhǎng)而且可以促進(jìn)體內(nèi)形成腫瘤［19］。

2.4 乳腺癌

有研究發(fā)現(xiàn)［20］，GPCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可通過PIK3CB介導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。從親本PTEN缺失的乳腺癌細(xì)胞系中，發(fā)現(xiàn)了一種新的PIK3CB（D1067Y）突變，而且該突變?cè)诎┌Y患者中反復(fù)出現(xiàn)。在Her2陽性乳腺癌中發(fā)現(xiàn)p110β螺旋結(jié)構(gòu)域E633K突變［21］。以上發(fā)現(xiàn)表明PIK3CB同種型是一個(gè)潛在的重要治療靶點(diǎn)［22］。

2.5 結(jié)直腸癌

PIK3CA和PIK3CB表達(dá)在結(jié)直腸癌（CRC）中增加，當(dāng)PIK3CA和PIK3CB蛋白在結(jié)直腸癌組織中高表達(dá)時(shí)，下游因子核因子κB（NF-κB）的活性增強(qiáng)，P-糖蛋白的表達(dá)增加［23］。研究發(fā)現(xiàn)參考文獻(xiàn)PIK3CA和PIK3CB的下調(diào)逆轉(zhuǎn)了多藥耐藥（MDR）基因，抑制CRC細(xì)胞的增殖、遷移以及侵襲能力［24］。

2.6 其他腫瘤

研究發(fā)現(xiàn)PIK3CB（E1051）的功能獲得性突變是致癌驅(qū)動(dòng)因素并促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和遷移［25］，該突變能夠在體外增加p110β的催化活性，上調(diào)下游PI3K信號(hào)傳導(dǎo)。研究發(fā)現(xiàn)PIK3CB也與卵巢癌有關(guān)，且研究發(fā)現(xiàn)可以通過PIK3CB調(diào)節(jié)卵巢癌細(xì)胞的致瘤性，而且通過靶向PIK3CA和PIK3CB可抑制上皮性卵巢癌的增殖［26］。有研究［2］表明PIK3CB在晚期前列腺癌中異常過度表達(dá)，在體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物模型中實(shí)驗(yàn)表明，PIK3CB前列腺癌的發(fā)展和進(jìn)展至關(guān)重要。

3 p110β的特異性抑制劑的相關(guān)研究

鑒于多種人類癌癥中PI3K的突出重要性，針對(duì)這一途徑的新型癌癥治療已引起廣泛關(guān)注，并且隨著雷帕霉素類似物依維莫司和替西羅莫司的監(jiān)管批準(zhǔn)，近年來臨床研究中PI3K途徑抑制劑的數(shù)量呈爆炸式增長(zhǎng)。但是目前在臨床前和臨床研究中使用的大多數(shù)化學(xué)抑制劑都針對(duì)PI3K/AKT/mTOR通路，大多數(shù)抑制劑靶向p110α、AKT或mTOR，單藥治療相比，p110α和p110β聯(lián)合治療可能會(huì)提高療效，除此之外，選擇性靶向抑制p110β可以抑制通路，同時(shí)避免泛PI3K抑制劑引起的不良反應(yīng)。

有研究發(fā)現(xiàn)在體外和體內(nèi)p110β特異性抑制劑通常對(duì)PTEN缺陷細(xì)胞系的效力高，尤其是遠(yuǎn)高于p110β特異性抑制劑對(duì)PIK3CA突變系的效力［27-28］。目前主要有兩種p110β抑制劑處于早期臨床開發(fā)階段，分別是GSK2636771和SAR260301［29］，除此之外，TGX221也是一種重要的p110β特異性抑制劑。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TGX-221抑制了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞凋亡，此外，遷移和侵襲測(cè)定表明TGX-221抑制人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的遷移和侵襲［30］。有研究［31］表明TGX-221對(duì)前列腺癌也有抑制作用，而且研究團(tuán)隊(duì)還設(shè)計(jì)了一種基于納米顆粒的方法來將TGX-221特異性遞送至癌細(xì)胞。GSK2636771是一種有效的、口服生物可利用的、三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)性的選擇性PIK3CB抑制劑。GSK2636771在晚期實(shí)體瘤患者中進(jìn)行了首次人體研究。有團(tuán)隊(duì)開發(fā)用于量化GSK2636771的方法，并應(yīng)用于大鼠低、中、高劑量口服GSK2636771后的藥代動(dòng)力學(xué)研究［32］。SAR260301在晚期實(shí)體瘤患者中進(jìn)行了人體試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SAR260301具有可接受的安全性特征，但由于快速清除，不足以抑制PI3K通路的暴露是無法實(shí)現(xiàn)的，因此臨床開發(fā)被終止［33］。

4 展望

由于PI3K以及PI3K途徑在腫瘤中是十分重要的，所以目前對(duì)于PI3K以及PI3K途徑的抑制劑研究應(yīng)予以重視。其中針對(duì)PI3K途徑的非同種型選擇性抑制劑將產(chǎn)生更高的效率，但由于其選擇性低，所以具有嚴(yán)重的副作用，比如往往會(huì)在胰島素信號(hào)傳導(dǎo)和免疫反應(yīng)等方面產(chǎn)生明顯的副作用。相比較而言，同種型選擇性抑制劑能夠具有更高的耐受劑量和更少的副作用。目前多種PI3K抑制劑現(xiàn)已經(jīng)在臨床上獲得批準(zhǔn)，還有許多針對(duì)多種人類疾病的額外臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。在個(gè)性化醫(yī)療時(shí)代，具有精確靶標(biāo)選擇性的強(qiáng)效抑制劑將是更好地管理患者的理想選擇。