糖尿病腎小管病變的發(fā)病機(jī)制和診治進(jìn)展*

陳雁，戴歡子

陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院腎內(nèi)科，重慶 400010

2007年美國(guó)腎臟病基金會(huì)指定的腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議（KODQI）指南建議將糖尿病腎病定義為糖尿病腎臟疾?。―KD），美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）2014年將DKD定義為糖尿?。―M）引起的慢性腎臟病，指標(biāo)包括估測(cè)的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）降低［＜60 mL/(min·1.73m2)］和（或）尿白蛋白/肌酐比值（ACR）升高（＞30 mg/g），持續(xù)時(shí)間超過(guò)3個(gè)月。DKD是DM患者死亡的重要原因［1］，發(fā)病早期臨床表現(xiàn)往往不明顯，易被忽視，當(dāng)臨床癥狀明顯時(shí)，腎功能的損害通常已難以逆轉(zhuǎn)［2］。以往認(rèn)為DKD病變主要集中在腎小球，微量白蛋白尿是DKD的主要表現(xiàn)。然而，大約20.5%～63%的患者病程中并不出現(xiàn)微量白蛋白尿但會(huì)患有腎功能進(jìn)行性損害，組織學(xué)上腎小管間質(zhì)病變較腎小球結(jié)構(gòu)損害更為突出和嚴(yán)重，被定義為糖尿病腎小管病變。腎小管間質(zhì)損傷也是DKD發(fā)展的重要機(jī)制，嚴(yán)重程度與腎功能進(jìn)展有關(guān)，可以預(yù)測(cè)DKD的預(yù)后［3］。

1 DKD的疾病進(jìn)展過(guò)程經(jīng)典模式和非經(jīng)典模式

DKD的疾病進(jìn)展過(guò)程很復(fù)雜，與患者種族、DM類型、其他合并癥、采取的治療方案均有關(guān)。經(jīng)典的DKD進(jìn)程有5個(gè)階段：腎小球高濾過(guò)期、正常白蛋白尿期、微量白蛋白尿期、臨床蛋白尿期、腎衰竭期，主要特征是不同程度的蛋白尿和腎功能進(jìn)行性下降。微量白蛋白尿是腎小球起源的，是典型DKD發(fā)病和進(jìn)展的重要檢測(cè)指標(biāo)，與心血管死亡率和腎功能不全直接相關(guān)。DKD的典型病理改變是腎小球基底膜增厚、系膜增生、足細(xì)胞損傷等，典型病理表現(xiàn)是K-W結(jié)節(jié)。臨床上，蛋白尿與DM患者腎臟進(jìn)行性功能障礙有密切關(guān)系，尿液中尿白蛋白與肌酐的比值（ACR）≥3 000 mg/g的受試者腎功能迅速下降，大量白蛋白尿比正常白蛋白DM患者的eGFR年度下降率增加了一倍。但ACR可能不精確，由于測(cè)量方式的不同（如尿液收集時(shí)間、運(yùn)動(dòng)狀態(tài)或存在發(fā)燒、尿路感染等情況）可能有很大的變化。此外，微量白蛋白尿是一種動(dòng)態(tài)波動(dòng)的狀態(tài)，對(duì)腎功能不全的預(yù)測(cè)價(jià)值較低，因?yàn)樗梢韵虼罅堪椎鞍啄蜻M(jìn)展或恢復(fù)至正常白蛋白尿［4］。在2型糖尿?。═2DM）的多因素干預(yù)的研究中，31%的患者從微量蛋白尿進(jìn)展為大量蛋白尿，31%的患者從微量蛋白尿恢復(fù)正常，38%仍存在微量蛋白尿。這種恢復(fù)至正常白蛋白尿的情況可以改善心血管預(yù)后和全因死亡率，也有助于降低T2DM患者腎臟或心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

事實(shí)上，DKD的非經(jīng)典模式中，微量白蛋白尿升高并非DKD的必要診斷標(biāo)準(zhǔn)，在一些研究中有無(wú)蛋白尿患者eGFR下降的報(bào)道［5］。有研究表明［6］，正常白蛋白尿、微量白蛋白尿和大量白蛋白尿患者進(jìn)行性腎功能不全的患病率分別為10%、32%和50%。在正常白蛋白和微量白蛋白尿DM患者中分別出現(xiàn)了6%和18%的腎功能早期下降［7］。在T2DM患者的臨床試驗(yàn)中，正常白蛋白尿的腎衰患者的患病率也并不低（20.5%～63.0%）［5］。DKD非經(jīng)典模式的組織學(xué)改變提示嚴(yán)重的腎小管或間質(zhì)損傷，或不同程度的動(dòng)脈硬化。這表明，正常白蛋白尿患者和白蛋白尿患者腎功能不全的病理生物學(xué)機(jī)制不同。

也有研究表明［8］，急性腎損傷（AKI）是DM患者發(fā)生（CKD）的原因之一。臨床上急性和亞臨床的急性腎損傷（AKI）都損傷近端腎小管細(xì)胞、足細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，這種損傷會(huì)在腎臟內(nèi)產(chǎn)生凋亡和炎癥環(huán)境，可導(dǎo)致正常白蛋白尿腎衰。所以我們考慮正常白蛋白尿腎衰與微血管病變無(wú)關(guān)，而是與腎小管間質(zhì)損傷或大血管病變有關(guān)聯(lián)，腎小管損傷在DKD中發(fā)揮了重要作用。目前尚不清楚在DKD的發(fā)展中腎小球病變和腎小管病變誰(shuí)更重要，但越來(lái)越多的證據(jù)表明腎小管病變?cè)贒KD中有著突出的作用。腎小管病變甚至早于腎小球病變［9］，與DKD患者預(yù)后密切相關(guān)。這為DKD的診斷和治療進(jìn)展提供了新的方向。

2 糖尿病腎小管病變的發(fā)病機(jī)制

2.1 腎小管缺氧假說(shuō)

在DKD中，近端小管容易受到缺氧損傷。在近端小管發(fā)生的鈉重吸收和糖異生過(guò)程需消耗氧氣。缺氧通過(guò)上調(diào)Fas表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。此外，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）廣泛分布在腎小球、腎小管及腎間質(zhì)中。DM早期，TGF-β能促進(jìn)腎臟肥大，還可能促使腎間質(zhì)纖維化發(fā)展。

葡萄糖通過(guò)鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體（SGLT）進(jìn)入近端小管中的細(xì)胞。在高糖條件下，需要較高的Na、K-ATP酶活性和耗氧重新吸收葡萄糖。研究表明SGLT2抑制劑下調(diào)了Na、K-ATP酶的活性，并最終降低了耗氧需求［10］。高血糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激是DKD的主要驅(qū)動(dòng)因素，細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）通過(guò)誘導(dǎo)線粒體通透性轉(zhuǎn)變而加重氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞調(diào)節(jié)的壞死［11］。細(xì)胞內(nèi)MMP-2與氧化應(yīng)激有關(guān)，近端腎小管細(xì)胞易受缺氧應(yīng)激。結(jié)果可能導(dǎo)致腎小管間質(zhì)缺氧，最終腎功能喪失，這可能也是DKD中的重要發(fā)病機(jī)制。

2.2 近端小管導(dǎo)致腎小球病變

與DKD相關(guān)的腎小管病理變化包括腎小管基底膜增厚、腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化和動(dòng)脈硬化，這與蛋白尿多少和腎功能不全也密切相關(guān)。近端小管通過(guò)釋放煙酰胺單核苷酸（NMN）與足細(xì)胞關(guān)聯(lián)，近端小管特異性SIRT1通過(guò)維持腎小球NMN濃度和保持足細(xì)胞功能來(lái)保護(hù)腎功能。此外，損傷的近端小管上皮可引起炎癥反應(yīng)，反復(fù)損傷導(dǎo)致不適應(yīng)修復(fù)。這又導(dǎo)致腎小管間質(zhì)纖維化，腎小管萎縮，以及潛在的繼發(fā)性腎小球硬化，這在病理上類似于經(jīng)典的DKD［12］。近端小管損傷在早期DKD的發(fā)展中起重要作用。

2.3 間歇性和持續(xù)性損傷刺激導(dǎo)致近端小管病變和CKD

與健康人不同，DM患者近端小管特別容易受到導(dǎo)致AKI的缺血和毒素介導(dǎo)的損傷。在誘導(dǎo)近端小管損傷的小鼠模型中，腎小管上皮損傷一次后的腎小管再生是穩(wěn)定和有效的，腎臟結(jié)構(gòu)可完全恢復(fù)。然而，反復(fù)損傷將導(dǎo)致不適應(yīng)修復(fù)，表現(xiàn)為腎小管間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮，并有可能發(fā)生繼發(fā)性腎小球硬化。因此，這些數(shù)據(jù)表明，由損傷性刺激引起的亞臨床AKI反復(fù)發(fā)作的累積效應(yīng)導(dǎo)致進(jìn)行性腎小管間質(zhì)纖維化，這是CKD的特征，包括DKD。流行病學(xué)和臨床觀察支持DM患者間歇性AKI與CKD進(jìn)展之間有關(guān)系［13］。AKI增加了DM患者晚期CKD的風(fēng)險(xiǎn)，每一次AKI表現(xiàn)出累積劑量與反應(yīng)關(guān)聯(lián)，使CKD的風(fēng)險(xiǎn)增加。

2.4 腎小管對(duì)蛋白尿的貢獻(xiàn)

在包括DKD在內(nèi)的各種腎臟疾病中，近端小管對(duì)蛋白尿的作用存在爭(zhēng)議。有報(bào)道［13］指出了白蛋白被過(guò)濾，并通過(guò)近端小管細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)行了快速地恢復(fù)過(guò)程。如果近端小管功能正常，并能重新吸收從腎小球過(guò)濾的多余白蛋白，糖尿病早期腎小球損傷可能不會(huì)引起蛋白尿。也有其他臨床研究提示了蛋白尿與腎小球白蛋白滲漏增加之間的不匹配，腎小球白蛋白滲漏增加與腎病進(jìn)展和腎小管重吸收受損可同時(shí)存在，兩者都是早期DKD中蛋白尿發(fā)生的原因［14］。

3 DKD的腎小管生物標(biāo)志物

蛋白尿是腎臟損傷和心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)后因素［15］。蛋白尿也可引起腎小管上皮細(xì)胞信號(hào)通路的異常調(diào)節(jié)，誘導(dǎo)炎癥因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致小管間質(zhì)的炎癥及纖維化［16］。在臨床實(shí)踐中，ACR和eGFR用于診斷DKD，但在應(yīng)用的過(guò)程中存在敏感性和特異性不足，需研究其他的生物標(biāo)志物提高DKD的診斷和預(yù)后準(zhǔn)確性。因此，探索新型的腎小管生物標(biāo)志物可能有助于早期發(fā)現(xiàn)DM患者的腎臟損害，見(jiàn)表1。

表1 腎小管生物標(biāo)志物

3.1 中性粒細(xì)胞明膠酶-相關(guān)脂鈣素（NGAL）

NGAL由中性粒細(xì)胞和損傷的腎小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生。由于缺血腎損傷，腎小管細(xì)胞中NGAL的合成上調(diào)，NGAL被釋放到血液和尿液中，可誘導(dǎo)腎小管中性粒細(xì)胞的凋亡。NGAL通過(guò)增加增殖狀態(tài)和減少凋亡，具有顯著的腎臟保護(hù)活性。與健康的非DM個(gè)體相比，DM患者的尿NGAL水平較高?？捎糜贒KD發(fā)病及監(jiān)測(cè)進(jìn)展的指標(biāo)。一些研究［17-18］認(rèn)為，NGAL是AKI的特異性標(biāo)志，也是DKD的早期診斷和進(jìn)展的工具之一。與T2DM患者的eGFR呈負(fù)相關(guān)。有研究［19］證明T2DM患者中NGAL從健康對(duì)照組到正常白蛋白、微量白蛋白和大量白蛋白逐漸增加。在DKD早期微量白蛋白尿出現(xiàn)之前就出現(xiàn)了血清NGAL升高，可用作DKD的診斷、分期和檢測(cè)的非侵入性檢查。

3.2 腎損傷分子-1（KIM-1）

它通過(guò)清除損傷的腎小管間質(zhì)的細(xì)胞碎片和凋亡小體來(lái)促進(jìn)損傷的修復(fù)。在病程長(zhǎng)的DM患者中，有微量白蛋白尿的患者腎小管功能障礙較突出，KIM-1表達(dá)水平更高。隨著腎小管萎縮和纖維化的進(jìn)展，隨后觀察到了KIM-1的表達(dá)降低。同樣，在T2DM患者中，隨著CKD的進(jìn)展，尿KIM-1逐漸降低。研究還表明KIM-1水平與蛋白尿有關(guān)［20］。KIM-1在腎功能正常的個(gè)體中是檢測(cè)不到的，它僅在腎損傷后的腎小管細(xì)胞中表達(dá)［21］。這表明尿KIM-1可以作為DKD早期腎小管損傷的理想指標(biāo)。

3.3 視黃醇結(jié)合蛋白4（RBP-4）

RBP-4從腎小球?yàn)V過(guò)后幾乎被近端腎小管完全重吸收。尿RBP-4水平升高導(dǎo)致近端腎小管細(xì)胞損傷［22］。以往的研究表明，DM患者的血清和尿RBP-4水平不僅升高，而且在DM合并白蛋白尿患者中明顯增加，尿RBP-4與CKD的進(jìn)展之間為正相關(guān)的關(guān)系。原因之一可能是尿RBP-4可能反映小管間質(zhì)纖維化，因?yàn)樗呐判古c近端腎小管細(xì)胞的功能直接相關(guān)。原因之二可能是尿RBP升高是間接影響近端腎小管細(xì)胞功能的機(jī)制之一［23］。因此，尿RBP-4已被確定為近端腎小管細(xì)胞功能障礙的非常敏感的生物標(biāo)志物?？捎糜诒O(jiān)測(cè)DKD進(jìn)展的指標(biāo)［22］。RBP-4和NGAL可作為蛋白尿的補(bǔ)充測(cè)量，用于DKD早期診斷。RBP-4和α1-微球蛋白排泄增加可預(yù)測(cè)1型DM早期腎病。

3.4 肝脂肪酸蛋白（L-FABP）

L-FABP與游離脂肪酸過(guò)度重吸收引起的腎小管間質(zhì)損害有關(guān)?；加邪椎鞍啄虻腄M患者的尿L-FABP水平顯著高于正常對(duì)照組；在沒(méi)有蛋白尿時(shí)，尿L-FABP優(yōu)于ACR來(lái)檢測(cè)腎功能不全，表明在DKD的監(jiān)測(cè)中，尿L-FABP比ACR更早［24］。在對(duì)1 549例1型DM患者的回顧性隊(duì)列研究中，L-FABP是DKD進(jìn)展的一個(gè)有價(jià)值的預(yù)測(cè)因子［25］。尿L-FABP的水平與eGFR呈負(fù)相關(guān)，并隨蛋白尿的嚴(yán)重性而升高［24］。與ACR相比，尿L-FABP水平可以更好地監(jiān)測(cè)DKD。這表明使用尿L-FABP作為早期檢測(cè)DKD的有效指標(biāo)，可以延緩腎功能損害進(jìn)展。

3.5 誘騙受體2（DcR2）

最近的發(fā)現(xiàn)表明［26-27］，應(yīng)激誘導(dǎo)的早衰是腎纖維化和腎功能損害發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制之一，我們?cè)谠缙贒KD的患者中發(fā)現(xiàn)，腎小管細(xì)胞衰老表型是DKD進(jìn)展的特征性病變［28-30］，腎小管上皮細(xì)胞出現(xiàn)衰老細(xì)胞表型與腎小管間質(zhì)病變（腎小管萎縮與間質(zhì)纖維化、腎間質(zhì)炎癥）和腎功能損害呈顯著正相關(guān)關(guān)系，在DKD的發(fā)展中發(fā)揮重要作用［31］。DcR2是腫瘤壞死因子超家族的跨膜受體［32］，被認(rèn)為是細(xì)胞衰老的標(biāo)志［33］，在介導(dǎo)糖毒性腎損傷中扮演了重要角色，是DM患者腎小管間質(zhì)損傷的一種新的生物標(biāo)志物。我們的研究證實(shí)DcR2在成人正常腎組織中幾乎不表達(dá)，然而，DcR2的表達(dá)在DKD中顯著升高，并與腎纖維化評(píng)分呈正相關(guān)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)［34］。DcR2特異性表達(dá)于近端腎小管，與衰老標(biāo)志物（p16，p21，SA-β-gal）和纖維化標(biāo)志物（平滑肌肌蛋白α，Ⅰ型膠原和Ⅳ型膠原）共表達(dá)［31,35-36］。值得一提的是DcR2胞外段可被剪切，因此在血清和尿液中能被檢測(cè)［34］。近期我們的研究證明了DcR2通過(guò)與過(guò)氧化物還原蛋白1（PRDX1）相互作用來(lái)介導(dǎo)腎小管細(xì)胞的衰老表型，最終導(dǎo)致腎纖維化［37］。我們進(jìn)一步證實(shí)尿DcR2水平可反映DKD患者腎小管間質(zhì)損傷的嚴(yán)重程度，DM患者腎小管中尿DcR-2的表達(dá)遠(yuǎn)高于非DM患者，尿DcR2/Ucr在診斷DKD患者腎小管間質(zhì)病變時(shí)的cut-off值為215.9 ng/gCr，敏感性為88.9%，特異性為80.6%，DcR2/Ucr在診斷CKD患者腎小管間質(zhì)病變時(shí)曲線下面積（AUC=0.909）最大，敏感性和特異性優(yōu)于傳統(tǒng)指標(biāo)eGFR、ACR、β-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶［31］。腎活檢時(shí)腎小管DcR2表達(dá)水平是腎小管間質(zhì)病變進(jìn)展的獨(dú)立和強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。因此，衰老生物學(xué)標(biāo)志物DcR2是評(píng)價(jià)DKD患者腎小管病變嚴(yán)重程度和預(yù)后理想的生物標(biāo)志物，并且尿DcR2作為無(wú)創(chuàng)性實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)DKD進(jìn)展的評(píng)價(jià)指標(biāo)，具有較好的臨床推廣應(yīng)用前景，對(duì)指導(dǎo)DKD精準(zhǔn)醫(yī)療具有重要的臨床價(jià)值。

4 DKD治療近端小管作為治療靶點(diǎn)

目前沒(méi)有能夠逆轉(zhuǎn)DKD進(jìn)展的有效藥物，盡管藥物干預(yù)取得了一定的進(jìn)展，但DKD的患病率繼續(xù)上升，表明我們還應(yīng)尋求其他的治療方式［38］。DKD的預(yù)防和治療需要考慮腎小管所起作用的療法，如葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑。SGLT1和SGLT2是鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，SGLT2占葡萄糖再吸收的90%，而SGLT1占剩余10%。DM患者腎糖異生和葡萄糖重吸收均增加［39］，如果濾過(guò)的葡萄糖負(fù)荷超過(guò)近端小管的閾值，葡萄糖尿以線性方式增加。這些變化與上調(diào)的SGLT2表達(dá)同時(shí)發(fā)生［40］。近端小管肥大是早期DM的一個(gè)關(guān)鍵特征，這可能解釋了腎小管葡萄糖重吸收能力的增加［14］。由于SGLT2負(fù)責(zé)超過(guò)90%的葡萄糖重吸收，它的抑制將導(dǎo)致尿糖丟失接近閾值。這種藥物阻斷腎小管葡萄糖的重吸收，從而誘導(dǎo)尿葡萄糖排泄，降低血糖水平。它的作用機(jī)制與胰島素和β細(xì)胞功能無(wú)關(guān)，是控制血糖的重要突破［41］。根據(jù)研究，SGLT2抑制劑治療3個(gè)月內(nèi)可使患者糖化血紅蛋白（HbA1C）降低1.5%。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析表明，SGLT2抑制劑還降低了T2DM患者的收縮壓3～6 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）［41］。SGLT2抑制劑的降壓作用部分與伴隨的滲透利尿有關(guān)，使尿量增加200～600 mL/d。在T2DM患者中使用SGLT2抑制劑的臨床試驗(yàn)顯示，與安慰劑相比，體重明顯減少1.7 kg或2.4%［42］。在肥胖大鼠中，SGLT2抑制劑通過(guò)增加脂肪分解和脂肪酸氧化來(lái)減少脂肪質(zhì)量，減少熱量損失，脂肪丟失也與使用脂肪酸代替葡萄糖作為能源有關(guān)［43］。同時(shí)SGLT2抑制劑誘導(dǎo)促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)尿酸在近端小管交換，從而促進(jìn)尿酸的排泄［44］。SGLT2抑制劑的降尿酸作用可能與改善腎臟和心血管結(jié)局有關(guān)。

高血糖引起的結(jié)構(gòu)和血流動(dòng)力學(xué)改變的復(fù)雜的相互作用導(dǎo)致腎小球高濾過(guò)，增加了腎小球內(nèi)壓力，加劇蛋白尿，并可能有助于CKD進(jìn)展。SGLT2抑制劑增加鈉在黃斑部的傳遞，隨后激活管-球反饋，從而誘導(dǎo)入球小動(dòng)脈收縮，降低腎小球內(nèi)壓力，從而減少腎小球高濾過(guò)［38］。短期內(nèi)，SGLT2抑制劑可降低T2DM患者的eGFR［45］。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，SGLT2抑制劑對(duì)DKD腎小球高濾過(guò)的改善對(duì)剩余的腎單位是有益的。這也用于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）。事實(shí)上，SGLT2和ACEI對(duì)基礎(chǔ)eGFR＞30 mL/（min·1.73m2）的T2DM患者具有額外的腎臟保護(hù)作用［46］。

2018年ADA發(fā)布的指南提出［47］，針對(duì)DM合并CKD患者，在雙胍類降糖藥物基礎(chǔ)上，盡早聯(lián)合SGLT2抑制劑，可減少白蛋白尿，延緩DKD進(jìn)展。有研究指出［46］，恩格列凈在血肌酐加倍和腎臟替代治療的啟動(dòng)中分別與44%和55%的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。在心血管死亡、心力衰竭住院和全因死亡中，恩格列凈的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別降低了38%、35%和32%。然而，在非致命性心肌梗死或非致命性腦卒中沒(méi)有降低風(fēng)險(xiǎn)。而在CANVAS試驗(yàn)中，卡格列凈與白蛋白尿進(jìn)展和腎臟結(jié)局（eGFR降低40%，需要腎臟替代治療，或因腎臟原因死亡）的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別降低27%和40%［48］?？ǜ窳袃暨€與心血管結(jié)局（心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性卒中）的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低14%有關(guān)［48］。還有研究分析發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈可將患者腎臟終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)降低47%，可將有高危心血管因素患者的腎臟事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低45%和49%［49］。DELIGHT研究顯示，達(dá)格列凈在RAS阻斷基礎(chǔ)治療上可進(jìn)一步將尿ACR降低28.3%，并延緩eGFR下降［50］，提示SGLT2抑制劑可有效減少白蛋白尿，保護(hù)腎臟功能。

5 展望

DKD可能將成為我國(guó)CKD和ESRD的首要原因，探索DKD發(fā)病的新機(jī)制、尋找有效干預(yù)靶點(diǎn)是DKD診治的關(guān)鍵。糖尿病腎小管病變的研究為DKD提供了新的治療策略，雖然研究人員正在試圖確定DKD的病理生理學(xué)，但認(rèn)識(shí)仍然不完整，還需更多的研究。其中對(duì)糖尿病腎小管病變的研究可能會(huì)導(dǎo)致DKD的診斷和治療方面的重大進(jìn)展。