婦科惡性腫瘤患者鉑類抗腫瘤藥物新的不良反應(yīng)

王 靜，王鳳蝶，黎 丹，馮國(guó)紋，王丹青，陳 力

1.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院 藥學(xué)部/循證藥學(xué)中心（成都610041）；2.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院 婦產(chǎn)科（成都610041）；3.綿陽(yáng)四〇四醫(yī)院藥學(xué)部（綿陽(yáng) 621000）；4.四川大學(xué)華西醫(yī)院眉山醫(yī)院（眉山市人民醫(yī)院）藥學(xué)部（眉山 620010）；5.畢節(jié)市第一人民醫(yī)院 藥學(xué)部（畢節(jié)551700）；6.閬中市人民醫(yī)院 藥學(xué)部（閬中 637400）

2020 年全球新發(fā)婦科惡性腫瘤近140 萬(wàn)例，其中宮頸癌60.4萬(wàn)例，子宮內(nèi)膜癌41.7萬(wàn)例，卵巢癌31.4萬(wàn)例[1-3]。我國(guó)卵巢癌發(fā)病率居全球首位[4]，且與年齡增長(zhǎng)相關(guān)[5]，同時(shí)該病死亡率居?jì)D科腫瘤第一位[6]，在婦科惡性腫瘤化療中，以鉑類為主或以鉑類為基礎(chǔ)的方案占絕大多數(shù)[7-14]。鉑類抗腫瘤藥物屬細(xì)胞周期非特異性藥物，主要引起DNA 鏈間交叉聯(lián)結(jié)而影響其合成，以抑制癌細(xì)胞。臨床上常用藥物主要有卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、奈達(dá)鉑等，此類藥物在作用于腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)對(duì)人體正常細(xì)胞組織造成破壞，進(jìn)而產(chǎn)生藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR），ADR 的發(fā)生不僅會(huì)影響疾病治療效果，還會(huì)降低患者的生活質(zhì)量，甚至增加患者的心理負(fù)擔(dān)[15]。該類藥物的藥品說(shuō)明書中記載的ADR 主要包括胃腸道反應(yīng)、肝腎損害、血液毒性等，但在臨床真實(shí)事件中還出現(xiàn)了不少新的ADR，值得關(guān)注。根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》[16]，新的ADR 定義為：①藥品說(shuō)明書中未載明的不良反應(yīng)；②說(shuō)明書中已有描述，但不良反應(yīng)發(fā)生的性質(zhì)、程度、后果或者頻率與說(shuō)明書描述不一致或者更嚴(yán)重的，按照新的藥品不良反應(yīng)處理。

本研究就近3年四川大學(xué)華西第二醫(yī)院婦科惡性腫瘤患者使用鉑類藥物發(fā)生新的ADR 情況進(jìn)行了分析，為臨床快速識(shí)別該類藥物ADR 提供參考，進(jìn)一步促進(jìn)臨床合理安全用藥，并為相關(guān)藥品說(shuō)明書的完善提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

研究資料來(lái)自于四川大學(xué)華西第二醫(yī)院2019 年10月1日至2022年9月30日上報(bào)至國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)關(guān)于鉑類抗腫瘤藥物致ADR 的報(bào)告病例，納入原患疾病為婦科惡性腫瘤的病例，剔除重復(fù)的報(bào)告編號(hào)及重要信息記錄不全的病例。同時(shí)，結(jié)合全部使用鉑類抗腫瘤藥物的婦科惡性腫瘤患者的病程記錄，以獲取相關(guān)信息。

1.2 研究方法

回顧性收集國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中的鉑類ADR 報(bào)告，整理鉑類ADR 報(bào)告中患者的一般資料，使用的藥物種類（包括：順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑、奧沙利鉑），原患疾?。▽m頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌等），ADR 發(fā)生時(shí)間、累及器官或系統(tǒng)，ADR的嚴(yán)重程度等信息。ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)分為肯定、很可能、可能、可能無(wú)關(guān)、待評(píng)價(jià)、無(wú)法評(píng)價(jià)6級(jí)，本研究關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)來(lái)源于ADR上報(bào)單位的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 婦科惡性腫瘤患者ADR發(fā)生情況

2019 年10 月1 日至2022 年9 月30 日，共上報(bào)了134 例鉑類抗腫瘤藥物的ADR，其中原患疾病為婦科惡性腫瘤的患者125例，而這125例婦科惡性腫瘤患者中發(fā)生新的ADR 為51 例，占比為40.80%，類型均為新的一般。發(fā)生新的ADR 患者中，以卵巢癌患者居多，占比達(dá)58.82%，見(jiàn)圖1。

圖1 婦科惡性腫瘤患者ADR發(fā)生情況Figure 1 Occurrence of ADR in gynecological malignant tumor patients

2.2 ADR患者基本情況

使用鉑類抗腫瘤藥物發(fā)生ADR 的125 例患者中，發(fā)生ADR 最多和發(fā)生新的ADR 最多的年齡組均為51～60歲，見(jiàn)表1。

表1 ADR患者不同年齡分布情況Table 1 Age distribution of ADR patients

2.3 鉑類抗腫瘤藥物ADR發(fā)生情況

不同鉑類藥物ADR 發(fā)生率均小于2%，但新的ADR 占比均較大，范圍在38%～50%之間，見(jiàn)表2。鉑類抗腫瘤藥物與患者新的ADR 關(guān)聯(lián)性大部分為很可能（48例，94.12%），其余為肯定（3例，5.88%）。

表2 不同鉑類藥物ADR發(fā)生情況Table 2 Occurrence of ADRs of different platinum drugs

2.4 新的ADR發(fā)生時(shí)間分布情況

鉑類抗腫瘤藥物新的ADR 發(fā)生時(shí)間集中于兩個(gè)時(shí)間段，分別為10～30 min、1～24 h，在24 h內(nèi)發(fā)生新的ADR 的占比達(dá)88.24%（共45 例）。不同鉑類藥物新的ADR發(fā)生高峰時(shí)間，見(jiàn)圖2。

圖2 新的ADR發(fā)生時(shí)間分布Figure 2 Time distribution of new ADRs

2.5 新的ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

鉑類抗腫瘤藥物新的ADR 主要累及器官或系統(tǒng)包括：過(guò)敏（全身反應(yīng)）、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、口咽部、循環(huán)系統(tǒng)，其中以過(guò)敏全身反應(yīng)為最多（72.55%），神經(jīng)系統(tǒng)次之（35.29%）；各系統(tǒng)新的ADR 的主要臨床表現(xiàn)見(jiàn)表3。

表3 新的ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Table 3 New ADRs involved organs or systems and clinical manifestations

3 討論

3.1 婦科惡性腫瘤患者ADR發(fā)生情況

根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局對(duì)新的ADR 的定義，說(shuō)明書是判斷該ADR 是否為新的ADR 的標(biāo)準(zhǔn)[17]。本文婦科惡性腫瘤患者使用鉑類抗腫瘤藥物發(fā)生新的ADR的概率較高，達(dá)40.80%，這提示患者發(fā)生的ADR 在相應(yīng)藥品說(shuō)明書中未描述或程度不一樣，相關(guān)廠家的藥品說(shuō)明書完善空間較大。在新的ADR 病例中卵巢癌患者占比已超50%（58.82%，見(jiàn)圖1），占比較大，這可能與我國(guó)卵巢癌發(fā)病率較高[4]，同時(shí)本院為三甲專科醫(yī)院，婦科腫瘤患者較多有關(guān)。卵巢癌以上皮性最為常見(jiàn)[7]，而該類惡性腫瘤絕大多數(shù)發(fā)生于50歲以后[18]，這與本研究結(jié)果相對(duì)應(yīng)，在該年齡階段相應(yīng)ADR 和新的ADR 發(fā)生率亦較高（41.60%，41.18%）。但在有關(guān)卵巢癌的年齡-時(shí)期-隊(duì)列模型分析中發(fā)現(xiàn)，60～69歲年齡段的發(fā)病率上升最為快速[19]，是否后續(xù)相關(guān)研究結(jié)果發(fā)生變化，尚需通過(guò)更大樣本量研究進(jìn)行相應(yīng)驗(yàn)證。

3.2 鉑類抗腫瘤藥物新的ADR發(fā)生特點(diǎn)

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不同鉑類抗腫瘤藥物ADR 發(fā)生率均小于2%，低于其他文獻(xiàn)報(bào)道的鉑類藥物ADR發(fā)生率[20-22]。可能原因：門診患者出現(xiàn)的ADR 沒(méi)有及時(shí)上報(bào)，住院患者上報(bào)ADR 積極性不足。值得注意的是，在整體ADR發(fā)生率不高的前提下，新的ADR占比不低且關(guān)聯(lián)性相對(duì)較大，說(shuō)明醫(yī)護(hù)人員在上報(bào)ADR 時(shí)對(duì)新的ADR 上報(bào)比較重視，值得肯定；同時(shí)也提示對(duì)其他類型ADR 的上報(bào)有進(jìn)一步改進(jìn)空間，臨床藥師后續(xù)可針對(duì)后者進(jìn)行更多的宣講和指導(dǎo)。另外，大多數(shù)新的ADR在輸注時(shí)或輸注完畢24 h內(nèi)發(fā)生，反應(yīng)較迅速，癥狀明顯，醫(yī)護(hù)人員較容易識(shí)別；但少部分新的ADR在1 d后發(fā)生，甚至在7 d以后發(fā)生，即遲發(fā)反應(yīng)，容易被患者或臨床醫(yī)師忽略，本研究在1 d 后發(fā)生的新的ADR 主要有喉痛、腹痛、嘔吐、便秘、尿痛、皮疹、皮膚發(fā)紅/腫脹、皮膚脫落、口腔潰瘍，可為臨床后續(xù)識(shí)別相應(yīng)ADR 提供參考。

3.3 新的ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

本研究中的4種鉑類抗腫瘤藥物發(fā)生的新的ADR均以過(guò)敏反應(yīng)最多，主要表現(xiàn)為：呼吸困難、胸悶、發(fā)熱、皮疹、皮膚腫脹。查看幾類鉑類藥品相關(guān)廠家說(shuō)明書，或未提及過(guò)敏反應(yīng)，或相關(guān)描述過(guò)于簡(jiǎn)單，故該類ADR被歸類至新的一般進(jìn)行了上報(bào)。該類反應(yīng)占比較大，相關(guān)廠家應(yīng)當(dāng)對(duì)這部分內(nèi)容進(jìn)行補(bǔ)充完善，以更好地提醒臨床安全使用。其次，新的ADR 累及神經(jīng)系統(tǒng)的主要表現(xiàn)為口唇、面部、雙手等局部麻木、皮膚刺痛、視力異常，其中局部麻木在報(bào)告中出現(xiàn)相對(duì)較多，特別是奧沙利鉑，這可能與奧沙利鉑在神經(jīng)毒性劑量累積及一過(guò)性鈣依賴的鈉通道功能失調(diào)有關(guān)[23-24]；該類不良反應(yīng)在藥物輸注過(guò)程中或輸注完畢后幾小時(shí)內(nèi)均可能發(fā)生，且會(huì)導(dǎo)致說(shuō)話困難或行動(dòng)困難，給患者日常生活帶來(lái)極大困擾，應(yīng)予以重視，盡早發(fā)現(xiàn)，適時(shí)停藥或者藥物干預(yù)。此外，消化系統(tǒng)的反應(yīng)以順鉑發(fā)生占比較大，且有出現(xiàn)嘔血的案例，臨床在應(yīng)用該藥時(shí)需注意胃腸道反應(yīng)對(duì)治療的影響，及時(shí)給予止吐等藥物干預(yù)以改善患者相關(guān)癥狀[25]。而口咽喉部位的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為咽喉不適（異物感、疼痛、發(fā)癢）、聲音嘶啞，該類反應(yīng)較為特別，且在新的ADR 占比為19.61%，值得關(guān)注。婦科惡性腫瘤專業(yè)臨床藥師在進(jìn)行用藥監(jiān)護(hù)時(shí)應(yīng)注意患者有無(wú)類似情況發(fā)生，以期盡早識(shí)別ADR，及時(shí)與臨床醫(yī)生溝通，避免出現(xiàn)嚴(yán)重ADR病例。

4 結(jié)論

本研究以四川大學(xué)華西第二醫(yī)院近3 年上報(bào)的ADR 病例進(jìn)行匯總分析，發(fā)現(xiàn)婦科惡性腫瘤患者使用鉑類抗腫瘤藥物發(fā)生新的ADR 的概率較大，發(fā)生時(shí)間較為迅速，年齡集中在51～60 歲，不同鉑類藥物新的ADR 主要累及系統(tǒng)具有一定特點(diǎn)，但仍需更大樣本研究。臨床藥師應(yīng)熟悉相關(guān)藥物可能發(fā)生的ADR 及特殊ADR，并在查房、會(huì)診等臨床工作中密切關(guān)注ADR發(fā)生情況，同時(shí)提醒、指導(dǎo)醫(yī)護(hù)人員對(duì)相應(yīng)的ADR 進(jìn)行整理上報(bào)，提高ADR 上報(bào)率，繼而更能真實(shí)反應(yīng)實(shí)際情況；此外，醫(yī)護(hù)藥三方面醫(yī)務(wù)人員應(yīng)進(jìn)一步聯(lián)合協(xié)同，從各個(gè)環(huán)節(jié)減少ADR 的發(fā)生，進(jìn)一步提高臨床用藥安全性。