慢加急性肝衰竭的發(fā)病機制和治療現(xiàn)狀

蒙蔭杰 綜述 邱 華，毛德文 審校

1.廣西中醫(yī)藥大學研究生院（南寧530000）；2.廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院 中醫(yī)科（南寧530000）；3.廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 肝病科（南寧 530000）

慢加急性肝衰竭（acute-on -chronic liver failure，ACLF）病情進展迅猛，缺乏特效治療，病死率約50%～90%[1]，是當今亟待解決的醫(yī)學難題。ACLF 可由不同的病因或誘因引發(fā)，這決定了ACLF的發(fā)病機制極其復雜，也為其治療帶來了極大的困難。目前對于ACLF的治療主要包括西醫(yī)內(nèi)科綜合治療、人工肝治療、肝移植和中醫(yī)藥治療等。本文就ACLF的病因、發(fā)病機制及治療進行綜述，以期有助于了解ACLF的發(fā)病機制及為臨床工作者治療方案的選擇提供參考。

1 ACLF病因

病毒感染、藥物的超敏反應、酒精、毒素和代謝異常等均可引起ACLF，我國的乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染率較高，是ACLF 的首要病因基礎(chǔ)，同時HBV 的激活也是引起ACLF 的主要誘因[2]。閆濤濤等[3]回顧性分析了2008年至2017年975例來自陜西地區(qū)的肝衰竭患者的病例資料，其中ACLF、急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）、亞急性肝衰竭（subacute liver failure，SALF）患者的人數(shù)分別為695、115、165人，研究結(jié)果顯示ACLF、SALF的主要病因均為HBV感染，而藥物是ALF 的主要病因，同時近5 年（2013～2017 年）HBV相關(guān)的肝衰竭比例較前5年（2008～2012年）顯著下降，但藥物和酒精相關(guān)的肝衰竭的發(fā)病率顯著升高。國內(nèi)的一項多中心前瞻性研究納入了2 600例ACLF患者[4]，研究結(jié)果顯示，70.5%的患者（1 833 例）有肝硬化病史，29.5%（767例）的患者無肝硬化病史；男性患者占74%，平均年齡為48 歲，此外，71.5%（1 859 例）的患者為HBV相關(guān)的ACLF，只有28.50%（741例）的患者為其他病因?qū)е碌腁CLF，這是我國最大的以ACLF 患者為研究對象的多中心、前瞻性隊列研究，有71.5%的患者為HBV 相關(guān)的ACLF，是典型的東方型ACLF 的代表，其研究的目的是建立一個東方型的ACLF診斷標準。

國外MEZZANO 等[5]采用歐洲慢性肝衰竭研究協(xié)會（EASL-CLIF）制定的ACLF 的診斷標準[6]，在Embase和PubMed兩大數(shù)據(jù)庫中檢索，時間設置為2013年3月1 日至2020 年7 月3 日，同時將地區(qū)分為歐洲、東亞/南亞和北美/南美，共有30 個隊列研究（包括前瞻性或回顧性）符合納入標準（43 206例ACLF患者和140 835例非ACLF 患者），統(tǒng)計結(jié)果顯示酒精是ACLF 最常見的基礎(chǔ)病因（45%），最常見的誘因是細菌感染（35%），腎功能障礙是最常見的器官衰竭（49%）。

2 ACLF發(fā)病機制

類似于膿毒血癥，ACLF 的病理生理學可以用“PIRO”系統(tǒng)進行闡述[7]，即包括易感性（Predisposition）、損傷（Injury）、對損傷的反應（Response）和器官衰竭（Organ failure）四個方面。易感性是指潛在肝病（如肝硬化代償期與失代償期或其他不同的慢性肝病基礎(chǔ)）和相關(guān)并發(fā)癥的嚴重程度。損傷根據(jù)部位的差異分為肝內(nèi)因素和肝外因素，肝內(nèi)因素如HBV 再激活、酒精性/藥物性肝炎、缺血等，肝外因素如細菌感染或手術(shù)。然而，約40%的患者無明顯誘發(fā)因素[6]。損傷產(chǎn)生炎癥反應是引起器官衰竭的主要原因。炎癥可以繼發(fā)于細菌感染，或者是無菌性的。無菌炎癥最初是由損傷相關(guān)分子模式（danger associated molecular patterns，DAMPs）引起的，并引發(fā)和維持免疫反應，結(jié)果導致組織損傷和細胞壞死，細胞死亡后，細胞內(nèi)物質(zhì)釋出后生成DAMPs。識別DAMPs 的細胞受體包括Toll 樣受體（Toll-like receptors，TLRs）、晚期糖基化終產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）、核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域樣受體（nucleotidebinding oligomerization domain-like receptors，NLRs）等[8]，這些受體的激活促進黏附蛋白的表達和促炎細胞因子[如白細胞介素（IL）-6、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）等]和生長因子的釋放，從而維持炎癥反應[9]，在這種情況下，代償性抗炎反應與促炎細胞因子失去平衡，表現(xiàn)為炎癥亢進[10]。感染相關(guān)炎癥是由病原體相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）引起的，PAMPs 被宿主細胞的模式識別受體識別，這些受體包括TLRs、NLRs 和C 型凝集素受體（c-type lectin receptors，CLRs）等[11]。由此產(chǎn)生的過度炎癥導致組織損傷和細胞死亡，從而導致PAMPs 釋放。PAMPs 反過來被TLRs 和NLRs 識別，使炎癥和細胞損傷持續(xù)存在。

機體的免疫功能狀態(tài)與疾病的進展和轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。肝功能嚴重損害時，不同的免疫細胞，包括Kupffer細胞、單核細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞、B淋巴細胞、T淋巴細胞等，促使細胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，引發(fā)細胞因子風暴，導致系統(tǒng)性炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）[12，13，14]。受體酪氨酸激酶（MERTK）的高表達可以抑制固有免疫應答，進一步研究顯示，在ACLF患者中，表達MERTK的單核細胞和巨噬細胞在ACLF患者的循環(huán)系統(tǒng)、肝臟和淋巴結(jié)中增加，并與系統(tǒng)性炎癥反應和疾病的嚴重程度相關(guān)[15]。與嚴重膿毒癥患者相似，ACLF存在細胞免疫抑制，表現(xiàn)為脂多糖（lipopolysccharide，LPS）刺激后TNFα 的生成減少和單核細胞人類白細胞抗原DR（HLADR）的表達下降[16]。ACLF 患者表現(xiàn)為過度炎癥反應與免疫抑制同時存在，機體免疫抑制時，免疫屏障功能顯著下降，而過度炎癥反應則會促進ACLF 的病情進展，兩者使得患者更容易發(fā)生院內(nèi)感染，引發(fā)肝外器官衰竭，最終導致死亡。

3 西醫(yī)治療ACLF

ACLF 病情危重，預后較差，早期診斷及精準治療尤為重要，目前西醫(yī)的治療措施主要包括內(nèi)科綜合治療（支持治療、病因治療、并發(fā)癥的防治等）、人工肝支持治療及肝移植等[17]。

3.1 內(nèi)科綜合治療

3.1.1支持治療 支持治療是指通過綜合評估ACLF患者的病因及病情，加強患者營養(yǎng)、肺部及腸道管理，密切監(jiān)測病情，達到減輕肝臟負擔，促進肝細胞再生的目的。ACLF 患者由于肝功能損害而出現(xiàn)營養(yǎng)相關(guān)的代謝障礙，導致患者普遍存在營養(yǎng)不良，而營養(yǎng)不良與并發(fā)癥的發(fā)生率相關(guān)，且影響著疾病的轉(zhuǎn)歸，因此更要注重患者的營養(yǎng)管理[18]。營養(yǎng)不良是指蛋白質(zhì)、能量及其他營養(yǎng)素的缺乏或過剩，引起機體功能的下降，甚至影響臨床結(jié)局[19]。研究表明[20]，個體化精準評估營養(yǎng)狀態(tài)及提供營養(yǎng)支持，可改善HBV-ACLF患者的預后。相關(guān)臨床研究證實了睡前加餐可以使肝衰竭患者獲益，表現(xiàn)為提高患者肝臟的儲備功能，營養(yǎng)評估明顯改善，肝性腦?。℉epatic encephalopathy，HE）的發(fā)生率明顯降低，進而降低病死率[21]。

3.1.2病因治療 ACLF的病因?qū)χ委煼桨傅倪x擇及預后評估具有重要意義。病因包括發(fā)病原因和誘因。誘因如HBV 再激活、酒精、勞累、藥物影響等，治療時應首先去除誘因，再結(jié)合病因進行個體化治療。如乙型肝炎病毒感染：一項前瞻性、隨機對照研究觀察采用抗病毒治療（恩替卡韋或拉米夫定）與非抗病毒治療對早、中期乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）患者的療效，結(jié)果顯示抗病毒治療顯著降低早、中期患者3 個月及6 個月的病死率[22]。研究證實HBV-ACLF早、中期的患者啟動抗病毒治療能降低患者的病死率，但對于晚期的肝衰竭患者，從抗病毒治療中的獲益不明顯[23]。

3.1.3防治ACLF并發(fā)癥

3.1.3.1防治肝性腦病 研究表明當ACLF 出現(xiàn)HE 并發(fā)癥時提示預后較差，同時年齡、國際標準化比值（international normalized ratio，INR）、HE 分級、膽紅素、肌酐和血鈉是患者死亡的獨立危險因素[24]。治療上應首先去除誘因，如嚴重感染、水電解質(zhì)紊亂等。同時調(diào)控飲食有利于防治HE，根據(jù)HE 的嚴重程度調(diào)整蛋白質(zhì)的攝入量，如Ⅲ度HE 患者蛋白質(zhì)每日攝入量為0.5～1.2g/kg，若因病情無法補充蛋白質(zhì)，建議補充支鏈氨基酸，以避免患者自身蛋白氧化供能導致肝功能惡化[25]。研究顯示[26]，ACLF相關(guān)的肝性腦病易伴發(fā)腦水腫和顱內(nèi)壓升高，晚期HE潛在的致命性風險是腦水腫引起的顱內(nèi)高壓直接導致腦疝的發(fā)生，同時低鈉血癥被認為是腦水腫的重要危險因素[27]。

3.1.3.2防治急性腎損傷和肝腎綜合征 急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的發(fā)生提示ACLF 的預后不良，AKI的危險因素包括細菌感染、年齡、低血壓、SIRS等[28]，研究顯示30%～40%肝硬化患者的AKI 是由細菌感染引起的，3個月生存率僅為31%[29]。低鈉血癥與AKI相互影響，低鈉血癥被證實是ACLF患者生存的一個獨立的預測因素，ACLF患者合并低鈉血癥與無低鈉血癥的ACLF患者相比，前者90 d生存率更低[30]。早期防治AKI 發(fā)生的策略：控制感染、糾正低血容量、避免潛在的腎毒性藥物和慎重使用靜脈造影劑（即避免誘發(fā)因素、減少循環(huán)功能、腎灌注的不足）；AKI 早期治療：擴充血容量、降低利尿藥的應用頻率或停用、慎用其他藥物；后期治療：停用利尿劑或采用白蛋白擴充血容量[17]。肝腎綜合征（hepatorenal syndrome，HRS）是AKI 的一種特殊形式，兩者鑒別診斷具有挑戰(zhàn)性，HRS可采用血管收縮藥物（特利加壓素）聯(lián)合白蛋白治療[31]。

3.1.3.3防治感染 感染既是引起ACLF 的誘因，也是其并發(fā)癥之一。由于免疫失衡（過度的免疫炎癥反應和免疫抑制同時存在），機體的免疫屏障被削弱，加上腸道功能紊亂、腸壁細菌易位等原因，ACLF 發(fā)生感染的風險更高。ACLF 的感染類型主要有自發(fā)性細菌性腹膜炎（apontaneous bacterial peritonitis，SBP）、尿路感染、自發(fā)性/繼發(fā)性菌血癥、肺部感染、皮膚和軟組織感染等[32]。一項全球多中心研究納入1 302 例肝硬化感染住院病例，研究結(jié)果顯示，最常見的感染是SBP（27%）、尿路感染（22%）和肺部感染（19%），革蘭陰性菌最常見（57%），革蘭陽性菌為38%，4%的真菌培呈陽性；48%的感染病例為社區(qū)感染，醫(yī)療相關(guān)感染及院內(nèi)感染占比均為26%，21%的患者發(fā)生了第二次感染，28 d 的死亡率為22%[33]。ACLF 易合并真菌感染，發(fā)生率為2%～15%，導致病死率升高，合并念珠菌感染時，病死率約為30%～40%，而合并曲霉菌感染的患者病死率高達50%～100%[34-35]。KARVELLAS等[36]對1 551例ALF 患者的病例資料進行回顧性隊列研究，其中39%（600 例）的患者預防性使用抗生素，對照組61%（951 例）的患者未予使用，結(jié)果顯示，預防性使用抗生素不能降A(chǔ)LF患者21 d內(nèi)的血流感染發(fā)生率或死亡率低。ACLF 合并感染的治療策略：當出現(xiàn)感染征象，綜合評估病情、感染部位（腹部、肺部或其他部分），結(jié)合患者既往用藥史，先予經(jīng)驗性抗感染治療，及時明確血液和體液病原菌及藥敏試驗并根據(jù)結(jié)果調(diào)整用藥；除等待肝移植、AKI或合并多器官功能障礙患者外，不推薦預防性使用抗菌藥物[17，37]。

3.2 人工肝支持治療

人工肝支持系統(tǒng)（artificial liver support system，ALSS）作為暫時輔助或替代機體衰竭的肝臟部分功能的體外解毒裝置，具有清除體內(nèi)各種有害物質(zhì)（如膽紅素、尿素、肌酐、血氨等）、調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定（如調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡等）和促進肝細胞再生的作用，能為肝功能的恢復和等待肝移植提供有效的“橋梁”。ALSS 分為三種類型：生物型（bioartificial liver，BAL）、非生物型（non-biological artificial liver，NBAL）和混合型（hybrid artifiecial liver，HAL）。

3.2.1NBAL NBAL基于現(xiàn)代理化的原理，利用血漿置換、膽紅素吸附、血液透析、血液濾過等技術(shù)清除患者體內(nèi)產(chǎn)生的各種有害物質(zhì)，主要適用于早、中期的肝衰竭患者，晚期使用的患者由于并發(fā)癥多，治療風險大，需進行綜合評估，慎重選擇[38]。NBAL常用的治療模式有血漿置換（plasma exchange，PE）、雙重血漿分子吸附系 統(tǒng)（double plasma molecular adsorption system，DPMAS）、血漿透析濾過（plasma diafiltration，PDF）、分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（molecular adsorbent recirculating system，MARS）、血液灌流等。CHEN 等[39]分析了我國10 家醫(yī)療中心前瞻性收集的250 例不同時期的HBVACLF 患者的臨床資料，結(jié)果顯示PE 治療提高臨床療效，改善患者的預后，多因素分析發(fā)現(xiàn)年齡、肌酐（creatinine，Cr）、總膽紅素水平（totol bilirubin，TBiL）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）及疾病分期是PE 治療患者死亡的獨立危險因素。Meta 分析顯示[40]PE 對早、中期患者的療效較好，而晚期患者療效不明顯。最近的一項網(wǎng)狀Meta[41]分析表明PE在降低ACLF患者30 d/90 d 病死率方面優(yōu)于MARS 等。當下由于血制品（血漿等）供給的短缺，開展PE治療將會受限，研發(fā)和實施少用或不用血漿的NBAL 治療模式成為當前研究的熱點，同時臨床上強調(diào)制定個體化治療方案，通過綜合評估患者的凝血功能、TBiL 水平、有無水電解質(zhì)紊亂、有無并發(fā)癥、經(jīng)濟條件等，選擇合適的治療模式，執(zhí)行精準化的治療以求實現(xiàn)療效的最大化。

3.2.2BAL和HAL BAL裝置是將培養(yǎng)的肝細胞（人源性或豬源性肝細胞等）放置于在體外生物反應器內(nèi)，當肝衰竭患者血漿通過反應器內(nèi)的半透膜與培養(yǎng)的肝細胞進行物質(zhì)交換，發(fā)揮肝細胞的解毒、合成及生物轉(zhuǎn)化功能，能有效地促進毒素的清除和代謝，改善肝功能。HAL 是將NBAL 與BAL 兩者裝置結(jié)合應用。理想的ALSS是與人體原來的生物器官（肝臟）接近或類似，具備正常肝臟的解毒、合成及生物轉(zhuǎn)化功能，BAL由于含有培養(yǎng)的肝細胞，是與正常肝臟最為接近的ALSS，生物人工肝是目前研究的重點[42]。國內(nèi)李蘭娟團隊[42]、鄢和新團隊[43]等研究中心對BAL進行了長期的研發(fā)工作，對BAL進行了不斷改進和優(yōu)化，但目前BAL仍局限在動物實驗或早期臨床試驗階段[44]，未實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化，目前的研究證實BAL對于肝衰竭患者病死率的影響與常規(guī)的內(nèi)科綜合治療結(jié)果無明顯差異[45]。但由于BAL應用前景廣闊，仍需加大研發(fā)力度，解決肝細胞、生物反應器等關(guān)鍵問題，盡早實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化。

3.3 肝移植

肝移植（liver transplantation，LT）手段徹底改變了急性或終末期肝病患者的臨床預后。美國一項數(shù)據(jù)調(diào)查顯示，肝移植1、3、5 年的生存率分別為85%、75%、68%[46]，而我國LT 患者術(shù)后1、3、5 年的生存率分別為84%，75%，71%[47]，兩者相當。ACLF 合并肝外器官衰竭的數(shù)量與患者LT 術(shù)后的預后密切相關(guān)，SUNDARAM等[48]回顧性分析了56 801例LT患者的臨床資料，根據(jù)EASL-CLIF診斷標準，患者被劃分為4組：非ACLF組、ACLF-1級組（ACLF合并腎衰竭或僅包括循環(huán)衰竭、凝血衰竭、肺衰竭中的1個）、ACLF-2級組（ACLF 合并任意2個器官衰竭）、ACLF-3級組（ACLF合并3個或以上的器官衰竭），各組患者比例分別為54.6%、15.4%、15.9%、14.1%，結(jié)果顯示ACLF-3 級組5 年生存率（67.7%）均低于其他各組（75%～79%）。然而，另外一項研究[49]顯示ACLF-3 級患者肝移植1 年移植物存活率為83.6%，而ACLF-1 級和ACLF-2 級患者1 年生存率為82.3%～86.2%，統(tǒng)計結(jié)果提示三者生存率無明顯差異。可見肝移植對ACLF-1 級和ACLF-2 級患者的長期預后更佳。影響ACLF 患者肝移植預后的因素較多，寇建濤等[50]對51例危重癥肝病患者（均存在不同程度的肝衰竭）的臨床資料進行回顧性分析，結(jié)果提示術(shù)前凝血酶原時間活動度（prothrombin time activity，PTA）、PT、INR 異常是患者LT 術(shù)后死亡的危險因素。王興強等[51]發(fā)現(xiàn)術(shù)后休克是ACLF-3級患者LT術(shù)后死亡的獨立危險因素。LEVESQUE 等[52]研究顯示，肝移植前受者發(fā)生感染（1 個月內(nèi)）、男性受者、受者年齡較高、接受肝移植的原因、女性供肝者均為LT 術(shù)后早期死亡（90 d）的獨立危險因素。綜上，為了提高肝衰竭患者LT術(shù)后的存活率及改善長期預后，需掌握LT手術(shù)適應證與禁忌證，做好肝衰竭患者LT 術(shù)前評估，加強圍手術(shù)期管理。

4 中醫(yī)治療ACLF

中醫(yī)藥是治療ACLF的重要手段之一，隨著中醫(yī)藥研究的深入及相關(guān)臨床循證醫(yī)學證據(jù)的增多，形成了中醫(yī)/中西醫(yī)結(jié)合治療ACLF 的診療指南[53]和專家共識[54]。一項國家“十二五”科技重大專項研究[55]共納入934 例HBV-ACLF 患者，觀察涼血解毒化瘀方或益氣解毒化瘀方加減聯(lián)合西醫(yī)治療對HBV-ACLF 患者48周病死率的影響，結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療方案在4～48 周降低患者病死率方面優(yōu)于單純西醫(yī)療法，這與另一項多中心研究結(jié)論一致[56]。

臨床研究證實[57]以大黃、烏梅為主的中藥灌腸外用法能有效防治HE。藥理學研究發(fā)現(xiàn)[58]大黃素可以影響細菌細胞膜的通透性，干擾菌體內(nèi)的蛋白質(zhì)合成，同時能夠抑制代謝關(guān)鍵酶的活性，實現(xiàn)抗菌作用，從而減少細菌產(chǎn)氨。研究顯示[59]烏梅能夠調(diào)節(jié)腸道有益菌與有害菌的比例、上調(diào)腸道菌群的豐度，烏梅的有機酸成分具有廣譜抗菌作用，對大腸桿菌、枯草桿菌等具有明顯的抑制作用。因此大黃與烏梅聯(lián)用可以調(diào)節(jié)腸道菌群，抑制有害菌，減少腸道中氨的產(chǎn)生與吸收，實現(xiàn)抗HE的作用。

5 小結(jié)與展望

目前，我國ACLF的病因基礎(chǔ)仍以HBV感染為主，HBV 感染導致的ACLF 除病毒復制的因素外，誘因也十分復雜，如包括重疊其他肝炎病毒的感染（特別是戊型肝炎）、藥物、飲酒、合并細菌感染等。ACLF 的病理生理過程類似于膿毒血癥，同時隨著研究的深入，ACLF 是一種免疫失衡性疾病的本質(zhì)越發(fā)清晰，“免疫失衡→炎癥打擊”作為ACLF發(fā)病的核心機制貫穿于整個發(fā)生、發(fā)展的全過程，因此重建免疫平衡可能會成為治療ACLF 的重要手段。ACLF 的治療難度大，早期診斷與及時截斷病情進展尤為重要。生物人工肝是與人體正常肝臟最為接近的人工肝支持系統(tǒng)，但面臨著肝細胞來源、生物反應器等關(guān)鍵問題，其技術(shù)的突破仍有待進一步研究；另外，中醫(yī)藥在治療ACLF 已顯示出一定的優(yōu)勢，中醫(yī)藥治療也將成為一個重要的治療手段。