精準醫(yī)療時代貝伐珠單抗在上皮性卵巢癌一線治療的價值

戴冠琳，唐芙蓉，王丹青

1.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院 婦產(chǎn)科（成都610041）；2.出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點實驗室（成都 610041）

上皮性卵巢癌占卵巢惡性腫瘤的80%～90%，是最常見的婦科惡性腫瘤，其死亡率高居婦科惡性腫瘤的首位。主要原因是上皮性卵巢癌早期無有效篩查手段，一旦發(fā)現(xiàn)多為晚期。晚期上皮性卵巢癌復(fù)發(fā)率高，2～3年復(fù)發(fā)率為70%～80%；5 年生存率低，在40%左右。因此上皮性卵巢癌的規(guī)范化治療非常重要，滿意的腫瘤細胞減滅術(shù)、以鉑類為基礎(chǔ)的規(guī)范及時化療以及維持治療，是上皮性卵巢癌患者初始治療的關(guān)鍵，也是患者生存獲益的保障。貝伐珠單抗是全球首個獲批的抗腫瘤血管生成靶向藥物，也是首個重組人源化抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）單克隆抗體，通過特異性結(jié)合VEGF 或血管內(nèi)皮生長因子受體（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor，VEGFR），阻斷其與相應(yīng)的受體/配體結(jié)合，從而減少腫瘤血管生成，抑制腫瘤的進展。多個臨床研究證實，含貝伐珠單抗方案一線治療能為晚期上皮性卵巢癌患者帶來獲益，因此已成為晚期上皮性卵巢癌患者標準治療方案之一，被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）及中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）等多個指南推薦。近年來，隨著靶向免疫治療等精準醫(yī)療的飛速發(fā)展以及研究的深入，貝伐珠單抗在晚期上皮性卵巢癌中有了更廣泛的應(yīng)用。本文梳理貝伐珠單抗在晚期上皮性卵巢癌一線治療中的應(yīng)用及進展，總結(jié)在一線治療中的價值及地位，以期更好指導(dǎo)臨床實踐。

1 貝伐珠單抗聯(lián)合化療在上皮性卵巢癌一線治療的應(yīng)用

隨著聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑的問世，傳統(tǒng)晚期上皮性卵巢癌手術(shù)+化療的治療模式已經(jīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榱耸中g(shù)+化療+維持治療模式。滿意的腫瘤細胞減滅術(shù)、術(shù)后以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療以及維持治療，這種新的治療模式已經(jīng)進入了上皮性卵巢癌一線治療的國內(nèi)外指南，成為我們需要遵循的準則。上皮性卵巢癌一線治療及維持治療中，多個臨床試驗研究均證實貝伐珠單抗在一線治療中的療效，其中最重要的2 個研究：ICON7 和GOG0218 臨床試驗研究，旨在探尋上皮性卵巢癌初始化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療，并在化療結(jié)束后序貫貝伐珠單抗維持治療的有效性和安全性。

ICON7研究是一項國際、開放標簽、隨機對照III期臨床試驗研究。入組FIGO I-IIA 期高危患者（透明細胞癌或G3）或IIB-IV 期原發(fā)上皮性卵巢癌/輸卵管癌/腹膜癌，組織學(xué)確診的1 528例患者，1∶1隨機入組2組，A 組（n=764，其中254 例高?；颊撸┙邮軜藴驶?，B組（n=764，其中248 例高?；颊撸┙邮茇惙ブ閱慰孤?lián)合化療，化療結(jié)束后序貫貝伐珠單抗維持治療。2011年初步研究結(jié)果顯示，B 組中位無進展生存期（progression-free-survival，PFS）延長2.4個月（19.8個月∶17.4 個月，P=0.04），降低疾病進展和死亡風(fēng)險13%（HR=0.87）。高風(fēng)險亞組（Ⅲ期不滿意減瘤或者未行手術(shù)或Ⅳ期）患者獲益更為明顯，中位PFS 延長5.5 個月（16.0個月∶10.5個月，P＜0.001），降低疾病進展和死亡風(fēng)險27%（HR=0.73）；總生存期（overall survival，OS）延長7.8 個月（36.6 個月∶28.8 個月，P=0.002），降低疾病進展和死亡風(fēng)險36%（HR=0.64）[1]。2015年公布最終結(jié)果，雖然總?cè)巳褐形籓S 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（58.0個月∶58.6個月，HR=0.99，95%CI0.85～1.14），但高風(fēng)險亞組患者中位OS 時間延長9.5 個月（39.7 個月∶30.2 個月，P=0.03），疾病進展和死亡風(fēng)險降低22%（HR=0.78）[2]。亞組分析發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案對各殘余病灶亞組（0 cm，0～1 cm，＞1 cm）的PFS均有改善，對殘余病灶較大（＞1cm）的患者改善更明顯；在III/IV 期患者中，從單純化療組的數(shù)據(jù)可以看出，殘余病灶越大，患者預(yù)后越差；殘余病灶＞1 cm 的III/IV 期上皮性卵巢癌的患者PFS 僅10.6 個月，OS 僅31.3個月；對該類患者一線化療中加入貝伐珠單抗后，中位PFS（16.4 個月∶10.6 個月，HR=0.69），OS（38.9 個月∶31.3個月，HR=0.84）均獲益[3]，對殘余病灶大的患者改善更大。因此，ICON7研究可以發(fā)現(xiàn)，全人群中貝伐珠單抗聯(lián)合化療，達到緩解后序貫貝伐珠單抗維持的患者有PFS獲益，而無OS獲益。對于高復(fù)發(fā)風(fēng)險亞組（Ⅲ期不滿意減瘤或者未行手術(shù)或Ⅳ期）PFS和OS都有獲益。縮瘤不滿意患者，獲益更明顯。

ICON7研究[3]中不論是總體研究人群（n=1 498）、中高風(fēng)險亞組（III 期 殘留病灶＞1 cm/IV 期/未手術(shù)，n=491）、IIIB-IV 期（n=1 136）組、IIIB-IV 期無可見殘留病灶（n=402）組、IIIB-IV 期可見殘留病灶（n=734）組，貝伐珠單抗在各類亞組人群中均展現(xiàn)良好的安全性。

GOG0218 研究是一項國際多中心隨機雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究。共納入1 873 例腫瘤細胞減瘤術(shù)后的Ⅲ-Ⅳ期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者，按照1∶1∶1 比例，隨機入組，A 組（n=625）∶單獨化療，維持治療為安慰劑；B 組（n=625）∶貝伐珠單抗+化療，維持治療為安慰劑；C 組（n=623）∶貝伐珠單抗+化療，化療結(jié)束后序貫貝伐珠單抗維持治療，主要終點為PFS。2011年初步結(jié)果[4]顯示：A、B、C組中位PFS 分別為10.3、11.2、14.1 個月，C 組與A 組比較PFS 延長3.8 個月（P＜0.001），降低疾病進展和死亡風(fēng)險28.3%（HR=0.717，95%CI0.625～0.824）。2016年中期結(jié)果[5]顯示，3 組PFS 分別為10.6 個月，11.6 個月，14.7 個月；與A 組比較，B 組未達到顯著獲益，P=0.0437；C 組達到顯著獲益，P＜0.000 1。2019 年公布了GOG0218 研究最終結(jié)果[6]，三組患者中位OS 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（41.1個月∶40.8個月∶43.4個月，P＞0.05），原因可能與組間交叉和其他治療因素影響有關(guān)。而高復(fù)發(fā)風(fēng)險亞組Ⅳ期患者分析，482 例Ⅳ期患者中，A 組165例、B組153例、C組164例，中位隨訪102.9個月，三組OS 分別為32.6、34.5 個月、42.8 個月。C 組與A 組比較OS 從32.6 個月延長至42.8 個月，延長10.2 個月（HR=0.75，95%CI0.59～0.95）。

根據(jù)BRCA 和同源重組修復(fù)（HRR，homologydependent recombination repair）基因突變情況進行分層分析[7]，GOG0218 研究中共納入888 例BRCA 陰性和307 例HRR 突變患者，其中148 例BRCA1 突變，78 例BRCA2 突變，81 例其他HRR 基因突變。分析發(fā)現(xiàn)：在突變患者中，貝伐珠單抗聯(lián)合組較單純化療組PFS 改善，但未達到顯著差異；在無突變患者中，貝伐珠單抗聯(lián)合組PFS15.7 個月，單純化療組10.6 個月，顯著獲益5.1個月（HR=0.71，P=0.0001）。

根據(jù)患者是否有腹水進行分層分析[8]，本研究中共納入886例腹水患者（腹水＞50 cm3）。研究發(fā)現(xiàn)，有腹水患者中，貝伐珠單抗聯(lián)合組較單純化療組顯著改善PFS（15.2 個月∶10.4 個月，P＜0.001）和OS（43.3 個月∶39.9個月，P=0.035）。

GOG0218研究中，A、B、C組3組不良反應(yīng)[6]，2級及以上胃腸道事件分別為1.7%、3.1%、3.6%；2 級及以上高血壓分別為7.2%、16.6%、23%；3 級及以上蛋白尿分別為7.2%、16.6%、23%；其余不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組相當，安全性可控可管。

綜上，GOG0218臨床試驗研究及分層分析顯示，只有貝伐珠單抗聯(lián)合化療，達到緩解后序貫貝伐珠單抗維持的患者才能獲益。而對于IV期，有腹水，BRCA和HRR基因陰性的患者，獲益更明顯。

因此，指南及專家共識推薦具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險的晚期上皮性卵巢癌患者（不滿意減瘤和未手術(shù)Ⅲ期及Ⅳ期），術(shù)后可給予化療聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療，達到緩解后序貫貝伐珠單抗維持治療（Ⅰ類推薦）。

除以上幾種高復(fù)發(fā)風(fēng)險因素以外，臨床是否還有其他指標來篩選貝伐珠單抗的獲益人群？2022 ASCO大會上GOG0218 亞組數(shù)據(jù)分析[9]：貝伐珠單抗聯(lián)合化療一線治療+貝伐珠單抗維持治療，優(yōu)先用于高危風(fēng)險和化療敏感性差的患者?；熋舾行灾饕ㄟ^腫瘤固有敏感性參數(shù)KELIM來評判，即在第一次化療100 d期間每3 周周期測量的CA125 消除速率，由Lyon 大學(xué)團隊使用在線實施的模型計算KELIM 評分，分為優(yōu)效≥1，或劣效＜1。在兩組中，與安慰劑相比，KELIM劣效患者受益于貝伐珠單抗，而KELIM 優(yōu)效的患者并沒有從貝伐珠單抗治療中獲益。在KELIM劣效的高危疾?。↖V 期或III 期R1 切除）患者中，PFS 獲益最明顯。因此，貝伐珠單抗獲益最大的是高?；颊撸瑢τ诨煰熜Р畹幕颊?，也是貝伐珠單抗的選擇使用指征。

真實世界中，貝伐珠單抗在晚期上皮性卵巢癌的使用情況如何呢？MATTHEW J 等[10]利用真實世界數(shù)據(jù)（real-world data，RWD）對晚期上皮性卵巢癌（III-IV期）治療進行了有效性決策分析。研究納入了2017年12月至2018年3月歐美婦瘤醫(yī)生（n=340）及晚期上皮性卵巢癌患者（n=2 413）疾病診治所有相關(guān)數(shù)據(jù)和信息，由醫(yī)生和患者參與的真實世界橫斷面調(diào)查研究-阿德爾菲系統(tǒng)疾病項目（Adelphi DSPs）調(diào)查研究。研究發(fā)現(xiàn)：晚期上皮性卵巢癌患者接受一線治療、二線治療、三線治療或維持治療患者分別為39%、54%和7%。而在一線治療中，93%使用以鉑為基礎(chǔ)化療方案，26%使用貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案，1%使用PARP抑制劑。在一線維持治療中，81%使用貝伐珠單抗，17%使用含鉑化療方案，6%使用PARP 抑制劑。晚期上皮性卵巢癌一線治療中最常用的是含鉑化療方案，一線維持治療中，77%～99%患者接受靶向治療。因此，一線治療加入貝伐珠單抗，可以讓更多的晚期上皮性卵巢癌患者處于鉑敏感狀態(tài)。與僅化療相比，疾病緩解率更高，保持鉑敏感患者更多，二線使用含鉑化療患者比例更高。

2 貝伐珠單抗在上皮性卵巢癌一線維持治療的應(yīng)用

目前，維持治療在上皮性卵巢癌全程化管理中占據(jù)著重要的地位。維持治療是指晚期上皮性卵巢癌患者完成既定的手術(shù)和化療，達到緩解后，再延長治療，使患者保持受益的治療方法。治療目的是延長患者PFS 和OS，延緩復(fù)發(fā)。一線維持治療包括：貝伐珠單抗/PARPi/貝伐珠單抗+PARPi的維持治療。

2.1 貝伐珠單抗一線維持治療

2.1.1貝伐珠單抗一線維持治療必要性 貝伐珠單抗在維持治療中的療效從ICON7 和GOG0218 研究中得到了充分體現(xiàn)。在ICON7 研究[1]中，與單純化療組相比，貝伐珠單抗聯(lián)合組緩解率提高19%（67%vs 48%），意味著有更高比例晚期上皮性卵巢癌患者在一線貝伐珠單抗聯(lián)合化療后能夠進入維持治療，從而獲益。在ICON7[1]和GOG0218 研究[4]中也發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗聯(lián)合組6 個月的PFS 率與單純化療組相比，分別提高15%、20%，也就意味著將增加15%～20%比例的鉑敏感復(fù)發(fā)患者，從而使這部分患者爭取到后續(xù)維持治療的機會[11]。

2.1.2貝伐珠單抗一線維持治療療程探索 貝伐珠單抗在上皮性卵巢癌維持治療的研究一直沒有停止過。根據(jù)GOG0218 和ICON7 的試驗研究結(jié)果，貝伐珠單抗被推薦用于晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者，化療期間聯(lián)合貝伐珠單抗，化療結(jié)束后貝伐珠單抗一線維持治療。在GOG0218 中，貝伐珠單抗以15 mg/kg，每3 周一次，持續(xù)15 個月；而在ICON7 中，貝伐珠單抗7.5 mg/kg，每3周一次，持續(xù)12個月。在這兩項研究中，PFS獲益在最后一個貝伐珠單抗周期后累積暴露量最高的時間點達到最大。然而，貝伐珠單抗的最佳治療時間仍然未知。

延長貝伐珠單抗使用時間是否能夠給患者帶來更多生存獲益？臨床實踐中，多數(shù)藥物需多次給藥，體內(nèi)藥物總量隨著給藥次數(shù)的增加而增加，直至穩(wěn)態(tài)。ROSIA研究和BOOST研究就貝伐珠單抗維持治療的療程做出了進一步探索。

ROSIA研究[12]是來自中國、法國、加拿大等35個國家參與的全球性、前瞻性、大型IIIB 期單臂研究，旨在探討貝伐珠單抗+化療一線治療完成后，延長貝伐珠單抗維持治療周期數(shù)是否能夠給患者帶來更多生存獲益。研究入組＞18 歲，經(jīng)組織學(xué)確認的新診斷FIGO IIB-IV 期（任何級別）或I-IIA 期（3 級）1 021 名上皮性卵巢癌患者。與ICON7 不同，本研究允許新輔助化療患者入組，經(jīng)過腫瘤細胞減滅術(shù)后，給予貝伐珠單抗15 mg/kg 或者7.5 mg/kg，聯(lián)合TC（紫杉醇175 mg/m2q3w 或者80 mg/m2周療，卡鉑AUC 5～6 q3w）4～8 周期化療，而后序貫貝伐珠單抗維持治療直至疾病進展或化療終止后24個月（36周期）。研究發(fā)現(xiàn)：使用貝伐珠單抗治療時間：632 例（62%）患者＞12 個月，537 例（53%）＞15 個月，298 例（29%）＞24 月。延長貝伐珠單抗維持治療，獲得迄今為止最長的mPFS：25.5 個月，2年生存率達85%。貝伐珠單抗+化療一線治療后，延長和未延長貝伐珠單抗維持治療的安全性相似。該研究提出，延長貝伐珠單抗的持續(xù)使用時間有助于延長PFS。

然而BOOST試驗（NCT01462890）[13]優(yōu)化貝伐單抗使用的最佳持續(xù)時間，得出了相反的結(jié)論。2021 年ASCO會議上報道了貝伐珠單抗一線治療15個月和30個月比較結(jié)果，療效評估顯示，2 組中位PFS 和OS 相當，但維持30 個月毒副反應(yīng)更多。因此，目前貝伐珠單抗一線維持治療標準療程數(shù)為15 個月。延長貝伐珠單抗使用時間尚需高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實。NCCN 指南推薦貝伐珠單抗在晚期上皮性卵巢癌一線維持治療中使用至15個月或者直至疾病進展。

2.2 貝伐珠單抗聯(lián)合PARPi一線維持治療

貝伐珠單抗的維持治療在前面已經(jīng)梳理；PARPi包括奧拉帕利和尼拉帕利，一線維持治療研究中高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的臨床試驗證實[14-26]，PARPi可以使患者獲益。因此指南推薦奧拉帕利用于BRCA 陽性的晚期上皮性卵巢癌患者，經(jīng)含鉑化療緩解后的維持治療，尼拉帕利用于全人群，不論基因的狀態(tài)，經(jīng)含鉑化療緩解后晚期上皮性卵巢癌的維持治療。

2.2.1貝伐珠單抗聯(lián)合奧拉帕利一線維持治療 PAOLA-1 研究[27-28]是一項國際多中心、隨機雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，入組晚期高級別漿液性或子宮內(nèi)膜樣上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的806例患者，一線接受紫杉類+鉑類聯(lián)合貝伐珠單抗治療達到緩解后，按2∶1 隨機入組貝伐珠單抗+奧拉帕利（n=537）或貝伐珠單抗（n=269）一線維持治療，主要終點為從隨機分組到研究者評估的疾病進展或死亡的時間。結(jié)果顯示：與單純貝伐珠單抗維持治療組相比，聯(lián)合維持治療組中位PFS（22.1 個月∶16.6 個月，HR=0.49），顯著延長5.5個月。亞組分析，聯(lián)合維持治療組可顯著改善BRCA 突變和HRD 陽性患者的PFS，HRD陰性患者無明顯獲益。

進一步亞組分析，中高風(fēng)險患者（Ⅲ期有殘余病灶或接受新輔助化療的Ⅳ期），聯(lián)合維持治療組較貝伐珠單抗維持治療組中位PFS（20.3 個月∶14.7 個，HR=0.60），延長5.6個月，24個月的PFS率36.8%，較貝伐珠單抗維持治療組提高了15.8%。中低風(fēng)險患者（Ⅲ期無殘余病灶）中位PFS（39.3 個月∶22.9 個月，HR=0.46），延長16.4 個月，24 個月的PFS 率為73.1%，較貝伐珠單抗維持治療組提高了27.5%。因此貝伐珠單抗+奧拉帕利維持治療不僅可以延長高風(fēng)險患者的PFS，而且也可以延長低風(fēng)險患者的PFS。

根據(jù)tBRCA 基因突變狀態(tài)亞組分析，PAOLA-1研究中共納入237例tBRCA突變患者，其中157例在貝伐珠單抗+奧拉帕利聯(lián)合維持治療組，80 例在貝伐珠單抗維持治療組。聯(lián)合維持治療組中tBRCA 突變患者PFS可達37.2個月，較貝伐珠單抗維持治療組延長15.5個月。聯(lián)合維持治療組中tBRCA突變患者疾病或死亡比例僅26%，較貝伐珠單抗維持治療組降低35%。

根據(jù)HRD基因突變狀態(tài)亞組分析，PAOLA-1研究中，聯(lián)合維持治療組包含255例HRD陽性患者，貝伐珠單抗維持治療組包含132 例HRD 陽性患者；兩組HRD+/BRCAm 患者PFS 分別為37.2 個月、17.7 個月，HRD+/BRCAw 患者PFS 分別為28.1 個月、16.6 個月；HRD+患者貝伐珠單抗維持治療組疾病進展或死亡比例70%，聯(lián)合維持治療組34%，降低36%。安全性分析，與安慰劑相比，奧拉帕利在維持治療中未額外增加安全性風(fēng)險。在HRD-人群中，PAOLA-1 研究未證實奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗的雙藥聯(lián)合方案較貝伐珠單抗單藥有更多的獲益，因此2020 年5 月美國FDA 獲批奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗HRD 陽性晚期上皮性卵巢癌一線維持治療；2022 年9 月中國獲批奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗一線HRD陽性維持治療。

2.2.2貝伐珠單抗聯(lián)合尼拉帕利一線維持治療OVARIO研究[29]是一項開放標簽、單中心、單臂的II期臨床研究，入組新診斷并接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療一線治療方案的晚期上皮性卵巢癌103 例患者，隨后接受貝伐珠單抗聯(lián)合尼拉帕利維持治療，主要終點是18個月的無進展生存率。貝伐珠單抗+尼拉帕利維持治療晚期上皮性卵巢癌顯示出良好的療效。中位隨訪時間28.7個月，在總體人群中，中位PFS 為19.6 個月，OS 尚不成熟。HRD+亞組較HRD 正常或者不確定亞組中位PFS更優(yōu)，其中HRD+/BRCAm亞組中位PFS未達到，HRD+/BRCAw 患者亞組中位PFS 28.3 個月。在不良反應(yīng)方面，聯(lián)合用藥方案的安全性與兩種藥物單藥療法的已知毒副反應(yīng)是一致的，并且這種組合并未引起累積毒性。OVARIO 研究中，尼拉帕利+貝伐珠單抗的一線維持，6 個月PFS 率89.5%，18 個月PFS 率62%，中位PFS還未達到。因此，尼拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗為前序使用過貝伐珠單抗的晚期上皮性卵巢癌患者提供了一線維持治療的選擇，該方案被卵巢癌PARP抑制劑臨床應(yīng)用指南（2022版）[30]推薦用于晚期上皮性卵巢癌的一線維持治療，推薦等級2A～2B類。

3 小結(jié)與展望

多項高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的臨床研究揭示了貝伐珠單抗在晚期上皮性卵巢癌一線治療中的療效及安全性，從而充分證實貝伐珠單抗在晚期上皮性卵巢癌一線治療的重要地位和作用。隨著研究的深入，貝伐珠單抗一線維持治療逐步進入NCCN 指南并不斷提高推薦級別，由3類推薦提高到1類推薦。隨著精準醫(yī)療的迅速進展，一些新的治療方式也在探索中，化療、血管靶向藥物（貝伐珠單抗/小分子靶向藥物）、parpi、免疫治療等，2種乃至多種方式的聯(lián)合治療探索也在臨床試驗中。相信隨著新模式的進一步研究，貝伐珠單抗可能會有更廣闊的應(yīng)用前景。