急性胰腺炎患者血清miR-25-3p、TLR4水平變化及其臨床意義

熊燕 周穎 蔣桂珍

[摘要]?目的?檢測血清微RNA（microRNA，miR）-25-3p，Toll樣受體4（Toll-like?receptor?4，TLR4）的表達(dá)水平，并討論兩者與急性胰腺炎（acute?pancreatitis，AP）患者預(yù)后的關(guān)系。方法?選取2019年3月至2021年3月麗水市第二人民醫(yī)院收治的178例AP患者作為AP組，同期體檢的健康者100例作為對照組。AP組根據(jù)病情分為輕型急性胰腺炎（mild?acute?pancreatitis，MAP）組（n=95）和重癥急性胰腺炎（severe?acute?pancreatitis，SAP）組（n=83），根據(jù)治療后3個月預(yù)后情況分為生存組（n=148）和死亡組（n=30）。比較miR-25-3p、TLR4在各組患者血清中的表達(dá)水平，分析miR-25-3p與TLR4表達(dá)水平的相關(guān)性，采用多因素Logistic回歸分析AP患者預(yù)后的影響因素，受試者操作特征（receiver?operator?characteristic，ROC）曲線分析血清miR-25-3p、TLR4預(yù)測AP患者預(yù)后的價值。結(jié)果?AP組血清miR-25-3p表達(dá)水平明顯低于對照組，TLR4表達(dá)水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。SAP組血清miR-25-3p表達(dá)水平明顯低于MAP組，TLR4表達(dá)水平明顯高于MAP組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。AP組miR-25-3p表達(dá)水平與TLR4呈負(fù)相關(guān)（r=-0.731，P<0.001）。生存組的血清miR-25-3p表達(dá)水平明顯高于死亡組，而TLR4表達(dá)水平明顯低于死亡組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。Logistic回歸分析顯示，脂肪酶、急性生理與慢性健康評分Ⅱ（acute?physiological?and?chronic?health?evaluation-Ⅱ，APACHE?Ⅱ）評分及miR-25-3p為AP患者預(yù)后的影響因素。ROC結(jié)果顯示，血清miR-25-3p、TLR4及聯(lián)合預(yù)測AP預(yù)后死亡的曲線下面積為0.844[95%置信區(qū)間（confidence?interval，CI）：0.784～0.904、0.835（95%CI：0.734～0.936）及0.914（95%CI：0.861～0.967）。結(jié)論?AP患者血清miR-25-3p表達(dá)水平降低，TLR4表達(dá)水平升高，二者均與病情嚴(yán)重程度及預(yù)后有關(guān)，聯(lián)合檢測其表達(dá)水平有助于評估預(yù)后。

[關(guān)鍵詞]?急性胰腺炎；微RNA-25-3p；Toll樣受體4；病情嚴(yán)重程度；預(yù)后

[中圖分類號]?R576??????[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.08.005

Changes?of?serum?miR-25-3p?and?TLR4?levels?in?patients?with?acute?pancreatitis?and?their?clinical?significance

XIONG?Yan1，?ZHOU?Ying2，?JIANG?Guizhen1

1.Department?of?Laboratory，?Lishui?Second?People's?Hospital，?Lishui?323000，?Zhejiang，?China;?2.Department?of?Laboratory，?Lishui?people's?Hospital，?Lishui?323000，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?detect?the?expression?levels?of?serum?micro-RNA-25-3p?（miR-25-3p）?and?Toll-like?receptor?4?（TLR4），?and?to?discuss?the?relationship?between?the?two?and?the?prognosis?of?patients?with?acute?pancreatitis?（AP）.?Methods?A?total?of?178?patients?with?AP?admitted?to?Lishui?Second?People's?Hospital?from?March?2019?to?March?2021?were?selected?as?the?AP?group，?and?100?healthy?individuals?who?were?examined?during?the?same?period?were?used?as?the?control?group.?the?AP?group?was?divided?into?mild?acute?pancreatitis?（MAP）?group?（n=95）?and?severe?acute?pancreatitis?（SAP）?group?（n=83）?according?to?their?conditions.?and?the?survival?group?（n=148）?and?death?group?（n=30）?according?to?the?prognosis?at?3?months?after?treatment.?The?expression?levels?of?miR-25-3p?and?TLR4?in?the?serum?of?patients?in?each?group?were?compared，?the?correlation?between?miR-25-3p?and?TLR4?expression?levels?was?analyzed，?and?the?factors?influencing?the?prognosis?of?AP?patients?were?analyzed?using?multi-factor?Logistic?regression，?and?the?value?of?serum?miR-25-3p?and?TLR4?in?predicting?the?prognosis?of?AP?patients?was?analysed?using?receiver?operator?characteristic?（ROC）?curves.?Results?The?expression?level?of?serum?miR-25-3p?in?AP?group?was?significantly?lower?than?that?in?normal?control?group，?and?the?expression?level?of?TLR4?was?significantly?higher?than?that?in?normal?control?group?（P<0.05）.?The?expression?level?of?serum?miR-25-3p?in?the?SAP?group?was?significantly?lower?than?that?in?the?MAP?group，?and?the?expression?level?of?TLR4?was?significantly?higher?than?that?in?the?MAP?group?（P<0.05）.?miR-25-3p?was?negatively?correlated?with?TLR4?in?AP?group?patients?（r=-0.731，?P<0.001）.?The?expression?level?of?miR-25-3p?in?the?survival?group?was?significantly?higher?than?that?in?the?death?group，?while?the?level?of?TLR4?was?significantly?lower?than?that?in?the?death?group?（P<0.05）.?Regression?analysis?showed?that?lipase，?acute?physio-logical?and?chronic?health?evaluation-Ⅱ?（APACHEⅡ）?score?and?miR-25-3p?were?the?prognostic?factors?of?AP?patients.?The?ROC?results?showed?that?the?areas?under?the?curve?of?serum?miR-25-3p，?TLR4?and?their?combination?predicting?the?prognosis?of?AP?death?were?0.844?[95%?confidence?interval?（CI）：?0.784-0.904]，?0.835?（95%CI：?0.734-0.936）?and?0.914?（95%CI：?0.861-0.967）.?Conclusion?The?expression?level?of?serum?miR-25-3p?in?patients?with?acute?pancreatitis?is?decreased，?and?the?expression?level?of?TLR4?is?increased，?both?of?which?were?related?to?the?severity?of?the?disease?and?prognosis.?The?combined?detection?of?their?expression?levels?is?helpful?to?evaluate?the?prognosis.

[Key?words]?Acute?pancreatitis;?microRNA-25-3p;?Toll-like?receptor?4;?Severity?of?illness;?Prognosis

急性胰腺炎（acute?pancreatitis，AP）是消化道最常見的由多種原因引起的胰腺炎癥性疾病，發(fā)病率較高，是胰腺內(nèi)胰酶由于各種因素被激活后而引發(fā)胰腺腺泡細(xì)胞損傷、間質(zhì)水腫、出血的炎性反應(yīng)[1]。AP的病情復(fù)雜多變，病變程度輕重不一，輕型急性胰腺炎（mild?acute?pancreatitis，MAP）易于治愈，而重癥急性胰腺炎（severe?acute?pancreatitis，SAP）則危及生命，病死率可達(dá)30%[2]。近20年來隨著國內(nèi)外學(xué)者的不斷探索，AP已經(jīng)形成了被廣泛認(rèn)可的臨床治療體系。然而，多年來AP患者的預(yù)后并沒有顯著變化。因此，了解AP的發(fā)病機(jī)制、及早確診以防止病情遷延加重，是改善這一疾病預(yù)后不良的關(guān)鍵。微RNA（microRNAs，miRs）是一類進(jìn)化上高度保守的單鏈核苷酸序列，通過結(jié)合靶向mRNAs的3'非翻譯區(qū)，在許多生理和病理過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。研究表明，miRNAs的表達(dá)水平在疾病檢測和嚴(yán)重程度診斷方面有很好的評估價值，且miRNAs被證實(shí)在胰腺炎中的表達(dá)與正常胰腺有顯著差異，如miR-373-5p，miR-374a-5p在胰腺炎中的表達(dá)顯著下調(diào)[3]。miR-25-3p作為miRNAs家族成員之一，通過調(diào)控靶標(biāo)mRNA與炎癥反應(yīng)的進(jìn)展有關(guān)[4]。Toll樣受體（Toll-like?receptor，TLR）是Ⅰ型跨膜蛋白，是一類天然免疫受體，在對腸道微生物的免疫耐受中起著關(guān)鍵作用[5]。TLR4是TLR家族中最先發(fā)現(xiàn)的成員，位于全身許多不同類型的細(xì)胞，已被證明參與多種慢性或急性炎癥疾病的發(fā)展[6]。miR-25-3p和TLR4均被證實(shí)與炎癥疾病密切相關(guān)，因此，本研究旨在探究血清miR-25-3p和TLR4水平與AP病情及預(yù)后的關(guān)系。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2019年3月至2021年3月麗水市第二人民醫(yī)院收治的178例AP患者作為AP組，同期體檢的健康者100例作為對照組。AP組中，男104例，女74例，平均年齡（49.59±6.39）歲。對照組中，男55例，女45例，平均年齡（50.13±5.05）歲。依據(jù)AP分級標(biāo)準(zhǔn)[7]將178例AP患者分為輕型急性胰腺炎（mild?acute?pancreatitis，MAP）組（n=95）和重癥急性胰腺炎（severe?acute?pancreatitis，SAP）組（n=83）；根據(jù)AP患者治療后3個月預(yù)后情況，將其分為生存組（n=148）和死亡組（n=30）。AP患者納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國急性胰腺炎診治指南》[8]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②起病急，發(fā)病48h內(nèi)入院；③無胰腺炎疾病史。對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：①無慢性或基礎(chǔ)疾病史；②無任何臨床癥狀；③體檢結(jié)果正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他急性或慢性炎癥；②全身免疫性疾病或凝血功能障礙；③合并呼吸衰竭、腎衰竭等基礎(chǔ)疾病；④嚴(yán)重精神疾??；⑤臨床信息不全；⑥合并胃潰瘍、膽道手術(shù)、胃腸腫瘤等消化道疾病。本研究經(jīng)所有受試者均知情并簽署知情同意書，經(jīng)麗水市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過（倫理審批號：K2018274）。

1.2??方法

1.2.1??數(shù)據(jù)收集??收集AP患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（body?mass?index，BMI）、吸煙史、飲酒史、AP病因及脂肪酶、血鈣、白細(xì)胞計數(shù)（white?blood?cell?count，WBC）、C反應(yīng)蛋白（C?reactive?protein，CRP）、空腹血糖（fasting?blood?sugar，F(xiàn)BG）、急性生理與慢性健康評分Ⅱ（acute?physiological?and?chronic?health?evaluation-Ⅱ，APACHE?Ⅱ）。所有AP患者和對照組均在清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血5ml，靜置25min后離心取血清，裝于無RNA酶的EP管中，-80℃保存?zhèn)溆?。使用前，將血清于冰上解凍?/p>

1.2.2??血清miR-25-3p相對表達(dá)量檢測??取0.25ml血清參照Trizol試劑盒（貨號：CD-13433-ML，購自武漢純度生物科技有限公司）的方法提取血清總RNA，并檢測RNA的完整度和濃度，合格的RNA采用iScript?cDNA反轉(zhuǎn)錄試劑盒[貨號：1708890，購自Bio-Rad生命醫(yī)學(xué)產(chǎn)品（上海）有限公司]轉(zhuǎn)錄得到cDNA，置于-20℃保存，以cDNA為模板，采用qRT-PCR法檢測血清miR-25-3p的表達(dá)水平，qRT-PCR反應(yīng)使用SYBR?Green?Master?Mix試劑盒（貨號：Code?NO.?RR420L，購自日本Takara公司）和實(shí)時熒光定量PCR儀（型號：ABI7500，購自美國ABI公司）完成。qRT-PCR引物序列由生工生物工程（上海）股份有限公司提供，以U6為內(nèi)參基因。引物序列（5'-3'）為：miR-25-3p-F：ATTGCACTTGTC?TCGCTCTG，miR-25-3p-R：CCAAGCTTTCTCAGAC?CGAGACAAGTGC；U6-F：ATTGGAACGATACAG?AGAAGATT，U6-R：CGAACGCTTCACGAATTTG。反應(yīng)體系共20?l：定量預(yù)混液10?l，cDNA（<100ng）2?l，上下游引物（10?mol/L）各0.4?l，ROX?Reference?Dye?（50×）0.08?l，ddH2O加至20?l。反應(yīng)條件：95℃預(yù)變性30s，95℃?5s，60℃?30s，40個循環(huán)，每個樣品設(shè)置3個復(fù)孔，試驗(yàn)共重復(fù)3次。采用2-??Ct法計算相對表達(dá)量。

1.2.3??血清TLR4水平檢測??采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清TLR4水平，試劑盒購自上?？道噬锟萍加邢薰荆ㄘ浱枺篕L-TLR4-Hu），檢測嚴(yán)格按照試劑盒上的要求操作。

1.3??統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS?25.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料采用例數(shù)（百分比）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，采用Pearson分析AP患者血清miR-25-3p和TLR4的相關(guān)性。采用多因素Logistic回歸分析AP患者預(yù)后的影響因素，受試者操作特征（receiver?operator?characteristic，ROC）曲線分析血清miR-25-3p和TLR4水平預(yù)測AP患者預(yù)后的效能，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??對照組和AP組血清miR-25-3p、TLR4表達(dá)水平比較

AP組血清miR-25-3p表達(dá)水平明顯低于對照組，TLR4表達(dá)水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2??MAP組和SAP組血清miR-25-3p、TLR4表達(dá)水平比較

SAP組血清miR-25-3p表達(dá)水平顯著低于MAP組，血清TLR4表達(dá)水平顯著高于MAP組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3??AP組血清miR-25-3p、TLR4表達(dá)水平相關(guān)性分析

相關(guān)性分析顯示，AP患者血清miR-25-3p與TLR4呈負(fù)相關(guān)（r=-0.731，P<0.001），見圖1。

2.4??生存組與死亡組一般資料比較

兩組間年齡、性別、BMI、吸煙史、飲酒史、病因、WBC、CRP及FBG水平相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。死亡組與生存組的血鈣、脂肪酶水平及APACHE?Ⅱ評分比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.5??生存組與死亡組血清miR-25-3p、TLR4表達(dá)水平比較

生存組miR-25-3p表達(dá)水平高于死亡組，TLR4表達(dá)水平低于死亡組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P

2.6??影響AP患者預(yù)后的多因素Logistic回歸分析

以死亡為因變量，以單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的血鈣、脂肪酶、miR-25-3p、APACHE?Ⅱ評分為自變量，將其納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示脂肪酶、APACHE?Ⅱ評分為影響AP患者預(yù)后的危險因素，而miR-25-3p為影響預(yù)后的保護(hù)因素，見表5。

2.7??血清miR-25-3p、TLR4水平預(yù)測AP患者預(yù)后的ROC曲線分析

結(jié)果顯示，血清miR-25-3p預(yù)測AP預(yù)后死

亡的曲線下面積（area?under?the?curve，AUC）為0.844[95%置信區(qū)間（confidence?interval，CI）：0.784～0.904]，敏感度為80.00%，特異性為82.40%，截斷值為0.51；血清TLR4預(yù)測AP患者預(yù)后死亡的AUC為0.835（95%CI：0.734～0.936），敏感度為76.70%，特異性為84.50%，截斷值為28.55ng/ml。二者聯(lián)合預(yù)測的AUC為0.914（95%CI：0.861～0.967），敏感度為93.30%，特異性為81.80%，見圖2。

3??討論

AP是最常見的炎癥性疾病，任何年齡段均可發(fā)病。AP的臨床治療主要取決于疾病的嚴(yán)重程度，其中，MAP患者只需要短期住院治療，但SAP患者往往需要重癥監(jiān)護(hù)，因此在疾病進(jìn)展的早期準(zhǔn)確診斷疾病嚴(yán)重程度，以便采取合適的臨床治療措施，對于改善AP患者預(yù)后情況至關(guān)重要。但迄今為止，還沒有單一的指標(biāo)足以準(zhǔn)診斷AP嚴(yán)重程度，有必要開發(fā)新的生物標(biāo)志物，能夠可靠地診斷AP患者的嚴(yán)重程度。

miR-25-3p位于13號染色體7q22，據(jù)報道其對凋亡、自噬、氧化應(yīng)激、炎癥、鈣處理等具有重要調(diào)控作用，是常見癌性和非癌性疾病的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，miR-25-3p在乳腺癌、食道癌等多種不同類型癌癥中表達(dá)上調(diào)，可促進(jìn)細(xì)胞遷移和侵襲[9-10]。另外有研究表明，miR-25-3p在多種疾病中表達(dá)下調(diào)。最近的文獻(xiàn)證實(shí)，miR-25-3p在膿毒癥中表達(dá)降低，其低表達(dá)與敗血癥的嚴(yán)重程度有關(guān)，通過抑制炎癥反應(yīng)可以減少由敗血癥引發(fā)的損傷[11]。Cisilotto等[12]研究顯示，急性肝硬化中miR-25-3p表達(dá)降低，可能是由全身炎癥引起的，其表達(dá)降低受肝臟疾病嚴(yán)重程度影響。Liu等[13]研究認(rèn)為，血清miR-25-3p的表達(dá)水平在糖尿病腎病中通常被下調(diào)，影響該疾病的嚴(yán)重程度。本研究結(jié)果顯示，AP組血清miR-25-3p表達(dá)水平明顯低于對照組，說明miR-25-3p與AP疾病發(fā)生發(fā)展有關(guān)。SAP組的患者血清miR-25-3p表達(dá)水平顯著低于MAP組，結(jié)合以往的研究報道，提示miR-25-3p在AP發(fā)病過程中發(fā)揮作用，其下調(diào)表達(dá)與AP的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。進(jìn)一步分析miR-25-3p與預(yù)后的關(guān)系，本研究結(jié)果顯示，生存組患者miR-25-3p表達(dá)水平明顯高于死亡組，說明miR-25-3p異常表達(dá)參與AP疾病進(jìn)展。多因素回歸分析顯示，miR-25-3p是AP患者預(yù)后的影響因素，提示miR-25-3p與AP預(yù)后密切相關(guān)，血清中miR-25-3p表達(dá)水平變化可以預(yù)測患者預(yù)后情況。ROC曲線結(jié)果顯示，miR-25-3p預(yù)測AP預(yù)后死亡的AUC為0.844，說明miR-25-3p對于AP疾病預(yù)后有一定的預(yù)測價值。

越來越多的證據(jù)表明miR-25-3p可能與控制炎癥反應(yīng)相關(guān)基因表達(dá)有關(guān)[14]。TLR4是廣泛分布于多種細(xì)胞內(nèi)的天然免疫重要炎癥分子，通過激活下游的信號通路，誘發(fā)炎癥反應(yīng)因子，從而引起炎癥反應(yīng)，且是miR-25-3p的潛在靶點(diǎn)。TLR4的表達(dá)與AP的發(fā)生、發(fā)展及病情的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，敲除TLR4的小鼠比野生小鼠中的胰腺損傷和炎癥反應(yīng)較輕，且AP的發(fā)展與TLR4及其下游的核因子-κB及p-STAT-3信號通路有關(guān)，提示TLR4可能通過抑制核因子-κB和p-STAT-3通路緩解SAP的發(fā)生與發(fā)展[15]。王彬等[16]在SAP組大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)TLR4在腎臟組織的表達(dá)變化與血清促炎細(xì)胞因子的變化相一致，表明TLR4在在SAP中發(fā)揮促炎作用[17]。本研究結(jié)果顯示，與對照組相比，AP組的TLR4表達(dá)水平顯著升高，同時SAP組血清TLR4表達(dá)水平顯著高于MAP組，進(jìn)一步證實(shí)TLR4參與AP的發(fā)生、發(fā)展，其表達(dá)水平可反映AP的嚴(yán)重程度。本研究結(jié)果顯示，死亡組TLR4表達(dá)水平高于生存組，說明TLR4異常表達(dá)參與AP疾病進(jìn)展，ROC曲線結(jié)果提示TLR4的表達(dá)水平對于AP預(yù)后具有一定的預(yù)測價值。有研究表明，miR-25-3p與TLR4靶向結(jié)合抑制TLR4以及炎癥因子TNF-α、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素β的轉(zhuǎn)錄，從而抑制糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展[18]，本研究結(jié)果與其類似，在AP患者中，兩者表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)，初步證明miR-25-3p是TLR4重要的調(diào)節(jié)因子，但具體作用仍需進(jìn)一步研究。為了提高對AP預(yù)后的預(yù)測價值，將其miR-25-3p與TLR4聯(lián)合預(yù)測AP預(yù)后，結(jié)果顯示，AUC為0.914（95%CI：0.861～0.967），敏感度為93.30%，特異性為81.80%，預(yù)測效能高于單一指標(biāo)檢測，且能夠降低漏診率，提高準(zhǔn)確率，從而有利于臨床盡早制定治療方案，改善預(yù)后。

綜上所述，急性胰腺炎患者血清miR-25-3p表達(dá)水平降低，TLR4表達(dá)水平升高，二者均與病情嚴(yán)重程度及預(yù)后有關(guān)，聯(lián)合檢測其表達(dá)水平有助于評估預(yù)后。

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