原發(fā)性高血壓病人血漿腎素活性水平及其與24 h動態(tài)血壓和早期腎損傷的關(guān)系

邢淑袆,張紅靈

心血管疾病是危害人類身心健康的常見疾病之一,已成為我國城鄉(xiāng)居民死亡的首要原因[1]。高血壓是常見的心血管疾病之一,分為原發(fā)性高血壓和繼發(fā)性高血壓,原發(fā)性高血壓占比為95%,繼發(fā)性高血壓占比為5%,高血壓除可嚴(yán)重?fù)p害和威脅人們的身體健康外,還可能引起嚴(yán)重的并發(fā)癥,腎損傷為常見的并發(fā)癥之一,若治療不及時或效果不佳,可能發(fā)展為終末期腎衰竭,危及病人生命[2]。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)與高血壓的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān),根據(jù)腎素水平分為高腎素型低血容量型、低腎素型高血容量型和正常腎素正常血容量型,但腎素是影響原發(fā)性高血壓病人24 h血壓的獨立因素,是否與原發(fā)性高血壓病人早期腎損傷有關(guān)的研究較少。本研究通過測定原發(fā)性高血壓病人立位血漿腎素活性水平及腎功能相關(guān)指標(biāo),分析原發(fā)性高血壓病人血漿腎素活性水平和24 h動態(tài)血壓及早期腎損傷之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2019年12月—2021年10月就診于山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院的高血壓病人。高血壓參照《中國高血壓防治指南》(2018年修訂版)診斷標(biāo)準(zhǔn)：未使用降壓藥情況下,非同日3次非診室血壓均高于正常,收縮壓(SBP)≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓(DBP)≥90 mmHg,或已明確診斷為高血壓且服藥后血壓正常。

納入標(biāo)準(zhǔn)：病人一般資料、立位血漿腎素活性、24 h動態(tài)血壓及腎功能相關(guān)指標(biāo)等臨床資料齊全;近2周停用β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑等降壓藥;近4周停用利尿劑;給予α受體阻滯劑(如特拉唑嗪)或鈣離子通道阻滯劑(如苯磺酸氨氯地平);均簽署知情同意書,同意參與本研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：已有明確病因的繼發(fā)性高血壓;白大衣性高血壓或假性高血壓;有明確原因的腎功能異常、惡性腫瘤、冠心病;臨床資料不全等。

1.2 方法

1.2.1 分組 高血壓病人立位血漿腎素活性水平為(13.17±3.56)ng/mL,根據(jù)立位血漿腎素活性水平將病人分為低腎素組(腎素<0.93 ng/mL)96例、等腎素組(腎素0.93～6.65ng/mL)89例、高腎素組(腎素>6.65 ng/mL)104例。連續(xù)收治原發(fā)性高血壓病人500例,排除繼發(fā)性高血壓,剔除正在服用影響腎素活性及醛固酮測定的降壓藥物及資料不完整的病人。最終納入病人289例,其中男150例,女139例,年齡(40.98±11.78)歲,立位血漿腎素活性水平為(13.17±3.56)ng/mL,其中女性立位腎素水平為(5.89±8.95)ng/mL,男性立位腎素水平為(6.29±8.56)ng/mL。

1.2.2 立位血漿腎素活性、血管緊張素Ⅱ、醛固酮的檢測 所有病人禁食12 h,于06：00～07：00立位、坐位或行走2 h后靜坐15 min,使用真空采血管抽取靜脈血5 mL,離心后取血清檢測,采用放射免疫分析法檢測腎素活性、血管緊張素Ⅱ、醛固酮,嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。

1.2.3 24 h動態(tài)血壓監(jiān)測 采用美國24 h動態(tài)血壓監(jiān)測儀,監(jiān)測時間為早晨08：00將監(jiān)護(hù)儀綁于左前臂肱動脈處,次日早晨08：00取下監(jiān)測儀,檢查期間可正常活動,避免劇烈活動或接近有磁場和高電壓的場所,不得洗澡和游泳。24 h動態(tài)血壓正常參考值：白晝血壓≤135/80 mmHg,夜間血壓≤120/70 mmHg,24 h平均血壓≤130/80 mmHg。血壓節(jié)律：將夜間較白晝收縮壓下降10%～20%定義為杓型;夜間收縮壓較白晝下降<10%為非杓型。

1.2.4 腎功能相關(guān)指標(biāo)(肌酐、尿素氮、尿酸、β2微球蛋白)檢測 所有病人禁食12 h,抽取2 mL靜脈血,采用全自動生化分析儀檢測肌酐、尿素氮、尿酸、β2微球蛋白。

1.2.5 24 h尿標(biāo)本留取 常規(guī)飲食下,病人于07：00排空膀胱,從此時開始計時到次日07：00,包括07：00的尿液,將24h尿液貯存于固定容器中,若留尿時間<24 h或中間有尿液丟失均剔除,由檢驗科采用全自動生化分析儀檢測24 h尿蛋白。

2 結(jié) 果

2.1 3組臨床資料比較 3組立位腎素活性、立位血管緊張素Ⅱ、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖、立位醛固酮/立位腎素(ARR)比值比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);高腎素組立位腎素水平高于低腎素組和等腎素組,TC、LDL-C、ARR比值低于低腎素組和等腎素組,空腹血糖低于等腎素組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);等腎素組立位血管緊張素Ⅱ高于低腎素組,ARR比值低于低腎素組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 3組臨床資料比較

2.2 3組24 h動態(tài)血壓水平及血壓節(jié)律比較 與低腎素組比較,高腎素組24 h平均收縮壓、舒張壓,白晝收縮壓、舒張壓升高;與等腎素組比較,高腎素組24 h平均收縮壓、舒張壓,白晝收縮壓、舒張壓,夜間收縮壓、舒張壓升高,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);與低腎素組比較,等腎素組夜間舒張壓升高,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);高腎素組非杓型血壓比例高于低腎素組和等腎素組,杓型比例相對較低(P<0.05)。詳見表2。

表2 3組24 h血壓及血壓節(jié)律比較

2.3 3組腎臟功能相關(guān)指標(biāo)比較 與低腎素組及等腎素組比較,高腎素組尿素氮及24 h尿蛋白升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 3組腎臟功能相關(guān)指標(biāo)比較

3 討 論

腎素也稱為血管緊張素原酶,是腎小球旁器(也稱球旁復(fù)合體)球旁顆粒細(xì)胞釋放的一種蛋白水解酶,是RAAS的起始調(diào)節(jié)因子,最早于1898年由瑞典斯德哥爾摩卡羅琳學(xué)院生理學(xué)教授Robert Tigerstedt發(fā)現(xiàn)、描述并命名,受腎小動脈壓及流經(jīng)致密斑原尿中的鈉量等因素影響。我國學(xué)者將血漿醛固酮濃度和血漿腎素濃度比值即ARR比值作為繼發(fā)性高血壓的主要依據(jù)[3]。一項隨機(jī)對照試驗顯示,寒冷地區(qū)高腎素組收縮壓、舒張壓高于低腎素組,可能與寒冷促進(jìn)交感神經(jīng)及RAAS激活有關(guān)[4]。李瑜[5]收集1 831例原發(fā)性高血壓病人,結(jié)果顯示,隨著年齡的增大腎素濃度逐漸降低,男性尿素濃度高于女性,根據(jù)腎素水平分為低腎素組、等腎素1組、等腎素2組、高腎素組,高腎素組舒張壓及收縮壓高于低腎素組。有研究顯示,高鹽飲食的原發(fā)性高血壓病人血漿腎素活性水平較低,血壓水平較高,以夜間血壓表現(xiàn)為主,且多表現(xiàn)為非杓型血壓[6]。原發(fā)性高血壓病人血漿腎素活性水平和血壓之間的關(guān)系存在爭議。本研究結(jié)果顯示,與低腎素組比較,高腎素組24 h平均收縮壓、舒張壓,白晝收縮壓、舒張壓升高;與等腎素組比較,高腎素組24 h平均收縮壓、舒張壓,白晝收縮壓、舒張壓,夜間收縮壓、舒張壓升高。提示血漿腎素活性水平越高,血壓水平越高,腎素可能是原發(fā)性高血壓病人血壓升高的影響因素,兩者存在正相關(guān),而高腎素型多為腎素依賴型,主要與全身小動脈收縮有關(guān),因此對此類病人應(yīng)積極使用腎素抑制劑降壓治療。

原發(fā)性高血壓及左室肥厚和早期左室功能障礙中,非杓型病人終末器官損傷的風(fēng)險較高,與不良心臟重塑有關(guān)[7]。有研究結(jié)果顯示,非杓型高血壓病人夜間血壓狀況差,日間收縮壓水平高,也是左心室及左心房重塑的危險因素,心肌功能損害程度高于其他類型血壓病人,與左心室舒張早期最大血流速度(E′)/二尖瓣心房收縮期最大血流速度(A)和E/二尖瓣環(huán)處舒張早期心肌運(yùn)動速度(E′)比值評估的左心室舒張功能受損程度及射血分?jǐn)?shù)評估的左心室收縮功能無顯著相關(guān)性,同時結(jié)果顯示,非杓型高血壓病人空腹血糖水平較高,有更高的合并癥負(fù)擔(dān),如糖尿病、腎功能受損、慢性阻塞性肺疾病、記憶障礙性血管事件[8]。因此非杓型血壓病人表現(xiàn)出較高的器官損害和合并癥發(fā)生率。目前研究主要集中于左心結(jié)構(gòu),對右心結(jié)構(gòu)影響的研究較少。一項前瞻性研究顯示,非杓型血壓是一般人群發(fā)生心腦血管事件的重要危險因素,也是左心室重構(gòu)的主要危險因素[9]。Cilsal等[10]研究顯示,新診斷的高血壓兒童中,與杓型血壓比較,非杓型血壓病人心率增快,動脈粥樣硬化程度增加。許景濤等[11]研究顯示,非杓型血壓組夜間收縮壓、夜間舒張壓、夜間脈壓均高于杓型血壓組(P<0.05),且早期腎功能相關(guān)指標(biāo)β2微球蛋白和尿微量白蛋白/肌酐比高于杓型血壓組,提示非杓型血壓和早期腎損傷密切相關(guān)。有研究探討了原發(fā)性高血壓病人血漿腎素活性水平與血壓和尿鈉的關(guān)系,結(jié)果顯示,與高腎素組比較,低腎素組24 h平均血壓、晝間收縮壓、夜間收縮壓升高,老年人、女性、非杓型血壓比例明顯升高,證實了低腎素組血壓晝夜節(jié)律改變明顯[12]。王希等[13]研究顯示,非杓型血壓組夜間血壓更高,腎素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮及皮質(zhì)醇高于杓型血壓組,證實了非杓型高血壓的形成可能與RAAS激活和皮質(zhì)醇分泌節(jié)律紊亂有關(guān)。本研究結(jié)果顯示,高腎素組非杓型血壓比例高于低腎素組和等腎素組,杓型比例相對較低,提示腎素可能與血壓節(jié)律改變有關(guān),高腎素病人主要表現(xiàn)為非杓型血壓。非杓型血壓與心血管事件及其他并發(fā)癥發(fā)生相關(guān),因此,在臨床工作中需重視非杓型血壓的形成,對此類病人在降壓的同時應(yīng)注意其他并發(fā)癥的治療。

腎損傷是最早出現(xiàn)的原發(fā)性高血壓靶器官損害,腎素作為RAAS的始動調(diào)節(jié)因子,與原發(fā)性高血壓病人腎損傷存在一定關(guān)系。袁會玲等[14]探討RAAS和原發(fā)性高血壓病人腎損傷的相關(guān)性,通過心臟超聲檢查及腎功能相關(guān)指標(biāo)的檢測,結(jié)果顯示,高腎素組肌酐、尿素氮、胱抑素C水平高于低腎素組和等腎素組,進(jìn)一步Logistic回歸分析顯示,高腎素組發(fā)生腎損傷風(fēng)險是低腎素組發(fā)生腎損傷的2.087倍,提示血漿腎素活性是原發(fā)性高血壓合并腎臟損傷的危險因素。有研究顯示,降壓藥物在調(diào)節(jié)血壓晝夜節(jié)律同時降低了糖尿病病人的尿蛋白排泄[15]。一項薈萃分析顯示,腎素抑制劑阿利吉倫降壓效果顯著,同時對治療心血管疾病、減少尿蛋白、器官保護(hù)中均有療效[16]。陳少霞等[17]研究顯示,抑制腎素受體可減輕糖尿病腎損傷,進(jìn)一步證實了腎素受體表達(dá)上調(diào)可能通過介導(dǎo)足細(xì)胞過表達(dá)環(huán)氧合酶,從而加重糖尿病腎小球損傷。本研究結(jié)果顯示,高腎素組24 h尿蛋白及尿素氮高于低腎素組。血尿素和血肌酐雖然是臨床常用監(jiān)測腎功能的指標(biāo),病例對照研究顯示,中晚期腎損傷時,肌酐明顯升高,雖在早期腎損傷時,尿素氮較肌酐靈敏度較高,但易受感染、蛋白質(zhì)攝入等影響,檢測值真實性受到影響[18-19]。因此,血尿素和血肌酐對早期腎功能損傷不具有代表性,而輕度腎損傷24 h尿蛋白明顯升高,早期診斷慢性腎病優(yōu)于肌酐,且不易受到尿量及飲水量的影響[20]。因此,24 h尿蛋白可作為腎損傷早期的檢測指標(biāo),進(jìn)一步證實了高腎素組較低腎素組更易出現(xiàn)早期腎損傷,血漿腎素活性與原發(fā)性高血壓病人的早期腎損傷有一定相關(guān)性,通過對其水平進(jìn)行檢測,可反映早期腎損害的發(fā)生。

目前,尚未檢索到有直接證據(jù)證明血漿腎素活性水平和原發(fā)性高血壓病人腎損傷存在一定相關(guān)性,分析可能與以下原因有關(guān)。一方面,高濃度腎素過度激活全身循環(huán)RAAS,導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ和醛固酮分泌增多,血管緊張素Ⅱ可激活腎小管上皮細(xì)胞膜上的一種抑制性G蛋白,該蛋白的激活導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)減少,從而減弱了對Na+-H+交換體的抑制,進(jìn)而增加了Na+吸收,醛固酮促進(jìn)水鈉潴留,兩者導(dǎo)致機(jī)體血流量和腎臟血流量增加,且血管緊張素Ⅱ引起腎血管過度收縮,但腎臟出球小動脈較入球小動脈收縮較強(qiáng),導(dǎo)致腎血管壓力急劇升高,腎臟負(fù)荷加重,處于高濾過狀態(tài),引起腎小球損傷,腎小球濾過率逐漸下降,導(dǎo)致蛋白漏出[21]。高水平腎素活性影響機(jī)體物質(zhì)傳遞和代謝產(chǎn)物排泄,導(dǎo)致肌酐、尿素等產(chǎn)生增多。另一方面,高腎素活性引起機(jī)體鹽容量減少,進(jìn)一步導(dǎo)致腎臟灌注不足。腎小球致密斑的作用是感受腎小管液中鈉離子含量變化,致密斑中有鈉離子濃度感受器,可將信息傳到球旁細(xì)胞,調(diào)節(jié)腎素水平。

綜上所述,原發(fā)性高血壓血漿腎素活性高水平病人24 h動態(tài)血壓及24 h尿蛋白高于低腎素活性病人,更易出現(xiàn)早期腎損傷,因此臨床通過監(jiān)測血壓水平、24 h尿蛋白指導(dǎo)臨床用藥,根據(jù)血壓節(jié)律分為杓型和非杓型,合理選擇降壓藥物及給藥時間,恢復(fù)血壓晝夜節(jié)律,重視非杓型高血壓血漿腎素活性水平,根據(jù)情況調(diào)整藥物,以達(dá)到最優(yōu)治療目的,進(jìn)一步保護(hù)靶器官,降低心腦血管疾病發(fā)生率和死亡率。