兒童骨肉瘤保肢手術(shù)方式選擇的文獻(xiàn)分析

于楊 鄭凱 徐明 于秀淳

骨肉瘤是最常見的原發(fā)惡性骨腫瘤，常發(fā)生在兒童和青少年，長骨干骺端是其好發(fā)部位，以股骨遠(yuǎn)端、脛骨近端和肱骨近端更為常見。新輔助化療、輔助化療與手術(shù)相結(jié)合，提高了患者的生存率與保肢率[1]。保肢術(shù)是肢體骨肉瘤治療中最重要的手術(shù)方式，骨肉瘤保肢手術(shù)包括：瘤段切除和骨缺損修復(fù)重建兩個(gè)步驟。依據(jù)重建方式的不同又可分為：假體置換、同種異體骨移植、帶血管蒂游離腓骨移植、滅活再植等多種術(shù)式，保留患者肢體，不斷提高患者生活質(zhì)量和肢體功能，是目前骨肉瘤外科手術(shù)發(fā)展方向[2]。相比青少年，兒童肢體骨肉瘤保肢治療更為困難，特別是低齡兒童，保肢并發(fā)癥多、肢體短縮嚴(yán)重、保肢后肢體功能差，部分兒童患者在初次手術(shù)行保肢術(shù)后因非腫瘤原因最后接受了截肢手術(shù)，這極大的挫敗了骨腫瘤外科醫(yī)師對兒童患者實(shí)施保肢術(shù)的信心，兒童骨肉瘤保肢治療任重道遠(yuǎn)，是骨肉瘤保肢術(shù)中丞待解決的重點(diǎn)和難點(diǎn)問題。國外研究報(bào)道兒童骨肉瘤行瘤段切除后可選擇：腫瘤型假體置換、同種異體骨移植和同種異體骨聯(lián)合假體置換等術(shù)式[3]。兒童保肢手術(shù)方式多樣正顯示出目前缺少治療上的共識，具體手術(shù)方式多依賴個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，各中心報(bào)道臨床療效差異甚大。但總體來說，兒童肢體骨肉瘤保肢術(shù)失敗率高、并發(fā)癥常見、肢體功能不理想，患者往往需要接受多次手術(shù)。為了提高對兒童肢體骨肉瘤保肢術(shù)的認(rèn)識，為臨床決策提供參考，筆者通過數(shù)據(jù)挖掘的方式檢索國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)，以期總結(jié)兒童 (≤ 14 歲) 下肢骨肉瘤發(fā)病部位、性別、治療方法并探索兒童骨肉瘤保肢術(shù)最佳方案。

資料與方法

一、檢索方法

以“Osteosarcoma、bone sarcoma、malignant bone tumor、osteogenic sarcoma、osteogenic sarcomas”“Limb salvage、limb sparing”為關(guān)鍵詞，檢索 2001年 1 月 1 日至 2020 年 12 月 31 日，PubMed 數(shù)據(jù)庫、Embase 數(shù)據(jù)庫、SpringerLink 數(shù)據(jù)庫、Elseviver Science Direct 數(shù)據(jù)庫、John Wiley Interscience 數(shù)據(jù)庫、ProQuest Health ＆ Medical Complete 數(shù)據(jù)庫、EBSCO MEDLINE Complete 數(shù)據(jù)庫檢索，以“骨肉瘤、保肢”為關(guān)鍵詞，在重慶維普科技期刊數(shù)據(jù)庫、同方期刊全文數(shù)據(jù)庫、中華醫(yī)學(xué)會、中國醫(yī)師協(xié)會全文期刊庫中檢索。

二、納入標(biāo)椎與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 有明確年齡和病理類型者；(2) 骨肉瘤原發(fā)部位為股骨遠(yuǎn)端和脛骨近端者；(3)手術(shù)方式為保肢手術(shù)者。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 合并或因其它疾病死亡者；(2) 重復(fù)報(bào)道的病例；(3) 保肢手術(shù)方式不明確者。

三、研究內(nèi)容

本研究內(nèi)容包括：(1) 兒童骨肉瘤發(fā)病年齡、性別、部位等與手術(shù)方式比較；(2) 保肢手術(shù)并發(fā)癥相關(guān)情況；(3) 不同保肢手術(shù)方式 MSTS 評分結(jié)果。

四、研究方法

對于符合檢索條件的檢索結(jié)果，根據(jù)標(biāo)題、摘要進(jìn)行第一次篩選，余下的文獻(xiàn)通過閱讀全文篩選，將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)在 EXCEL 表格中進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，缺少一項(xiàng)或幾項(xiàng)的病例予以標(biāo)注，而后根據(jù)不同標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行相應(yīng)比較。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用 SPSS 26.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘聚類分析方法分析并發(fā)癥分布情況，服從或近似服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以x-±s表示，方差齊采用方差分析，χ2檢驗(yàn)和 Fisher 確切概率法比較并發(fā)癥等資料，以P≤ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、患者資料

本研究共納入文獻(xiàn) 23 篇[3-25](圖1)，總計(jì)169 例，其中 158 例性別明確，男 84 例 (53.2%)，女 74 例 (46.8%)。158 例年齡明確，最小年齡2 歲，最大年齡 14 歲 (10.25±2.39)。隨訪 8～204個(gè)月，平均 57 個(gè)月。

圖1 2001～2020 年文獻(xiàn)檢索結(jié)果Fig.1 Selection of literatures from 2001 to 2020

二、發(fā)病部位

169 例發(fā)病部位描述明確，113 例 (113 / 169，66.8%) 位于股骨遠(yuǎn)端，56 例 (56 / 169，33.1%) 位于脛骨近端。

三、手術(shù)方式

本組 169 例手術(shù)方式明確，60 例 (60 / 169，35.5%) 接受瘤段切除假體置換，54 例 (54 / 169，31.95%) 接受瘤段切除同種異體骨移植，41 例(41 / 169，24.26%) 接受瘤段切除自體 + 異體骨復(fù)合移植。其它 14 例 (14 / 169，8.28%) (圖2)。

圖2 169 例患者的手術(shù)方式Fig.2 Operation methods of 169 patients

四、組間基線數(shù)據(jù)分析比較

按照年齡分組 (≤ 11 歲，> 11 歲)，將性別、部位、并發(fā)癥、手術(shù)方式進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，由于帶血管蒂游離腓骨移植、滅活再植病例數(shù)較少，未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不同年齡之間發(fā)病部位，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2= 9.439，P= 0.002)，不同年齡間并發(fā)癥發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2= 7.038，P=0.008)，不同年齡之間骨折、切口裂開發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P< 0.05)，不同年齡間手術(shù)方式，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2= 8.165，P= 0.017) (表1)。

五、并發(fā)癥情況

本組 169 例，159 例臨床資料有明確的并發(fā)癥發(fā)生記錄，其中 84 例 (52.8%) 出現(xiàn)并發(fā)癥 89 例次，75 例 (75 / 159，47.2%) 未出現(xiàn)并發(fā)癥，10 例未統(tǒng)計(jì)并發(fā)癥 (圖3)。

圖3 并發(fā)癥統(tǒng)計(jì)情況Fig.3 Statistics of complications

利用數(shù)據(jù)挖掘聚類分析方法，找出并發(fā)癥間相關(guān)性，將收集的并發(fā)癥數(shù)據(jù)整理后，導(dǎo)入 SPSS 軟件中，進(jìn)行聚類分析，設(shè)置最小聚類數(shù)為 4，最大聚類數(shù)為 6，聚類方法選擇組間連接，測量區(qū)間為平方歐氏距離，當(dāng)歐氏距離為 3 時(shí)，自上而下作垂線，可以聚為 4 類：(1) 延遲愈合、疼痛、爪形趾、延長裝置失靈、關(guān)節(jié)不穩(wěn)、骨關(guān)節(jié)炎、腓神經(jīng)麻痹、復(fù)發(fā)、膨脹機(jī)制斷裂、髓內(nèi)釘斷裂、盆腔轉(zhuǎn)移、局部復(fù)發(fā)、肢體短縮、關(guān)節(jié)活動(dòng)受限、變形、翻修、皮膚壞死；(2) 肺轉(zhuǎn)移、假體松動(dòng)、切口裂開；(3)感染、骨不連；(4) 骨折。聚類分析結(jié)果表明，骨折 (17 / 89，19.10%)、骨不連 (9 / 89，10.11%)、感染 (11 / 89，12.22%)、假體松動(dòng) (6 / 89，6.67%)、切口裂開 (5 / 89，6.67%) 是常見的并發(fā)癥(圖4)。17 例骨折中，3 例可延長假體二次翻修，14 例更換內(nèi)固定及髓內(nèi)針。9 例骨不連者，均采用自體髂骨移植內(nèi)固定二次翻修。11 例感染的患者中，5 例假體二次翻修，3 例皮瓣轉(zhuǎn)移，3 例自體髂骨內(nèi)固定翻修。6 例假體松動(dòng)者中，4 例假體二次翻修，2 例未行處理。5 例切口裂開者，1 例采用假體自體髂骨移植及鋼板固定，4 例清創(chuàng)縫合。

圖4 并發(fā)癥聚類分析樹狀圖Fig.4 Tree diagram of cluster analysis of complications

不同手術(shù)方式并發(fā)癥發(fā)生率比較分析：由于瘤段切除帶血管蒂游離腓骨移植病例數(shù)較少，未行本次及后續(xù)統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果表明，瘤段切除假體置換、瘤段切除同種異體骨移植、瘤段切除滅活再植、瘤段切除自體 + 異體骨復(fù)合移植之間并發(fā)癥發(fā)生率，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2= 3.441，P= 0.328)(表2)。根據(jù)聚類分析結(jié)果，將發(fā)生率前 5 的并發(fā)癥進(jìn)行了比較，在分析假體松動(dòng)時(shí)，將假體置換組分為假體置換和可延長假體置換進(jìn)行比較，結(jié)果表明，不同重建方式間骨折、骨不連、切口裂開發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P均 < 0.05)。而感染、假體松動(dòng)的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05) (表3)。

表2 不同手術(shù)方式的并發(fā)癥發(fā)生率Tab.2 Comparison of incidence of complications by different operative methods

表3 前五種并發(fā)癥發(fā)生情況比較Tab.3 Comparison of five complications

六、五種常見并發(fā)癥預(yù)后情況

17 例骨折患者，7 例存活至隨訪期結(jié)束，10 例無預(yù)后情況描述。9 例骨不連患者，6 例存活至隨訪期結(jié)束，3 例無預(yù)后情況描述。11 例感染患者，8 例存活至隨訪期結(jié)束，1 例死亡，2 例無預(yù)后情況描述。6 例假體松動(dòng)者，5 例存活至隨訪期結(jié)束，1 例無預(yù)后情況描述。5 例切口裂開者，無預(yù)后情況描述。由于預(yù)后情況數(shù)據(jù)存在缺失，并且數(shù)據(jù)量小，未能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

七、下肢功能評分情況

本組 169 例中，108 例手術(shù)方式、MSTS 評分?jǐn)?shù)據(jù)明確，將所有數(shù)據(jù)明確的病例根據(jù)手術(shù)方式分為兩組，結(jié)果表明，不同解剖部位 MSTS 評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (F= 4.473，P= 0.037)，不同手術(shù)方式 MSTS 評分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (F= 0.994，P=0.321) (表4、5)。不同年齡段 MSTS 評分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (F= 0.058，P= 0.810) (表6)。

表4 部位與 MSTS 評分比較Tab.4 Comparison of MSTS score in different sites

表5 手術(shù)方式與 MSTS 評分比較Tab.5 Comparison of MSTS score by different operative methods

表6 年齡與 MSTS 評分比較Tab.6 Comparison of MSTS score at different ages

討 論

一、兒童骨肉瘤保肢現(xiàn)狀

骨肉瘤是一種高度惡性的骨腫瘤，是兒童和青少年最常見的原發(fā)性惡性骨腫瘤，也是青少年和青年人中第五常見的惡性腫瘤。Rosen 等[26]提出了“新輔助”化療的概念，提高了骨肉瘤患者的生存率，如今，非轉(zhuǎn)移性骨肉瘤的 5 年生存率約為 70%。新輔助化療的出現(xiàn)，允許外科醫(yī)師有時(shí)間為行保肢手術(shù)的患兒個(gè)性化的定制假體，隨著術(shù)前化療的進(jìn)步，腫瘤體積的縮小，外科醫(yī)師可以更加容易的進(jìn)行保肢手術(shù)，并可以從切除的腫瘤組織中評估化療的組織學(xué)效果[26-27]。保肢手術(shù)是指四肢惡性骨腫瘤廣泛切除后恢復(fù)骨和關(guān)節(jié)功能的外科手術(shù)[28]。通過現(xiàn)代治療結(jié)合保肢手術(shù)，非轉(zhuǎn)移性四肢骨肉瘤患者中至少有 2 / 3 能長期存活，保肢率達(dá) 80% 以上。骨肉瘤的解剖位置是決定保肢手術(shù)的可行性和成功率以及重建類型的關(guān)鍵因素[29]。與前文所述大致相同。隨著有效化療的出現(xiàn)，外科治療也在同步發(fā)展，雖然完全切除腫瘤仍是首要目標(biāo)，為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)所采取的方法已經(jīng)改變，強(qiáng)調(diào)采取更謹(jǐn)慎的手術(shù)策略以維持肢體功能[30]。在過去的30 年里，腫瘤型假體在骨腫瘤外科醫(yī)師中的接受度越來越高[31]，5 年內(nèi)假體總在體率已從 20% 上升至85%[32]。然而，隨之而來的并發(fā)癥發(fā)生率也越來越高，包括松動(dòng)、感染、機(jī)械故障等。

二、兒童骨肉瘤保肢手術(shù)并發(fā)癥

本研究通過對并發(fā)癥的聚類分析，得出骨折、骨不連、感染、假體松動(dòng)、切口裂開是保肢手術(shù)后常見的五種并發(fā)癥，不同保肢手術(shù)方式并發(fā)癥發(fā)生率并不相同。Gosheger 等[31]對 250 例的回顧性研究結(jié)果顯示，假體置換最常見的并發(fā)癥是深部假體感染 (30 例，12%)，假體置換的類型不影響感染率，這與前文的研究基本一致。同種異體骨移植的缺點(diǎn)是移植物有骨折風(fēng)險(xiǎn)、骨不連、關(guān)節(jié)不穩(wěn)定和重建關(guān)節(jié)的骨性關(guān)節(jié)炎[29]。與本研究的并發(fā)癥統(tǒng)計(jì)結(jié)果基本一致。惟一不同的是，本研究得出同種異體骨移植發(fā)生切口裂開的概率在 9.3%，這可能與樣本量較小有關(guān)。Aponte-Tinao 等[33]報(bào)道了采用自體 + 異體骨移植重建股骨骨缺損 83 例，35 例發(fā)生感染、骨不連、骨折并發(fā)癥，與本研究統(tǒng)計(jì)得到的小樣本的并發(fā)癥一致。對于帶血管的游離腓骨移植這一重建方式來說，因?yàn)榛颊邤?shù)量有限，缺乏可比性的系統(tǒng)評價(jià)。 兒童骨肉瘤保肢術(shù)后肢體不等長，是臨床上關(guān)注的熱點(diǎn)問題，國外研究表明，目前主要通過行肢體延長術(shù)、更換為成長型模塊化假體等方式糾正肢體長度差異，但由于兒童生長發(fā)育，使得這些解決方案難以奏效[34]。

三、兒童骨肉瘤保肢手術(shù)并發(fā)癥處理

Neel 等[3]報(bào)道 18 例采用可延長假體置換的兒童，其中 7 例因假體周圍骨折、假體松動(dòng)等并發(fā)癥需要二次翻修；1 例在術(shù)后 10 個(gè)月因下肢出現(xiàn)動(dòng)脈血栓和缺血性壞死而截肢；2 例因可延長假體裝置延長故障，接受了膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)治療。Ruggieri等[12]報(bào)道了 32 例股骨骨肉瘤兒童，采用可延長假體行保肢治療，平均隨訪 49 個(gè)月，植入物相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率為 51.3%，7 例兒童共進(jìn)行了 9 次翻修手術(shù)，原因包括假體無菌性松動(dòng)、感染和假體斷裂。Su 等[8]采用同種異體骨移植治療 12 例兒童膝關(guān)節(jié)周圍骨肉瘤，2 例死亡，10 例無病患者中位隨訪時(shí)間為 47 (41～60) 個(gè)月，除 1 例同種異體移植物骨折外，所有患者均實(shí)現(xiàn)骨性愈合，無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。人工假體置換術(shù)具有早起穩(wěn)定、患者接受度較高、負(fù)重能力強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，然而，隨著時(shí)間的增長，感染、假體松動(dòng)等并發(fā)癥的發(fā)生率逐漸增高，翻修的風(fēng)險(xiǎn)增加，假體一旦感染，結(jié)果將是災(zāi)難性的，往往需要多次手術(shù)，這對患者的身體及心理承受能力來說都是極大的挑戰(zhàn)。Myers 等[35-36]指出，無論假體類型如何，20 年后股骨遠(yuǎn)端翻修手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)超過 50%，固定鉸鏈假體高達(dá) 75%，脛骨近端旋轉(zhuǎn)鉸鏈假體高達(dá) 30%。因此，對于兒童以及更年輕的患者，手術(shù)方式包括截肢、腫瘤切除，然后進(jìn)行某種類型重建 (可延長假體置換、假體置換、同種異體骨移植、滅活再植等)，雖然截肢目前仍是兒童骨肉瘤治療的一種選擇，但其帶來的外觀，情感和肢體功能方面的缺點(diǎn)是顯而易見的，考慮到長期療效及肢體功能，避免因假體相關(guān)并發(fā)癥而行多次手術(shù)，生物重建是外科醫(yī)師在治療兒童骨肉瘤患者時(shí)應(yīng)該考慮的一種選擇。

四、兒童骨肉瘤保肢術(shù)后 MSTS 評分

Puerta-Garcia Sandoval 等[37]比較股骨遠(yuǎn)端和脛骨近端同種異體和假體復(fù)合材料重建，平均 MSTS評分約為 79%，Wang 等[38]報(bào)道了 32 例采用復(fù)合重建方法重建，MSTS 平均得分為 94%。趙志慶等[39]報(bào)道了 290 例接受保肢手術(shù)的患者，采用不同重建方式，術(shù)后 MSTS 評分結(jié)果表明，生物重建 (同種異體骨移植，滅活再植) 與非生物重建 (假體置換) 相比，生物重建提供了更好的功能結(jié)果。Wunder 等[40]比較 11 例同種異體骨重建和 64 例假體重建的結(jié)果。假體重建與同種異體骨重建相比有更好的 MSTS評分，75% 比 57%。Pala 等[41]回顧 247 例旋轉(zhuǎn)鉸鏈?zhǔn)侥K化假體重建股骨遠(yuǎn)端和脛骨近端的結(jié)果，平均隨訪 2 年，在功能上，股骨遠(yuǎn)端重建術(shù)的平均MSTS 評分約為 85%。國外有研究表明，與股骨遠(yuǎn)端相比，脛骨近端保肢手術(shù)功能評分較低[42]。本研究結(jié)果顯示：不同手術(shù)方式間功能評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與股骨相比，脛骨 MSTS 評分大于股骨，與國外研究不同，這可能需要后續(xù)進(jìn)一步研究。

綜上所述，對于兒童骨肉瘤患者來說，有多種重建方案可供選擇。假體置換、同種異體骨關(guān)節(jié)移植和復(fù)合移植是保肢手術(shù)的常見選擇。每種方法都有自己的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)，每種重建方法有許多不同的并發(fā)癥，無論是假體置換還是可延長假體置換，一旦發(fā)生骨折、感染等并發(fā)癥，對于外科醫(yī)師來說，治療就會相當(dāng)困難，往往需要多次翻修，考慮到并發(fā)癥發(fā)生率及并發(fā)癥處理的難易程度，結(jié)合國內(nèi)外研究[39,43-45]，建議 11 歲以下兒童推薦自體 + 異體骨復(fù)合移植，11～14 歲兒童推薦同種異體骨移植。