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    小圓細(xì)胞肉瘤靶向治療的研究進(jìn)展

    2023-08-05 00:55:08閔麗梅張晗溪位子健李想劉寶瑞李茹恬
    關(guān)鍵詞:尤文小圓肉瘤

    閔麗梅 張晗溪 位子健 李想 劉寶瑞 李茹恬

    小圓細(xì)胞肉瘤是一組來源于間葉組織的惡性腫瘤,主要發(fā)生于兒童、青少年和年輕人中[1]。小圓細(xì)胞肉瘤包括起源于骨與軟組織的具有不可分辨的組織學(xué)、免疫組化或表明腫瘤細(xì)胞特征起源的分子特征的未分化肉瘤,這些腫瘤在形態(tài)學(xué)上通常具有與尤文肉瘤相似的圓形細(xì)胞或梭形細(xì)胞的顯微結(jié)構(gòu),缺乏組織學(xué)特異性;尤文肉瘤是最常見的小圓細(xì)胞肉瘤[2]。

    一、小圓細(xì)胞肉瘤的分類

    小圓細(xì)胞肉瘤可分為尤文肉瘤與尤文樣肉瘤兩類。近年來,隨著現(xiàn)代免疫組化和分子技術(shù)的發(fā)展,對(duì)尤文肉瘤和尤文樣肉瘤的分類也進(jìn)一步細(xì)化。以 EWSR1 為特征性驅(qū)動(dòng)基因的尤文肉瘤中,85%~90% 患者由于 t (11;22)(q24;q12) 易位,具有 EWSR1-FLI1 基因融合;5%~10%患者由于 t (21;22) (q22;q12) 易位,具有 EWSR1-ERG 基因融合;其它少見融合位點(diǎn)還包括 ETV1、ETV4、FEV等[2-3]。另一類以 FUS 為主導(dǎo)基因的尤文肉瘤可見 FUS 與ERG、FEV 的融合[2-3]。而尤文樣肉瘤相較于尤文肉瘤,缺少 EWSR1 / FUS 基因與 ETS 轉(zhuǎn)錄家族之間的易位。迄今為止,已經(jīng)確定了四類尤文樣肉瘤,包括 CIC 重排肉瘤、BROC 重排肉瘤、EWSR1 融合非 ETS 基因家族成員的肉瘤以及未分類的圓形細(xì)胞肉瘤[4]。許多研究表明,小圓細(xì)胞腫瘤不同的分子亞型具有不同的臨床特征,并與治療及預(yù)后有密切關(guān)系[5-6]。

    當(dāng)今,小圓細(xì)胞肉瘤的治療包括手術(shù)切除、化療、放療等多種手段;尤文肉瘤對(duì)化療高度敏感,而尤文樣肉瘤因缺乏針對(duì)性的臨床研究,在治療上多參照尤文肉瘤?;诜肿影邢虻陌┌Y治療由于其特異性高、耐受性良好等優(yōu)點(diǎn),在癌癥治療中發(fā)揮著越來越重要的作用[7]。小圓細(xì)胞肉瘤因其罕見性、異質(zhì)性,缺乏一定的研究人群基礎(chǔ),導(dǎo)致現(xiàn)階段對(duì)與小圓細(xì)胞肉瘤的靶向治療藥物研究大多數(shù)還處于轉(zhuǎn)化研究和臨床試驗(yàn)階段。為了更好地總結(jié)小圓細(xì)胞肉瘤的靶向治療概況,為臨床治療方案的制訂提供依據(jù),筆者擬介紹小圓細(xì)胞肉瘤靶向治療藥物的發(fā)展現(xiàn)狀。

    二、小圓細(xì)胞肉瘤的診斷與鑒別診斷

    在多數(shù)情況下,形態(tài)學(xué)與免疫組化相結(jié)合能夠準(zhǔn)確診斷小圓細(xì)胞肉瘤,而隨著分子檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展,特異性基因融合檢測(cè)也被用于提高診斷的準(zhǔn)確性,比如基于 NGS的診斷方法[8]。檢測(cè)腫瘤特異性 EWSR1-FUS-ETS 融合基因?qū)υ\斷尤文肉瘤至關(guān)重要[2-3,9]。尤文肉瘤的診斷依賴臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、活組織檢查及病理診斷[10]。約 95% 的尤文肉瘤具有非特異性的 CD99 彌漫性模性表達(dá)[11]。CIC重排肉瘤中常見 CIC 與 DUX4、FOXO4 及 NUTM1 等基因發(fā)生融合[12],WT1 及 ETV4 表達(dá)可見于 90%~100% 的腫瘤中[11]。BROC 肉瘤中 BROC-CCNB3 是最常見的基因融合,約占 60%[8];其它基因融合還包括 BCOR-MAML3和 ZC3H7B-BCOR[13]。EWSR1 融合非 ETS 基因家族成員的肉瘤中包括 EWSR1-NFATc2 與 EWSR1-PATZ1 等基因融合[14]。聯(lián)合特異性基因融合結(jié)果,能夠提高診斷的準(zhǔn)確性。

    許多兒童腫瘤表現(xiàn)為圓形細(xì)胞形態(tài),鑒別診斷很廣泛。包括肉瘤性的小圓細(xì)胞腫瘤及非肉瘤性的神經(jīng)母細(xì)胞瘤、淋巴瘤及白血病等。結(jié)合臨床表現(xiàn)、細(xì)胞形態(tài)及免疫組化,能對(duì)多數(shù)非肉瘤性疾病作出鑒別[14]。

    三、尤文肉瘤靶向治療

    大多數(shù)尤文肉瘤發(fā)生于骨骼中,約 30% 以上發(fā)生于軟組織中[15]。隨著多種治療模式的發(fā)展,尤文肉瘤的 5 年生存率達(dá) 65%,但在診斷時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的患者,5 年生存率僅為 25%~30%,提示預(yù)后不良[2,16-17]。雖然對(duì)于尤文肉瘤家族腫瘤的新型靶向藥物療效有限,但在一小部分接受治療的患者中可觀察到明顯和持久的抗腫瘤反應(yīng)[18]。目前針對(duì)尤文肉瘤的靶向藥物主要包括以下幾類。

    1.IGF-1R 抑制劑 (胰島素樣生長(zhǎng)因子受體-1 抑制劑):IGF-1R 在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用[19]。但針對(duì)這一通路的抑制劑最近才出現(xiàn);這類 IGF-1R 抑制劑對(duì) IGF-1R 信號(hào)傳遞通路有共同的影響,且已被證實(shí)在尤文肉瘤中的臨床活性[20]。目前處于臨床試驗(yàn)階段的IGF-1R 抑制劑單藥治療方案包括 Figitumumab (芬妥木單抗)[21]、Robatumumab (羅妥木單抗)[22]、Dalotuzumab (達(dá)羅妥珠單抗)[23]、R1507[24-25]。四種藥物均在尤文肉瘤中表達(dá)出抗腫瘤活性。值得一提的是:Robatumumab 在經(jīng)過至少 3 種標(biāo)準(zhǔn)藥物治療后耐藥的難治性尤文肉瘤患者中有較好的臨床療效,中位生存時(shí)間 (OS) 為 6.9 個(gè)月;對(duì)出現(xiàn)腫瘤反應(yīng)的受試者進(jìn)行 Robatumumab 維持治療,部分患者疾病緩解時(shí)間至少 4 年[22]。一項(xiàng)針對(duì) R1507 的 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)入組 115 例復(fù)發(fā)性或難治性尤文肉瘤的患者,結(jié)果顯示 CR / PR 率為 10%,中位緩解持續(xù)時(shí)間 (DoR) 為29 周,中位 OS 為 7.6 個(gè)月[25]。Dalotuzuma 對(duì)尤文肉瘤的抗腫瘤活性只報(bào)道于個(gè)別病例,參考價(jià)值相對(duì)較低[23]。

    在聯(lián)合用藥治療方案中,IGF-1R 抑制劑與 mTOR 抑制劑聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)或基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示治療對(duì)晚期兒童實(shí)體瘤有相當(dāng)?shù)哪褪苄?。在一?xiàng) Ⅰ 期臨床試驗(yàn)中,入組的 17 例尤文肉瘤患者經(jīng) Cixutumumab (西妥木單抗)聯(lián)合 Temsirolimus (替西羅莫司) 方案治療,其中 5 例的腫瘤消除至少 20%;先前對(duì)不同 IGF-1R 抑制劑產(chǎn)生耐藥的 6 例尤文肉瘤中有 1 例腫瘤反應(yīng)達(dá)到 CR,提示對(duì)經(jīng)過預(yù)處理的尤文肉瘤的抗腫瘤活性[26]。另一項(xiàng)相同研究藥物的 Ⅰ 期臨床試驗(yàn)中入組的 3 例尤文肉瘤患者中觀察到2 例治療后腫瘤縮小,目前擴(kuò)展隊(duì)列研究正在招募中[27]。IGF-1R 抑制劑與 CDK4 / 6 抑制劑聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn),二者聯(lián)合是尤文肉瘤臨床應(yīng)用的候選協(xié)同組合,為之后的臨床試驗(yàn)的開展提供了一個(gè)思路[28]。

    2.mTOR (哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白) 抑制劑:其作用機(jī)制為首先與 fkbp-12 蛋白生成復(fù)合物,復(fù)合物再與mTOR 的 frb 區(qū)域結(jié)合,由此抑制 mTOR 的功能,從而抑制下游的相關(guān)因子的功能,將腫瘤細(xì)胞阻滯于 G1 期從而使腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)受抑制,阻止細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[29]。mTOR 抑制劑單藥治療方案中 Deforolimus (地磷莫司) (AP23573;MK-8669) 單藥應(yīng)用治療晚期實(shí)體瘤有一定的抗腫瘤活性,在一項(xiàng) Ⅰ 期臨床試驗(yàn)中入組患者有1 例尤文肉瘤患者表現(xiàn)出部分腫瘤反應(yīng)[30]。

    3.PARP (多聚 ADP 核糖聚合酶) 抑制劑:PARP 抑制劑通過 DNA 修復(fù)基因突變的合成致死反應(yīng)誘導(dǎo)細(xì)胞死亡[31]。PARP 能識(shí)別并修復(fù)常見的 DNA 單鏈斷裂 (SSBs)所致細(xì)胞損傷,使用 PARPi (PARP 抑制劑) 后未被修復(fù)的 SSB 會(huì)轉(zhuǎn)成雙鏈斷裂 (DSBs),DSB 可通過同源重組修復(fù) (HRR) 修正,但當(dāng) HRR 發(fā)生缺陷時(shí),DSB 將無法修復(fù),引起細(xì)胞凋亡;故給予同源重組修復(fù)缺陷 (HRD) 的腫瘤細(xì)胞 PARPi 后,可通過合成致死效應(yīng)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[32]。一項(xiàng) Ⅱ 期臨床試驗(yàn)入組 12 例化療后進(jìn)展的晚期尤文肉瘤,予 Olaparib (奧拉帕尼) 單藥治療,4 例病情穩(wěn)定,其余 8 例病請(qǐng)進(jìn)展,此 8 例的中位生存時(shí)間為5.7 周[33]。

    聯(lián)合治療方案中,PARP 抑制劑聯(lián)合化療方案目前有兩組臨床試驗(yàn)結(jié)果被報(bào)道:(1) Niraparib (尼拉帕尼) + 替莫唑胺 / 伊立替康治療晚期尤文肉瘤,兩種方案的無進(jìn)展生存期分別為 9.0 周與 16.3 周[34]。(2) Talazoparib (他拉唑帕尼) + 伊立替康聯(lián)合或不聯(lián)合替莫唑胺治療晚期復(fù)發(fā)性 /難治性實(shí)體瘤,入組 41 例 (51% 為尤文肉瘤) 中 5 例尤文肉瘤可觀察到抗腫瘤活性,結(jié)果提示 Talazoparib + 伊立替康聯(lián)合或不聯(lián)合替莫唑胺在尤文肉瘤中可行且有效[35]。

    4.抗血管生成藥物:實(shí)體腫瘤通過產(chǎn)生 VEGF (血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子) 等生長(zhǎng)因子來啟動(dòng)血管生成,以支持腫瘤的發(fā)生發(fā)展,抑制腫瘤血管生成以發(fā)揮抗腫瘤效果是抗血管生成抑制劑的作用機(jī)制[36]。有關(guān)抗血管生成藥物的臨床試驗(yàn)單藥治療方案,包括 Axitinib (阿昔替尼)[37]、Cabozantinib (卡博替尼)[38-39]、Apatinib (阿帕替尼)[40]、三種藥物。Cabozantinib 是一類 VEGFR2 抑制劑,對(duì) MET 受體具有抑制活性;一項(xiàng)多中心、單臂、二階、Ⅱ 期臨床試驗(yàn)入組 90 例晚期尤文肉瘤和骨肉瘤患者 (入組之前接受全身治療的線數(shù)沒有限制)。結(jié)果提示在可評(píng)估療效的39 例尤文肉瘤患者中,10 例可觀察到腫瘤反應(yīng) (均為 PR)并維持 6 個(gè)月[38]。Apatinib 也是一類 VEGFR2 抑制劑,一項(xiàng)回顧性研究分析了 11 例尤文肉瘤患者接受阿帕替尼治療后的安全性與療效,結(jié)果提示 Apatinib 可以為 ES 患者提供二線或一線治療選擇,特別是對(duì)于化療耐藥患者,但受到樣本量較小的局限性[40]。Axitinib 入組人群為實(shí)體瘤患者,試驗(yàn)結(jié)果中有尤文肉瘤患者受益,提示其在尤文肉瘤的治療前景值得進(jìn)一步研究[37]。

    在聯(lián)合治療方案中,目前只有個(gè)案報(bào)道。1 例 14 歲播散性尤文肉瘤的患兒在接受高劑量化療后予 pazopanib(帕唑帕尼) 維持治療,此后 1 年內(nèi)患者腫瘤幾乎完全緩解,證明串聯(lián)大劑量化療后加入 Pazopanib 維持治療是播散性尤文肉瘤治療可能的選擇[41]。

    5.端粒酶抑制劑:端粒酶保持正常細(xì)胞的基因組完整性,在連續(xù)細(xì)胞分裂期間逐漸縮短會(huì)導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定。在大多數(shù)癌細(xì)胞中,端粒長(zhǎng)度由端粒酶保持。因此,端粒長(zhǎng)度和端粒酶活性對(duì)癌癥的發(fā)病和腫瘤的存活至關(guān)重要[42]。抑制端粒酶活性,縮短端粒長(zhǎng)度,使腫瘤細(xì)胞進(jìn)入靜止?fàn)顟B(tài),最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。目前一項(xiàng)對(duì) Imetelstat(伊美司地) 的 Ⅰ 期臨床試驗(yàn) ADVL1112 入組 20 例兒童復(fù)發(fā) / 難治性實(shí)體瘤患者,評(píng)估藥物的安全性與抗腫瘤活性;結(jié)果中有 1 例尤文肉瘤患者達(dá)到 PR 獲益,需要對(duì)尤文肉瘤患者群的針對(duì)性研究進(jìn)一步明確其對(duì)尤文肉瘤的治療價(jià)值[43]。

    6.其它藥物:(1) CDK4 / 6 抑制劑:一項(xiàng)研究結(jié)合超增強(qiáng)劑分析、給予 shRNA 的近全基因組和小分子篩選,發(fā)現(xiàn)尤文肉瘤的生長(zhǎng)及錨定依賴 CDK4 與環(huán)素 D1,CDK4 / 6 抑制劑可以作為尤文肉瘤的治療方法[44],但此類藥物的價(jià)值尚待臨床試驗(yàn)支持。(2) TK-216:EWSR1-FLI1 是尤文肉瘤最常見的基因融合,該基因融合通過與 RNA 解旋酶 A 結(jié)合發(fā)揮其致癌作用[45]。YK-4-279 是 EWSR1-FLI1 / RHA 復(fù)合物的對(duì)映體特異性抑制劑,并已被驗(yàn)證為治療靶點(diǎn)[45-46];其通過直接結(jié)合到 EWS-FLI1 上,抑制 FLI1 和 RNA 解旋酶 A (RHA) 之間的相互作用,直接抑制經(jīng)典 EwS 融合蛋白的活性[46],從而誘導(dǎo)尤文肉瘤細(xì)胞凋亡,減少尤文肉瘤原位異種移植物的生長(zhǎng)[45]。YK-4-279 聯(lián)合長(zhǎng)春新堿方案減輕了攜帶尤文肉瘤異種移植小鼠的腫瘤負(fù)擔(dān);其作用機(jī)制為 YK-4-279 迅速誘導(dǎo) G2-M 周期停滯,增加細(xì)胞周期蛋白 B1 的豐度,并減少 EWS-FLI1 介導(dǎo)的微管相關(guān)蛋白的產(chǎn)生,從而增加腫瘤細(xì)胞對(duì)長(zhǎng)春新堿的微管解聚影響[47]。TK-216 是一種新型的小分子,是 YK-4-279 的類似物,一項(xiàng) TK-216 與長(zhǎng)春新堿 (NCT02657005) 的 Ⅰ 期臨床試驗(yàn)評(píng)估最近更新報(bào)道了 2 例的長(zhǎng)期完全緩解[47-48]。2020年 10 月,F(xiàn)DA 批準(zhǔn) TK-216 作為“罕見兒童疾病治療藥物”,用于治療尤文肉瘤。

    四、尤文樣肉瘤靶向治療

    伴有 EWSR1-non-ETS 融合的圓細(xì)胞肉瘤,CIC 重排肉瘤,伴有 BCOR 遺傳學(xué)改變的肉瘤均屬于未分化小圓細(xì)胞肉瘤中的罕見類型。目前尚缺乏針對(duì)這些類型靶向治療的臨床研究,甚至于沒有相關(guān)的小樣本回顧性分析,在部分關(guān)于上述肉瘤的報(bào)道中,Br?i? 等[49]報(bào)道 1 例CIC-DUX4 融合的小圓細(xì)胞肉瘤患者采用了化療和帕唑帕尼治療后,獲得了 14 個(gè)月的總生存期。因此,現(xiàn)階段在治療上暫時(shí)可參考尤文肉瘤。在臨床前研究中,針對(duì)CIC 重排肉瘤特別是攜帶 CIC-DUX4 融合基因的肉瘤的研究占大多數(shù)。CDK4 / 6 抑制劑帕柏西利[50],DUSP6 抑制劑[51]以及 P300 / CBP 抑制劑 iP300w[52],均在動(dòng)物模型上獲得較好的抗腫瘤效果,期待相關(guān)的臨床研究來評(píng)估其價(jià)值。

    五、展望

    由于小圓細(xì)胞肉瘤的罕見性及異質(zhì)性,相關(guān)臨床研究很難有大樣本量入組及更具有針對(duì)性的分組研究,特別是其中更為罕見地尤文樣肉瘤。筆者所參考的文獻(xiàn)多數(shù)都是在入組實(shí)體瘤患者的基礎(chǔ)上,觀察到其中少部分尤文肉瘤患者出現(xiàn)抗腫瘤活性,直接入組尤文肉瘤的臨床試驗(yàn)則很少,關(guān)于尤文樣肉瘤的臨床試驗(yàn)研究數(shù)量幾乎接近于零。雖如此,這些少數(shù)案例中抗腫瘤活性的出現(xiàn)也為靶向藥物在這類疾病中的應(yīng)用提供了思路,或許在面對(duì)多線治療后腫瘤進(jìn)展的患者時(shí),也能為患者提供可能的治療策略。對(duì)于未來小圓細(xì)胞肉瘤的靶向治療研究,針對(duì)尤文肉瘤來說,IGF-1R 信號(hào)通路作為其腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要成分,其抑制劑是研究入手的一個(gè)可靠把手;抗血管生成藥物作為一種較成熟的靶向治療手段,如何更好地與尤文肉瘤患者結(jié)合起來,有待數(shù)據(jù)支持。在面對(duì)單藥治療并未出現(xiàn)可觀抗腫瘤療效的困境時(shí),聯(lián)合不同機(jī)制的靶向藥物,或者將靶向藥物與化療聯(lián)合,起到協(xié)同作用而發(fā)揮更好的療效,但這也需要更多的相關(guān)研究支持。針對(duì)尤文肉瘤開展的臨床試驗(yàn)包括:Figitumumab[21]、Robatumumab[22]及R150725 的 IGF-1R 抑制劑單藥治療,其中 R1507 對(duì)難治性 / 復(fù)發(fā)性尤文肉瘤表現(xiàn)出確切的療效[25];Cixutumumab(IGF-1R 抑制劑) + Temsirolimus (mTOR 抑制劑) 聯(lián)合治療有 29.4% 患者腫瘤消退[26]。PARP 抑制劑 Olaparib 單藥治療對(duì)化療后耐藥的尤文肉瘤耐受性好,但疾病控制不佳,PARP 抑制劑聯(lián)合化療的研究正在開展中[33];Niraparib(PARP 抑制劑) + 替莫唑胺 / 伊立替康 (化療) 治療尤文肉瘤,二者無進(jìn)展生存期分別為 9.0 周及 16.3 周[34]??寡苌伤幬?Cabozantinib 對(duì)尤文肉瘤有較好的抗腫瘤活性,出現(xiàn)腫瘤反應(yīng)的患者持續(xù)時(shí)間達(dá)至少 6 個(gè)月[38]。TK-216 +長(zhǎng)春新堿 (化療) 后 2 例完全緩解[48],且 TK-216 已被FDA 批準(zhǔn)為用于治療尤文肉瘤的“罕見兒童疾病治療藥物”。而涵蓋尤文肉瘤的實(shí)體瘤患者研究中,IGF-1R 抑制劑 Dalotuzumab[23]、mTOR 抑制劑 Deforolimus[30]、抗血管生成藥物 Axitinib[37]、端粒酶抑制劑 Imetelstat[43]的單藥治療及 Talazoparib (PARP 抑制劑) + 伊立替康聯(lián)合或不聯(lián)合替莫唑胺[35]的聯(lián)合治療都報(bào)道了尤文肉瘤患者的抗腫瘤活性。有文獻(xiàn)報(bào)道 Pazopanib (抗血管生成藥物) + 化療治療 1 例尤文肉瘤表現(xiàn)出客觀的臨床療效[41]。IGF-1R 抑制劑 + CDK4 / 6 抑制劑的基礎(chǔ)研究表明二者在尤文肉瘤的治療中具有協(xié)同作用[28]。關(guān)于抗血管生成藥物 Axitinib[37]與 CDK4 / 6 抑制劑[44]的回顧性研究也為尤文肉瘤的治療提供了新的選擇。

    此外,免疫治療也為部分小圓細(xì)胞肉瘤治療帶來了新的希望。例如,針對(duì)尤文肉瘤,相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道:開發(fā)針對(duì)癌睪抗原 (如 XAGE1) 的基因修飾的 T 細(xì)胞受體 T 細(xì)胞,對(duì)尤文肉瘤表面蛋白質(zhì)組進(jìn)行詳細(xì)分析,發(fā)現(xiàn)表面靶點(diǎn),以及采取聯(lián)合治療策略是未來尤文肉瘤免疫治療可考慮的方向[53]。而由尤文肉瘤致癌融合基因誘導(dǎo)的 IL1RAP(白介素-1 受體輔助蛋白) 的失活能夠觸發(fā)失巢凋亡,抑制尤文細(xì)胞的傳播轉(zhuǎn)移;同時(shí),IL1RAP 在成人及兒童的正常組織中表達(dá)低,提示 IL1RAP 可作為一個(gè)新的免疫治療的表面靶點(diǎn)[54]。免疫相關(guān)性差異樞紐基因 NPM1 也有望成為尤文肉瘤免疫治療的靶點(diǎn)[55]。CAR-T 療法 (嵌合抗原受體 T 細(xì)胞療法) 用于治療尤文肉瘤是一個(gè)可行的策略,雖然其安全性與實(shí)用性還有待商榷[56];VEGFR2 (血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體 2) 是尤文肉瘤 CAR-T 細(xì)胞療法的候選靶點(diǎn)[57]。CHM1319 特異性 TCR 轉(zhuǎn)基因 T 細(xì)胞可在 TNF(腫瘤壞死因子)、IL-6 (白介素 6)、IL-1β (白介素 1β) 以及 PGE2 (前列腺素 E2) 等細(xì)胞因子的刺激下,上調(diào)促免疫原性 CD83、MHC Ⅰ 類、MHC Ⅱ 類及 ICAM-1 分子的表達(dá),導(dǎo)致 CHM1319 特異性 TCR 轉(zhuǎn)基因 T 細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷能力顯著提高[58]。而 UPS6 (泛素特異性蛋白酶 6) 的活性能夠增強(qiáng)免疫治療反應(yīng)[59]。如何增強(qiáng)自然殺傷 (NK) 細(xì)胞的細(xì)胞毒性,消除其自我耐受機(jī)制,以及開發(fā)與 NK 細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞療法為治療尤文肉瘤提供了新的思路[60];NK-92 細(xì)胞療法治療尤文肉瘤被證明是安全的,在復(fù)發(fā)性 / 難治性尤文肉瘤中顯示出抗腫瘤活性[61]。此外,根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道:化療聯(lián)合免疫治療 (紫杉醇 + 納武單抗) 對(duì) 1 例復(fù)發(fā)性尤文肉瘤有很好的抗腫瘤反應(yīng),停止治療后免疫反應(yīng)持續(xù)了 12 個(gè)月[62]。也有研究發(fā)現(xiàn) CDK4 / 6 抑制劑、DUSP6 抑制劑以及 P300 / CBP 抑制劑均在尤文樣肉瘤動(dòng)物模型上獲得較好的抗腫瘤效果。當(dāng)然,上述的研究都還處于臨床前、病例報(bào)道和早期臨床探索階段,期待未來有更多針對(duì)小圓細(xì)胞肉瘤的研究,能為這類患者尋找更多有效的治療手段。

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