尤文肉瘤的治療研究進(jìn)展*

韓秀鑫，張 超，陶 芳，李麗麗 綜述，王國(guó)文△ 審校

(1.天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心骨與軟組織腫瘤科 300060)

尤文肉瘤是一種高度惡性小圓細(xì)胞性腫瘤，主要來(lái)源于骨[1]，也有少數(shù)發(fā)生在軟組織中[2-3]，通常是由于第11位和第12位染色體易位，EWS基因與ETS家族轉(zhuǎn)錄因子基因(如EWS-FLI-1)之間形成嵌合融合[4]。相關(guān)基礎(chǔ)研究促使EWS-FLI1融合轉(zhuǎn)錄本的基因檢測(cè)手段為臨床確診尤文肉瘤提供了依據(jù)[5-6]。其組織學(xué)是起源于神經(jīng)外胚層還是間充質(zhì)細(xì)胞仍然沒有定論[7-8]。尤文肉瘤約占所有原始惡性骨腫瘤的10%，占所有兒童惡性腫瘤的3%[9]，其發(fā)生率在所有肉瘤中僅次于骨肉瘤，居于第2位[10]。兒童和青少年發(fā)病居多，患者發(fā)病時(shí)的中位年齡為13歲[11]，男女發(fā)病率比值為1.30～1.51[12]。發(fā)病年齡小的患者預(yù)后較好[13-15]。疼痛和腫脹是大多數(shù)患者的主要癥狀，局部包塊是其主要體征[16-17]。當(dāng)前局部尤文肉瘤患者的生存率得到了明顯提高，但是伴有轉(zhuǎn)移的尤文肉瘤患者的生存率并沒有得到明顯的提高。尤文肉瘤主要的治療方法為化學(xué)治療(以下簡(jiǎn)稱“化療”)、放射治療(以下簡(jiǎn)稱“放療”)和局部手術(shù)切除治療[18]。近年來(lái)，靶向藥物治療也逐漸用于治療尤文肉瘤[19]。EWS-FLI1融合基因及其相關(guān)轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)的研究促進(jìn)了對(duì)尤文肉瘤新的抗癌靶點(diǎn)及抗癌藥物的探索[20-21]。本文主要對(duì)尤文肉瘤的化療、放療、手術(shù)治療等研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 化 療

對(duì)于尤文肉瘤的治療，術(shù)前新輔助化療和術(shù)后化療作為重要的輔助治療方法取得了良好的臨床療效[22]。新輔助化療可以消除微小轉(zhuǎn)移灶，同時(shí)能夠減小局部病灶，使得原發(fā)腫瘤有更好的邊界以達(dá)到成功進(jìn)行局部控制的目的[23]，通過加大化療藥物劑量、增加化療藥物的周期、減少每周期化療藥物之間的間隔及應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子等方法使得尤文肉瘤患者的生存率得到明顯提高。用于尤文肉瘤的標(biāo)準(zhǔn)化療藥物主要包括：長(zhǎng)春新堿、多柔比星、環(huán)磷酰胺及交替應(yīng)用的異環(huán)磷酰胺(IFO)和依托泊苷(VP-16)[24]。初次化療的總療程時(shí)間為6個(gè)月至1年不等。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)指南推薦對(duì)于局部病變患者，VAC/IE方案(長(zhǎng)春新堿、多柔比星、環(huán)磷酰胺并交替使用IFO和VP-16)是首選治療方案；VAC(長(zhǎng)春新堿、多柔比星和環(huán)磷酰胺)是轉(zhuǎn)移性病變患者的首選方案。日本骨與軟組織腫瘤協(xié)作組的一項(xiàng)研究表明，應(yīng)用含有IFO和VP-16的方案進(jìn)行化療可以改善患者的預(yù)后[25]。對(duì)于轉(zhuǎn)移性尤文肉瘤患者，在標(biāo)準(zhǔn)化療方案的基礎(chǔ)上加用IFO和VP-16并沒有得到更多臨床獲益[26]。在一項(xiàng)568例患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，所有患者年齡均小于50歲并且為局部尤文肉瘤，結(jié)果發(fā)現(xiàn)每2周應(yīng)用1次VACD/IE化療比每3周應(yīng)用1次VACD/IE化療更為有效，并且毒性無(wú)明顯增加，平均5年無(wú)瘤生存率分別為73%、65%[27]。

2 放 療

對(duì)于局部尤文肉瘤，放療為傳統(tǒng)的治療方法之一[28]，對(duì)于不能手術(shù)、腫瘤未能完整切除、術(shù)后切緣陽(yáng)性的患者和對(duì)化療藥物抵抗的患者，放療可以作為治療手段[12]，建議補(bǔ)充放療。DONALDSON等[28]對(duì)既往尤文肉瘤的放療范圍進(jìn)行了回顧性分析，指出在腫瘤區(qū)域外2～3 cm放療是比較適宜的，局部放射劑量通常為58.8～60.0 Gy。而如果能夠完整切除腫瘤或腫瘤對(duì)化療敏感，通常是不需要輔助放療的。DUNST等[29]研究指出，僅對(duì)受累病變區(qū)域和受累的整個(gè)骨骼進(jìn)行放療是沒有區(qū)別的。BOLEK 等[30]研究指出，對(duì)尤文肉瘤應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量(每次180～200 cGy，1次/天)和高頻次放療(每次120～200 cGy，2次/天)的臨床療效是一致的，但是應(yīng)用大劑量放療的毒副作用更低。TALLEUR等[31]對(duì)45例經(jīng)系統(tǒng)化療之后應(yīng)用放療進(jìn)行局部控制的尤文肉瘤患者的治療效果進(jìn)行研究，對(duì)鏡下切緣陽(yáng)性患者給予50.4 Gy，對(duì)不能切除及腫瘤最大直徑小于8.0 cm的患者給予55.8 Gy，對(duì)腫瘤最大直徑大于8.0 cm的患者增加放射劑量至64.8 Gy，10年累計(jì)失敗率為(4.4±3.1)%，且普通劑量組和增加劑量組無(wú)明顯差異，研究認(rèn)為放療能夠使尤文肉瘤患者達(dá)到較好的局部控制。另有研究指出，放療能夠降低肢體非轉(zhuǎn)移滑膜肉瘤患者的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)位于軀體中心部位的尤文肉瘤該作用并未顯現(xiàn)[32]。

3 外科手術(shù)治療

對(duì)于小的局部尤文肉瘤通常選擇直接手術(shù)治療，對(duì)于大的中心性尤文肉瘤通常選擇外科手術(shù)和(或)放療治療。對(duì)于部分生長(zhǎng)緩慢的，以及放療可能產(chǎn)生繼發(fā)腫瘤的尤文肉瘤患者建議選擇手術(shù)進(jìn)行局部控制治療[22]。手術(shù)能夠起到局部控制和預(yù)防耐藥細(xì)胞再次復(fù)發(fā)的作用[33]。手術(shù)切除原發(fā)腫瘤的另一個(gè)好處是能夠獲得壞死率，有利于指導(dǎo)后續(xù)治療，若切除的腫瘤中有殘存腫瘤細(xì)胞活性則其預(yù)后要差于腫瘤完全壞死的患者。外科手術(shù)切除要求盡可能將腫瘤完整切除，因?yàn)榍芯夑?yáng)性患者與尤文肉瘤的復(fù)發(fā)呈正相關(guān)[34]。SLUGA等[35]研究指出，切緣陰性的患者無(wú)論是5年無(wú)事件生存率還是總生存率均明顯高于切緣陽(yáng)性的患者。對(duì)于切緣陽(yáng)性的患者，如有可能應(yīng)該進(jìn)行再次手術(shù)切除殘留的腫瘤組織。盡管對(duì)于鏡下切緣陽(yáng)性的患者建議進(jìn)行術(shù)后輔助放療，但再次手術(shù)計(jì)劃仍應(yīng)該強(qiáng)調(diào)完整切除腫瘤，因?yàn)檩o助放療并不能改善腫瘤的局部控制率。對(duì)于尤文肉瘤發(fā)生于肢體的患者應(yīng)該盡可能進(jìn)行保肢手術(shù)[36-37]。RENARD等[38]研究表明，保肢手術(shù)同截肢手術(shù)相比較，總體生存率沒有明顯差異，但是保肢患者的運(yùn)動(dòng)功能和生活質(zhì)量明顯優(yōu)于截肢手術(shù)患者。尤文肉瘤患者伴有病理性骨折時(shí)可行手術(shù)治療，其與不良預(yù)后沒有必然聯(lián)系[12]。CHOI等[39]對(duì)91例原發(fā)尤文肉瘤患者(其中腫瘤直徑大于8.0 cm的患者33例)進(jìn)行的研究表明，在腫瘤局部控制方面，原發(fā)尤文肉瘤大于或等于8.0 cm的患者應(yīng)用手術(shù)聯(lián)合放療的療效明顯優(yōu)于單純放療的患者，研究指出對(duì)于較大腫瘤建議應(yīng)用手術(shù)聯(lián)合放療進(jìn)行治療。

4 外科手術(shù)與放療的比較

對(duì)于局部控制是采用外科手術(shù)還是放療仍然存有爭(zhēng)議[40-41]，尤文肉瘤的治療應(yīng)該根據(jù)腫瘤分級(jí)及是否可以完整切除采取個(gè)體化方案[42]。研究表明，外科手術(shù)聯(lián)合或不聯(lián)合放療治療尤文肉瘤在控制局部病變發(fā)展及生存率方面要明顯優(yōu)于單純放療[12]。這種生存率的提高可能與手術(shù)徹底切除腫瘤，進(jìn)而避免了耐藥細(xì)胞可能產(chǎn)生的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移相關(guān)[12]。同時(shí)，能夠完整手術(shù)切除的腫瘤也相對(duì)較小，有利于患者生存期的延長(zhǎng)。然而也有研究指出，應(yīng)用放療、手術(shù)治療尤文肉瘤后，在局部復(fù)發(fā)率和生存率方面沒有差異[43]。對(duì)于能夠完整切除的尤文肉瘤，外科醫(yī)生通常傾向于進(jìn)行手術(shù)切除以達(dá)到局部控制的目的。BISWAS等[44]對(duì)158例肢體尤文肉瘤新輔助化療后應(yīng)用手術(shù)或根治性放療進(jìn)行治療，后繼續(xù)進(jìn)行化療，結(jié)果顯示兩組在局部控制方面沒有明顯差異。歐洲尤文肉瘤協(xié)作組的一項(xiàng)研究表明，手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療在腫瘤控制上明顯優(yōu)于單純手術(shù)治療，研究同時(shí)指出對(duì)于腫瘤體積大于200 mL及腫瘤完全壞死的患者受益更為明顯[41]。

5 轉(zhuǎn)移性尤文肉瘤的治療

有研究表明在初診為尤文肉瘤的患者中，超過10%的患者有多發(fā)骨轉(zhuǎn)移[12]；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的尤文肉瘤患者中有25%會(huì)發(fā)生于肺、骨及骨髓，但很少發(fā)生于淋巴結(jié)、肝、腦。轉(zhuǎn)移性尤文肉瘤的治療效果明顯較局部尤文肉瘤的治療效果差。通過應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化療方案及對(duì)原發(fā)部位的治療，轉(zhuǎn)移性尤文肉瘤的8年生存率約為20%，總體治愈率為14%～28%[26]。僅有肺或胸膜轉(zhuǎn)移的尤文肉瘤治愈率可以達(dá)32%，僅有骨或骨髓轉(zhuǎn)移的尤文肉瘤治愈率為20%～25%，同時(shí)有肺、骨和(或)骨髓轉(zhuǎn)移的尤文肉瘤治愈率小于15%。對(duì)于有肺轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)該進(jìn)行全肺放療，即便是經(jīng)過化療得到控制的尤文肉瘤肺轉(zhuǎn)移患者也應(yīng)該進(jìn)行全肺放療進(jìn)一步鞏固治療。PAULINO 等[45]的一項(xiàng)研究表明，轉(zhuǎn)移性尤文肉瘤患者能夠長(zhǎng)期存活，除了對(duì)原發(fā)病灶進(jìn)行良好的局部控制之外，對(duì)骨轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行放療和對(duì)肺轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行全肺放療也很重要。通過系統(tǒng)治療，轉(zhuǎn)移性尤文肉瘤患者5年生存率可由16%上升至39%[46]。

6 復(fù)發(fā)和難治性尤文肉瘤的治療

復(fù)發(fā)的尤文肉瘤患者預(yù)后較差，其5年無(wú)事件生存率和總生存率都小于10%[47]。局部和轉(zhuǎn)移灶均有復(fù)發(fā)的患者其預(yù)后較單獨(dú)局部或僅有轉(zhuǎn)移灶復(fù)發(fā)的患者預(yù)后差。病灶的復(fù)發(fā)大多發(fā)生在5年之內(nèi)，10%～15%的患者復(fù)發(fā)發(fā)生在5年之后，而且在原發(fā)性治療結(jié)束2年以后復(fù)發(fā)的患者預(yù)后要優(yōu)于2年內(nèi)復(fù)發(fā)的患者[48]。對(duì)復(fù)發(fā)尤文肉瘤的治療除需考慮患者個(gè)體因素外，還取決于復(fù)發(fā)腫瘤的部位及初始治療方案。ROBINSON等[49]進(jìn)行的一項(xiàng)對(duì)45例成年復(fù)發(fā)尤文肉瘤患者的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，首次復(fù)發(fā)部位和首次復(fù)發(fā)時(shí)間是成年局部尤文肉瘤患者重要的預(yù)后因素，對(duì)于原位復(fù)發(fā)或首次復(fù)發(fā)時(shí)間大于2年的患者給予手術(shù)切除或者放療后可獲得二次緩解，其生存時(shí)間較遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或首次復(fù)發(fā)時(shí)間小于2年的患者長(zhǎng)。對(duì)于骨轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的患者可以應(yīng)用放療及可能的再次手術(shù)切除，對(duì)于肺轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的患者可以進(jìn)行全肺的放療，放療后殘留病灶可以用手術(shù)切除治療。如果在復(fù)發(fā)之前的化療方案中未應(yīng)用IFO和VP-16，此時(shí)可以考慮應(yīng)用。二線化療可以應(yīng)用的藥物有伊立替康、替莫唑胺、托泊替康、馬利蘭、美法蘭等[50]。盡管臨床報(bào)道的復(fù)發(fā)和難治性尤文肉瘤的化療方案不同，但是也取得了不錯(cuò)的臨床療效。FERRARI 等[51]對(duì)37例晚期或復(fù)發(fā)的尤文肉瘤患者應(yīng)用大劑量IFO進(jìn)行化療，在35例可進(jìn)行評(píng)價(jià)的患者中2例達(dá)到完全緩解(CR)，10例部分緩解(PR)，12例穩(wěn)定(SD)，研究認(rèn)為應(yīng)用大劑量IFO進(jìn)行化療可作為復(fù)發(fā)尤文肉瘤的治療選擇。RACIBORSKA等[52]對(duì)22例復(fù)發(fā)或難治性尤文肉瘤應(yīng)用長(zhǎng)春新堿、伊立替康、替莫唑胺三藥聯(lián)合進(jìn)行化療，其中5例CR，7例PR，3例SD，總反應(yīng)率為68.1%，該方案可以作為復(fù)發(fā)或難治性尤文肉瘤耐受性較好的方案。YOON等[53]對(duì)9例復(fù)發(fā)或難治性尤文肉瘤應(yīng)用多西他賽聯(lián)合伊立替康進(jìn)行化療，1例CR，2例PR，1例SD，其中2例PR患者經(jīng)手術(shù)治療后達(dá)到CR。

7 小 結(jié)

臨床上有明確局部病灶的尤文肉瘤患者通常已經(jīng)在身體的其他部位有微小轉(zhuǎn)移灶，除應(yīng)用外科手術(shù)和(或)放療進(jìn)行局部控制外，多種化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用對(duì)尤文肉瘤患者至關(guān)重要。盡管對(duì)于局灶尤文肉瘤的治療取得了很大的進(jìn)展，然而對(duì)于復(fù)發(fā)、難治性、轉(zhuǎn)移尤文肉瘤的治療尚未取得突破性進(jìn)展，應(yīng)該強(qiáng)調(diào)根據(jù)尤文肉瘤的發(fā)病部位、腫瘤分期及腫瘤大小采取適合的個(gè)體化治療策略，同時(shí)探索預(yù)后相關(guān)因素以期進(jìn)一步指導(dǎo)臨床治療。近來(lái)有學(xué)者指出高水平的血清乳酸脫氫酶預(yù)示著尤文肉瘤患者的疾病特異生存期較低[54]。當(dāng)前的研究對(duì)于尤文肉瘤局部控制是應(yīng)用手術(shù)還是放療仍然沒有定論，需要大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行論證，同時(shí)期待靶向藥物治療成為尤文肉瘤新的有效治療途徑。