阿爾茲海默病患者血清MCP-1、ZO-1 的表達(dá)與認(rèn)知功能的相關(guān)性

崔舒鵬，高敏

阿爾茲海默病又稱為老年癡呆，屬于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一種，近幾年在我國(guó)的發(fā)病率呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢(shì)，發(fā)病后患者主要表現(xiàn)出進(jìn)行性認(rèn)知障礙［1］。阿爾茲海默病患者一旦發(fā)生認(rèn)知功能障礙，不僅會(huì)加重病情，還會(huì)出現(xiàn)生活完全無法自理的現(xiàn)象，對(duì)其生活質(zhì)量影響較大［2］。因此，只有盡早明確阿爾茲海默病是否合并認(rèn)知功能障礙及認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度，才能采取合適的措施幫助患者控制病情。人單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）是臨床用于評(píng)估炎癥的指標(biāo)之一，主要由炎癥介質(zhì)刺激的單核或巨噬細(xì)胞、B 細(xì)胞等分泌而成［3］。緊密連接蛋白（zonula occludens-1，ZO-1）是ZO 家族的成員之一，主要用于評(píng)估腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后情況［4］?；诖?，本研究就阿爾茲海默病患者血清MCP-1 和ZO-1 的表達(dá)及與認(rèn)知功能的相關(guān)性進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月至2021 年12 月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)V東省第二中醫(yī)院腦病科就診的阿爾茲海默病患者80例作為觀察組，另選取同期在該院進(jìn)行體檢的健康體檢者80 例作為對(duì)照組?；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《2018 中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南（二）：阿爾茨海默病診治指南》［5］相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）臨床檢查確診為阿爾茲海默??；（3）首次入院接受治療；（4）年齡≥60 歲；（5）體重指數(shù)（body mass index，BMI）≥20。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他神經(jīng)系統(tǒng)疾?。唬?）血管性癡呆；（3）合并內(nèi)分泌或全身感染性疾病；（4）存在腦血管疾病治療史；（5）患有嚴(yán)重精神疾病。參與研究者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 觀察組阿爾茲海默病患者與對(duì)照組一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 血清MCP-1、ZO-1 水平檢測(cè) 于患者入院次日清晨采集其5 ml 空腹靜脈血，將其置于EDTA 抗凝管中，常溫靜置30 min 后離心10 min，轉(zhuǎn)速為3 000 r/min（離心半徑為8 cm），分離血清后將其置于-80 ℃冰箱中保存待用，均采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)雙抗體夾心試劑盒（上海西塘生物科技有限公司生產(chǎn)）檢測(cè)血清MCP-1 和ZO-1 水平，儀器選擇貝克曼庫(kù)爾特AU480 全自動(dòng)生化儀。

1.2.2 認(rèn)知功能評(píng)估 患者入院當(dāng)天對(duì)患者定向力、記憶力、注意力及計(jì)算力、語言、執(zhí)行能力進(jìn)行評(píng)估，評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)參照簡(jiǎn)易智力狀況檢查法（mini-mental state examination，MMSE），共30 項(xiàng)題目，每項(xiàng)回答正確得1 分，回答錯(cuò)誤或答不知道得0 分，分值為0～30 分，正常：≥27 分；輕度認(rèn)知障礙：21～26 分；中度障礙：10～20 分；重度障礙：≤9 分［6］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 觀察組阿爾茲海默病與對(duì)照組血清MCP-1 和ZO-1 水平比較

觀察組與對(duì)照組比較，觀察組血清MCP-1 水平高于對(duì)照組，ZO-1 水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 觀察組阿爾茲海默病患者與對(duì)照組血清MCP-1、ZO-1 水平對(duì)比（）

表2 觀察組阿爾茲海默病患者與對(duì)照組血清MCP-1、ZO-1 水平對(duì)比（）

注：MCP-1 為人單核細(xì)胞趨化蛋白-1，ZO-1 為緊密連接蛋白

組別對(duì)照組觀察組t 值P 值ZO-1（ng/ml）38.54 ± 4.54 18.64 ± 2.68 33.762＜0.01例數(shù)80 80 MCP-1（pg/ml）78.54 ± 8.54 268.45 ± 12.56 111.836＜0.01

2.2 觀察組阿爾茲海默病與對(duì)照組MMSE 評(píng)分比較

觀察組患者的定向力、記憶力、注意力及計(jì)算力、語言、執(zhí)行能力及MMSE 總分明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 觀察組阿爾茲海默病患者與對(duì)照組MMSE 評(píng)分對(duì)比（分，）

表3 觀察組阿爾茲海默病患者與對(duì)照組MMSE 評(píng)分對(duì)比（分，）

注：MMSE 為簡(jiǎn)易智力狀況檢查法

組別對(duì)照組觀察組t 值P 值MMSE 總分27.85 ± 1.16 20.41 ± 1.18 40.216＜0.01例數(shù)80 80定向力7.25 ± 1.16 5.21 ± 0.89 12.480＜0.01記憶力4.54 ± 0.42 3.32 ± 0.34 20.194＜0.01注意力及計(jì)算力5.76 ± 0.48 3.12 ± 0.28 42.492＜0.01語言6.62 ± 1.13 4.46 ± 0.86 13.605＜0.01執(zhí)行能力3.64 ± 0.23 2.49 ± 0.18 35.218＜0.01

2.3 不同認(rèn)知障礙患者血清MCP-1 和ZO-1 水平比較

80 例阿爾茲海默病患者中，未合并認(rèn)知障礙的患者共30 例，占比37.50%；合并認(rèn)知障礙的患者共50 例，占比62.50%，其中合并輕度認(rèn)知障礙23 例、中度認(rèn)知障礙17 例、重度認(rèn)知障礙10 例。不同認(rèn)知障礙程度患者與未合并認(rèn)知障礙患者血清MCP-1 和ZO-1 水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 不同認(rèn)知障礙患者血清MCP-1 和ZO-1 水平對(duì)比（）

表4 不同認(rèn)知障礙患者血清MCP-1 和ZO-1 水平對(duì)比（）

注：與未合并認(rèn)知障礙比較aP＜0.05；MCP-1 為人單核細(xì)胞趨化蛋白-1，ZO-1 為緊密連接蛋白

ZO-1（ng/ml）32.54 ± 4.16 24.16 ± 3.41a 19.57 ± 2.65a 14.65 ± 2.16a 91.461＜0.01組別未合并認(rèn)知障礙輕度認(rèn)知障礙中度認(rèn)知障礙重度認(rèn)知障礙F 值P 值例數(shù)30 23 17 10 MCP-1（pg/ml）139.56 ± 10.24 198.64 ± 12.54a 236.54 ± 15.46a 288.64 ± 20.45a 376.684＜0.01

2.4 血清MCP-1、ZO-1 水平與認(rèn)知功能的相關(guān)性

血清MCP-1 水平與定向力、記憶力、注意力及計(jì)算力、語言、執(zhí)行能力及MMSE 總分呈正相關(guān)性，血清ZO-1 水平與定向力、記憶力、注意力及計(jì)算力、語言、執(zhí)行能力及MMSE 總分呈負(fù)相關(guān)性（P＜0.05）。見表5。

表5 血清MCP-1、ZO-1 水平與認(rèn)知功能的相關(guān)性

2.5 血清MCP-1 和ZO-1 水平與不同程度認(rèn)知障礙的相關(guān)性

血清MCP-1 水平與認(rèn)知障礙呈正相關(guān)性，血清ZO-1 水平與認(rèn)知障礙程度呈負(fù)相關(guān)性（P＜0.05）。見表6。

表6 血清MCP-1、ZO-1 水平與認(rèn)知障礙程度的相關(guān)性

3 討論

阿爾茲海默病多發(fā)于60 歲以上的人群，遺傳、免疫調(diào)節(jié)異常及環(huán)境等因素均是誘發(fā)該病的主要原因，發(fā)病位置多處于前額葉皮質(zhì)下環(huán)路，該位置與人體認(rèn)知行為功能存在密切關(guān)聯(lián)，發(fā)病后若不能及時(shí)控制病情的進(jìn)展，待病情惡化患者極有可能出現(xiàn)被害妄想幻覺等癥狀，同時(shí)還可能伴有行為語言粗暴、舉止下流等周邊癥狀，另外還有可能引發(fā)認(rèn)知功能障礙，對(duì)患者生活質(zhì)量影響較大。

相關(guān)研究顯示，阿爾茲海默病患者因其免疫力低下、身體機(jī)能差等原因，與正常人相比發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)較高，可作為一種獨(dú)立危險(xiǎn)因素，從而對(duì)患者的認(rèn)知功能造成影響［7］。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組定向力、記憶力、注意力及計(jì)算力、語言、執(zhí)行能力及MMSE 總分相較于對(duì)照組明顯更低［8］。提示阿爾茲海默病患者普遍存在認(rèn)知障礙。血清MCP-1 作為CC 類趨化因子之一，具有趨化單核和巨噬細(xì)胞的作用，能夠誘導(dǎo)其產(chǎn)生炎癥因子，促使黏附分子表達(dá)［9］。血清MCP-1 在正常生理?xiàng)l件下表達(dá)極少，而一旦人體出現(xiàn)腦缺血的狀況，其巨噬細(xì)胞、神經(jīng)元等細(xì)胞均有可能大量分泌血清MCP-1，最終導(dǎo)致血清MCP-1 表達(dá)異常升高。此外，血清MCP-1還能通過趨化單核和巨噬細(xì)胞的方式直接參與到病變過程中，同時(shí)還能釋放出神經(jīng)毒性物質(zhì)，從而損害患者的認(rèn)知功能［10］。血清ZO-1 作為一種緊密連接相關(guān)的外周膜蛋白，與血腦屏障功能的完整性存在關(guān)聯(lián)，目前已有多數(shù)研究證實(shí)血清ZO-1 水平與炎癥反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，一旦ZO-1 水平出現(xiàn)異常下調(diào)的情況，則說明血腦屏障功能的完整性被破壞，引發(fā)認(rèn)知障礙的可能性也會(huì)隨之加大［11］。本研究結(jié)果顯示，觀察組MCP-1 水平相較于對(duì)照組而言明顯更高，且認(rèn)知障礙患者的MCP-1 水平顯著高于未合并認(rèn)知障礙患者，認(rèn)知障礙越嚴(yán)重MCP-1 水平越高；觀察組ZO-1 水平相較于對(duì)照組而言明顯更低，而認(rèn)知障礙患者的ZO-1 水平明顯低于未合并認(rèn)知障礙患者，認(rèn)知障礙越嚴(yán)重ZO-1 水平越低。說明血清MCP-1 與ZO-1 表達(dá)水平與阿爾茲海默病相關(guān)，可以根據(jù)血清MCP-1、ZO-1 表達(dá)水平判斷阿爾茲海默病患者的認(rèn)知功能障礙情況。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，一旦機(jī)體中樞性神經(jīng)系統(tǒng)受損或引發(fā)炎癥反應(yīng)，MCP-1 及其受體CCR2 水平將會(huì)出現(xiàn)異常上調(diào)的情況，且受損越嚴(yán)重上調(diào)越明顯［12］。血清ZO-1 可在維持血腦屏障的完整性中發(fā)揮出基礎(chǔ)作用，一旦血腦屏障被破壞，ZO-1 表達(dá)水平將會(huì)出現(xiàn)異常下調(diào)的情況，且下調(diào)越明顯說明血腦屏障受損越嚴(yán)重。本研究發(fā)現(xiàn)，定向力、記憶力、注意力及計(jì)算力、語言、執(zhí)行能力及MMSE 總分與血清MCP-1 水平呈正相關(guān)性，與血清ZO-1 水平呈負(fù)相關(guān)性；且認(rèn)知障礙程度與血清MCP-1 水平呈正相關(guān)性，同時(shí)與血清ZO-1 水平呈負(fù)相關(guān)性。提示血清MCP-1、ZO-1 表達(dá)水平與阿爾茲海默病患者認(rèn)知功能障礙及其嚴(yán)重程度存在關(guān)聯(lián)。

本研究不足之處：（1）研究樣本量過少；（2）樣本均于單中心采集，未進(jìn)行多中心研究；（3）研究間隔時(shí)間較短，未進(jìn)行多時(shí)間段研究。臨床還需在后續(xù)研究中加大樣本量，并在多中心采樣對(duì)比，或進(jìn)行多時(shí)間段研究，才能進(jìn)一步提升研究結(jié)果的真實(shí)性、可靠性。

綜上所述，血清MCP-1、ZO-1 表達(dá)水平與阿爾茲海默病患者認(rèn)知功能的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，可根據(jù)其表達(dá)水平判斷認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度。