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    多囊卵巢綜合征雄激素質(zhì)譜檢測(cè)專家共識(shí)

    2023-05-22 08:12:30多囊卵巢綜合征雄激素質(zhì)譜檢測(cè)共識(shí)專家組
    檢驗(yàn)醫(yī)學(xué) 2023年3期
    關(guān)鍵詞:睪酮雄激素血癥

    多囊卵巢綜合征雄激素質(zhì)譜檢測(cè)共識(shí)專家組

    中國(guó)人體健康科技促進(jìn)會(huì)生育力保護(hù)與保存專業(yè)委員會(huì)

    1 多囊卵巢綜合征概述

    多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)即Stein-Leventhal 綜合征,于1935年被Stein和Leventhal首次報(bào)道,是由遺傳和環(huán)境因素共同導(dǎo)致的一種常見的內(nèi)分泌代謝性疾病,其主要的臨床表現(xiàn)為月經(jīng)不調(diào)、不孕、高雄激素血癥、卵巢多囊,可伴有肥胖、胰島素抵抗、血脂紊亂等代謝異常,并可導(dǎo)致2型糖尿病、心腦血管疾病和子宮內(nèi)膜癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高。PCOS的患病率根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)、種族、地區(qū)、人群的不同而有差異,高發(fā)年齡為20~35歲,育齡女性PCOS患病率為5%~10%[1]。

    目前,PCOS病理生理的核心問題是高雄激素血癥已成為學(xué)科領(lǐng)域內(nèi)專家的共識(shí)。高雄激素血癥指女性體內(nèi)雄激素水平升高或功能過強(qiáng),一般通過臨床表現(xiàn)或生化檢測(cè)來評(píng)估雄激素的升高程度[2]。高雄激素的臨床表現(xiàn)主要為多毛、痤瘡、脫發(fā)和男性化體征;生化檢測(cè)指標(biāo)主要為總睪酮(total testosterone,TT)、游離睪酮(free testosterone,F(xiàn)T)、脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEA)、硫酸脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone sulfate,DHEA-S)、4-雄烯二酮(4-androstenedione,A4)[3-4]。2018年發(fā)布的《多囊卵巢綜合征中國(guó)診療指南》[5](簡(jiǎn)稱PCOS中國(guó)診療指南)建議:對(duì)于育齡期、圍絕經(jīng)期、青春期女性,應(yīng)先進(jìn)行高雄激素血癥評(píng)估,并逐一排除其他可能引起高雄激素和排卵障礙的疾病,才能明確PCOS診斷。

    2 雄激素檢測(cè)和高雄激素血癥評(píng)估

    雄激素是含19個(gè)碳的甾體激素,主要包括睪酮、A4、DHEA-S、DHEA、雙氫睪酮(dihydrotestosterone,DHT)。育齡女性雄激素由卵巢和腎上腺共同產(chǎn)生,絕經(jīng)女性雄激素主要來源于腎上腺。生理情況下,卵巢和腎上腺各產(chǎn)生25%的睪酮,其余50%由外周組織中的A4轉(zhuǎn)化而來;A4來源于卵巢和腎上腺,這2個(gè)器官各產(chǎn)生50%的A4。女性血液循環(huán)中的睪酮有80%會(huì)與性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone binding globulin,SHBG)結(jié)合,19%與白蛋白結(jié)合,只有約1%以FT的形式存在,并發(fā)揮雄激素的生理作用,A4、DHEA、DHEA-S在女性體內(nèi)以非結(jié)合狀態(tài)存在[6]。

    3 PCOS患者不同雄激素檢測(cè)的臨床意義

    3.1 TT

    目前,測(cè)定血清TT水平是臨床評(píng)估女性雄激素升高的首要方法。一般采用抗米勒管激素和TT聯(lián)合檢測(cè),對(duì)于PCOS具有較高的診斷價(jià)值[7]。如患者短期內(nèi)出現(xiàn)男性化體征,TT水平高于參考區(qū)[5.21~6.94 nmol/L(150~200 ng/dL)]上限的2.0~2.5倍,則需通過超聲、磁共振成像等影像學(xué)檢查來協(xié)助鑒別診斷卵巢或腎上腺分泌雄激素的腫瘤[5]。

    3.2 FT

    女性血清中約99%的睪酮會(huì)與SHBG和白蛋白結(jié)合,只有約1%的睪酮以游離形式存在;生物活性睪酮包括與白蛋白非特異性結(jié)合的睪酮和FT。有研究結(jié)果顯示,血清FT水平升高是診斷高雄激素血癥的最佳指標(biāo)[8]。目前報(bào)道的FT直接測(cè)定方法均基于質(zhì)譜方法,其中平衡透析-液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜(liquid chromatography-tandem mass spectrometry,LC-MS/MS)法是測(cè)定FT的首選方法[8],但此方法臨床應(yīng)用限制較多,如耗時(shí)過長(zhǎng)、非特異性結(jié)合、體積遷移效應(yīng),因此不適合實(shí)驗(yàn)室常規(guī)開展[4,9]。常見的可替代方法是根據(jù)SHBG和TT來計(jì)算游離睪酮指數(shù)(free androgen index,F(xiàn)AI),與平衡透析法測(cè)定的FT有較好的相關(guān)性和一致性[10]。

    血液循環(huán)中的睪酮與SHBG結(jié)合緊密,而SHBG水平在超重的PCOS患者中通常較低,這是引起生物活性睪酮水平升高的主要原因;同時(shí),低SHBG還會(huì)使循環(huán)睪酮降低至正常水平,從而掩蓋雄激素過剩的狀態(tài)[11]。在這種情況下,可考慮檢測(cè)SHBG,并計(jì)算FAI,以明確是否存在高雄激素血癥。KEEVIL等[12]的研究結(jié)果顯示,SHBG也會(huì)與其他性激素結(jié)合,部分雄激素還會(huì)與白蛋白結(jié)合,而白蛋白又會(huì)與多種物質(zhì)耦合,且水平波動(dòng)較大,因此當(dāng)SHBG水平過低時(shí),準(zhǔn)確估算FAI難以實(shí)現(xiàn),無法反映患者體內(nèi)雄激素的真實(shí)活性,需要基于相關(guān)臨床表現(xiàn)來判斷高雄激素血癥。

    3.3 A4

    作為睪酮的前體,A4對(duì)于判斷PCOS患者雄激素水平具有重要意義[13]。有研究發(fā)現(xiàn),同時(shí)測(cè)定血清TT和A4是預(yù)測(cè)PCOS患者代謝風(fēng)險(xiǎn)的有效方法,采用LC-MS/MS測(cè)定A4和TT,再通過計(jì)算得到FAI,可提高對(duì)高雄激素血癥的篩查效率[14]。

    PCOS高雄激素血癥患者更易出現(xiàn)性激素異常、高胰島素血癥、胰島素抵抗和脂代謝紊亂,其中伴有A4升高的PCOS患者激素水平異常和代謝紊亂更為嚴(yán)重。然而,目前大部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床實(shí)驗(yàn)室尚未開展此項(xiàng)目,本共識(shí)建議臨床應(yīng)對(duì)血清A4的檢測(cè)加以重視[13,15]。

    3.4 DHEA-S/DHEA

    DHEA-S是DHEA的硫酸化形式,也是DHEA和其他雄激素的“儲(chǔ)存器”,半衰期較DHEA長(zhǎng),是腎上腺來源雄激素的主要標(biāo)記物。2015年,美國(guó)臨床內(nèi)分泌學(xué)家協(xié)會(huì)(American Association of Clinical Endocrinologists,AACE)、美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)院(American College of Endocrinology,ACE)、雄激素過多和多囊卵巢綜合征協(xié)會(huì)(Androgen Excess and PCOS Society,AES)聯(lián)合發(fā)布的PCOS診療指南[16]指出,30%~35%的PCOS患者伴DHEA-S升高,約5%的PCOS患者僅DHEA-S這1種雄激素升高。GOODARZI等[17]的研究結(jié)果顯示,有20%~30%的PCOS患者同時(shí)伴DHEA和DHEA-S水平升高。

    值得注意的是,當(dāng)DHEA-S水平超過8 mg/L(800 μg/dL)時(shí),提示存在腎上腺腫瘤可能[1]?;贚C-MS/MS方法測(cè)定的TT、DHEA-S水平聯(lián)合體重指數(shù)(body mass index,BMI)對(duì)PCOS具有更高的診斷效率,臨床應(yīng)用價(jià)值更大[18]。因此,實(shí)驗(yàn)室多種雄激素聯(lián)合檢測(cè)能提高PCOS診斷的準(zhǔn)確率,從而避免漏診。

    3.5 DHT

    DHT是睪酮通過5α-還原酶轉(zhuǎn)化而來的,其雄激素活性遠(yuǎn)高于睪酮。DHT也是引發(fā)高雄激素血癥臨床癥狀(痤瘡、多毛、脫發(fā))的主要雄激素。在DHT的刺激下,皮脂腺分泌過盛,會(huì)導(dǎo)致游離脂肪酸增高、亞油酸過低,促進(jìn)痤瘡丙酸菌的生長(zhǎng)和繁殖,進(jìn)而形成痤瘡。DHT主要存在于細(xì)胞內(nèi)和毛囊根部,很少進(jìn)入血液循環(huán),其在血清中的含量較少,故常規(guī)免疫學(xué)方法無法對(duì)其進(jìn)行準(zhǔn)確定量。有研究發(fā)現(xiàn),采用LC-MS/MS同時(shí)檢測(cè)PCOS患者的TT、A4、DHEA-S和DHT,可使高雄激素血癥的檢出率由單獨(dú)檢測(cè)TT的67.6%提升至91.0%[19]。

    根據(jù)上述臨床和實(shí)驗(yàn)室證據(jù),對(duì)疑似PCOS患者進(jìn)行高雄激素血癥評(píng)估時(shí),就雄激素的檢測(cè)種類,我們提出以下建議:

    建議1:由于PCOS患者高雄激素血癥所占比例較大,涉及的主要雄激素為睪酮、A4、DHEA/DHEA-S、DHT,且多數(shù)PCOS患者伴2種及以上雄激素水平升高,建議對(duì)TT、A4、DHEA/DHEA-S、DHT這4項(xiàng)指標(biāo)均進(jìn)行準(zhǔn)確測(cè)定。

    建議2:建議有條件的實(shí)驗(yàn)室采用平衡透析-質(zhì)譜法對(duì)FT進(jìn)行直接測(cè)定。如條件受限,建議首選質(zhì)譜法測(cè)定TT,再結(jié)合SHBG計(jì)算FAI,其與平衡透析-質(zhì)譜法FT測(cè)定結(jié)果有較好的一致性和相關(guān)性。

    建議3:建議同時(shí)檢測(cè)多種雄激素(TT、A4、DHEA/DHEA-S、DHT)水平,以準(zhǔn)確判斷雄激素來源,為后續(xù)診療提供更全面的高雄激素血癥評(píng)估信息。

    建議4:如受實(shí)驗(yàn)室條件限制無法同時(shí)檢測(cè)TT、A4、DHEA/DHEA-S、DHT這4種雄激素水平,建議優(yōu)先測(cè)定TT和DHEA-S,評(píng)估雄激素異常來源(腎上腺或卵巢),并結(jié)合SHBG計(jì)算FAI。

    4 雄激素的檢測(cè)方法

    準(zhǔn)確、可靠的分析方法是精準(zhǔn)評(píng)估高雄激素血癥的關(guān)鍵。目前,臨床實(shí)驗(yàn)室常規(guī)采用的是化學(xué)發(fā)光免疫分析法(chemiluminescence immunoassay,CLIA)。該方法具備發(fā)光分析的高靈敏度和免疫反應(yīng)的高特異性,且操作簡(jiǎn)便、自動(dòng)化程度高。然而,現(xiàn)有的基于免疫學(xué)的檢測(cè)方法仍存在諸多缺陷,如交叉反應(yīng)、檢測(cè)低濃度樣本時(shí)準(zhǔn)確性差、不同品牌試劑檢測(cè)結(jié)果缺乏可比性,導(dǎo)致高雄激素血癥診斷準(zhǔn)確性降低(如出現(xiàn)假陽性結(jié)果)[20]。相較于免疫學(xué)方法,LC-MS/MS具有更高的檢測(cè)靈敏度和特異性、線性范圍更寬、可多目標(biāo)物同時(shí)檢測(cè)等優(yōu)勢(shì),是更高效的雄激素定量方法[21]。近年來,質(zhì)譜設(shè)備和樣品前處理方法不斷改進(jìn)和更新,尤其是穩(wěn)定同位素內(nèi)標(biāo)的加入,LC-MS/MS檢測(cè)越來越適合臨床實(shí)驗(yàn)室常規(guī)開展[22]。值得注意的是,國(guó)外主流內(nèi)分泌學(xué)術(shù)期刊已逐步要求必須采用質(zhì)譜法測(cè)定女性雄激素水平,以確保獲得更可信的測(cè)定結(jié)果,為研究結(jié)論提供更扎實(shí)的佐證[23-24]。2018年,PCOS國(guó)際循證醫(yī)學(xué)指南再次強(qiáng)調(diào)了采用LC-MS/MS測(cè)定TT和FT的必要性[25]?;诜椒▽W(xué)優(yōu)勢(shì),LC-MS/MS用于女性雄激素檢測(cè)時(shí),可有效克服免疫學(xué)方法靈敏度和特異性相對(duì)較低、線性范圍窄、無法多指標(biāo)同時(shí)檢測(cè)等弊端,幫助臨床更高效地鑒別診斷高雄激素血癥。目前,基于免疫學(xué)的雄激素檢測(cè)方法包括酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)、CLIA和放射免疫分析法(radioimmunoassay,RIA)。TT、DHEA/DHEA-S、DHT、A4測(cè)定方法學(xué)比較見表1。

    表1 5種雄激素測(cè)定方法學(xué)比較

    從表1可見,免疫學(xué)方法無法解決低水平雄激素檢測(cè)時(shí)交叉反應(yīng)造成的干擾問題,如類固醇激素結(jié)構(gòu)類似物、同分異構(gòu)體與抗體的結(jié)合,均會(huì)造成抗體與雄激素結(jié)合特異性的降低,從而導(dǎo)致假陽性結(jié)果。盡管RIA結(jié)合萃取和色譜純化后,檢測(cè)靈敏度較好,特異性可接受[6,16],但因需要使用放射性同位素,目前尚無法進(jìn)行商業(yè)化推廣。

    根據(jù)上述臨床和實(shí)驗(yàn)室證據(jù),對(duì)疑似PCOS患者進(jìn)行高雄激素血癥評(píng)估時(shí),就雄激素的檢測(cè)方法,我們提出以下建議:

    建議1:LC-MS/MS是測(cè)量小分子激素的金標(biāo)準(zhǔn),具有高靈敏度和高特異性,并且能同時(shí)檢測(cè)多種雄激素。在進(jìn)行高雄激素血癥評(píng)估時(shí),建議將LC-MS/MS作為測(cè)定雄激素的首選方法。

    建議2:采用免疫學(xué)方法檢測(cè)低濃度樣本靈敏度、特異性偏低,不建議將其作為高雄激素血癥評(píng)估的首選方法。

    建議3:考慮到免疫學(xué)方法存在交叉反應(yīng)等固有缺陷,如實(shí)驗(yàn)室受條件限制無法開展質(zhì)譜檢測(cè)時(shí),建議結(jié)合患者臨床表現(xiàn)進(jìn)行恰當(dāng)?shù)慕Y(jié)果解讀。

    5 LC-MS/MS測(cè)定女性雄激素的挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)

    盡管已有大量的證據(jù)表明LC-MS/MS測(cè)定女性雄激素可以降低PCOS診斷的假陽性率和假陰性率,但該方法在臨床實(shí)際使用中仍面臨諸多挑戰(zhàn)。

    1)臨床實(shí)驗(yàn)室質(zhì)譜技術(shù)人才培養(yǎng)專業(yè)性強(qiáng)、周期長(zhǎng)。臨床質(zhì)譜檢測(cè)是涵蓋分析化學(xué)、精密儀器、臨床檢驗(yàn)等多學(xué)科內(nèi)容的檢驗(yàn)技術(shù),對(duì)實(shí)驗(yàn)人員理論知識(shí)水平、設(shè)備操作能力和結(jié)果分析能力要求較高。

    2)商品化試劑盒選擇受限,且樣品前處理方法步驟復(fù)雜。女性雄激素質(zhì)譜檢測(cè)尚屬于新興的方法,目前已經(jīng)取得體外診斷試劑注冊(cè)證的商品化試劑盒種類有限,且不同品牌試劑盒在雄激素檢測(cè)種類、樣品前處理流程、檢測(cè)靈敏度和特異性等關(guān)鍵指標(biāo)上存在較大差異。此外,由于雄激素在女性體內(nèi)的含量相對(duì)較低,通常需要進(jìn)行固相萃取和衍生化等較為復(fù)雜的樣品前處理,這些前處理方法多為手工操作,步驟繁瑣,容易產(chǎn)生失誤。

    3)PCOS患者雄激素質(zhì)譜檢測(cè)還需要建立恰當(dāng)?shù)膮⒖紖^(qū)間。雖然PCOS中國(guó)診療指南[5]給出了雄激素升高的判斷標(biāo)準(zhǔn),但現(xiàn)有的參考區(qū)間大多是基于免疫學(xué)方法建立的,無法直接應(yīng)用于質(zhì)譜檢測(cè)。然而在實(shí)際情況中,LC-MS/MS測(cè)定的女性雄激素水平一般低于免疫學(xué)方法[22,31],因此基于健康女性建立雄激素測(cè)定參考區(qū)間十分必要。

    針對(duì)上述LC-MS/MS檢測(cè)女性雄激素面臨的挑戰(zhàn),我們提出以下建議:

    建議1:臨床實(shí)驗(yàn)室質(zhì)譜技術(shù)人員需經(jīng)過嚴(yán)格的理論和操作培訓(xùn),考核合格后方可上崗。培訓(xùn)和考核內(nèi)容包括但不限于色譜質(zhì)譜分析原理、儀器使用、日常維護(hù)保養(yǎng)、數(shù)據(jù)分析,質(zhì)譜技術(shù)人員應(yīng)能夠在與臨床溝通的前提下對(duì)異常報(bào)告進(jìn)行恰當(dāng)解讀。

    建議2:在選擇商品化試劑盒時(shí),應(yīng)重點(diǎn)評(píng)估以下指標(biāo):涵蓋的雄激素種類是否齊全,樣品前處理方法是否簡(jiǎn)單、可靠、自動(dòng)化程度高,檢測(cè)靈敏度和特異性是否滿足PCOS臨床診斷需求。如果采用實(shí)驗(yàn)室自建方法,應(yīng)根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》[32]和美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)(the Clinical and Laboratory Standards Institute,CLSI)C62-A[33]等相關(guān)法規(guī)和指南要求,在臨床應(yīng)用前進(jìn)行嚴(yán)格的方法學(xué)評(píng)估。

    建議3:在解讀女性雄激素測(cè)定結(jié)果時(shí),應(yīng)采用基于LC-MS/MS建立的參考區(qū)間。如采納文獻(xiàn)報(bào)道或試劑生產(chǎn)廠家提供的參考區(qū)間,應(yīng)依據(jù)CLSI EP28-A3c[34]等相關(guān)指南進(jìn)行驗(yàn)證。

    6 總結(jié)

    PCOS患者雄激素水平存在較大的個(gè)體差異。LC-MS/MS因其較高的靈敏度、特異性和多目標(biāo)物檢測(cè)等優(yōu)勢(shì),能夠高效評(píng)估高雄激素血癥,為臨床診斷提供更精準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。雖然受到某些客觀因素限制,在臨床可及性等方面仍面臨諸多困難,大多數(shù)基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)目前尚無法常規(guī)開展,但其檢測(cè)效能是值得肯定的。相信在多方的共同努力下,會(huì)有越來越多的臨床實(shí)驗(yàn)室采用LC-MS/MS準(zhǔn)確測(cè)定PCOS患者雄激素水平,更好地為臨床診療提供參考,使廣大女性患者受益,為我國(guó)新時(shí)期生育政策的有效推進(jìn)提供助力。

    執(zhí)筆:曹正(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院檢驗(yàn)科 臨床質(zhì)譜檢驗(yàn)中心),阮祥燕(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦科內(nèi)分泌科),翟燕紅(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院檢驗(yàn)科 臨床質(zhì)譜檢驗(yàn)中心),黃穎瑜(上海百趣代謝組學(xué)技術(shù)研究中心),謝曉磊(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院)

    專家組成員(按姓氏拼音首字母排序):曹正(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院),陳亞軍(南京市婦幼保健院),郭瑋(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院),胡琢瑛(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院),胡炎偉(廣州市婦女兒童醫(yī)療中心),黃艷紅(西安國(guó)際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院),黃穎瑜(上海百趣代謝組學(xué)技術(shù)研究中心),蔣黎(四川省人民醫(yī)院),李蓉(北京大學(xué)第三醫(yī)院),李水軍(上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院),李曉冬(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院),李巖(中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所),李幽然(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院),邱玲(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院),阮祥燕(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院),施新顏(杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院),宋文琪(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院),孫志(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院),孫蓬明(福建省婦幼保健院),萬智慧(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院),王福玲(青島大學(xué)附屬醫(yī)院),王悅(河南省人民醫(yī)院),謝曉磊(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院),徐仙(寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院),許紅(石家莊市第四醫(yī)院),楊冬梓(中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院),楊梅(貴州省婦幼保健院),楊欣(北京大學(xué)人民醫(yī)院),葉喜陽(深圳市人民醫(yī)院),俞超芹(海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院),張?jiān)孪悖ㄌ旖蚴兄行膵D產(chǎn)科醫(yī)院),鄭磊(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院),朱天垣(甘肅省中心醫(yī)院/甘肅省婦幼保健院),朱波(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院),鄒琳(廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院),翟燕紅(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院)

    利益沖突:所有作者均聲明不存在利益關(guān)系

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