鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑治療晚期心力衰竭1例

劉凡凡，張?jiān)綇?qiáng)，楊文靜，王曉艷，陳還珍

作者單位：1山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山西 太原 030000；2山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，山西 太原030000

心力衰竭是多種原因?qū)е滦呐K泵功能下降的臨床綜合征，發(fā)病率及病死率都非常高，其5年生存率與某些腫瘤相近。我國(guó)2003 年流行病學(xué)調(diào)查示35～74 歲人群慢性心力衰竭患病率為0.9%，2010 年中國(guó)心血管病報(bào)告表明全國(guó)心血管病2.3 億人，其中心力衰竭病人達(dá)420 萬(wàn)人［1-2］，最新推算我國(guó)心力衰竭現(xiàn)患人數(shù)約890 萬(wàn)［3］。隨著人口老齡化加重，我國(guó)心力衰竭病情將更加嚴(yán)峻［4］。我國(guó)心力衰竭指南［5］指出，晚期心力衰竭是指器質(zhì)性心臟病不斷進(jìn)展，雖經(jīng)積極的內(nèi)科治療心力衰竭癥狀仍持續(xù)存在。據(jù)統(tǒng)計(jì)，晚期心力衰竭1 年死亡率約為25%～75%［6］，其治療至今仍然是一大難題。現(xiàn)報(bào)告1例晚期心力衰竭病人，多種利尿劑應(yīng)用效果差，病人在拒絕腎臟替代治療后給予口服卡格列凈改善病人短期心力衰竭癥狀。

1 資料與方法

1.1 一般資料本病例來(lái)自山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，男，67 歲，間斷胸憋、氣短2 年余，加重伴雙下肢水腫5 d 于2019 年10 月23 日入院?，F(xiàn)病史：病人2年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙下肢水腫，夜間不能平臥，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮“心力衰竭、腎衰竭”，給予對(duì)癥支持治療，癥狀好轉(zhuǎn)后出院；1 年前胸憋、氣短癥狀加重，伴雙下肢可凹性水腫，就診于我院急診，給予對(duì)癥支持治療，癥狀較前好轉(zhuǎn)出院，院外規(guī)律服用心力衰竭規(guī)范治療藥物，控制入量，監(jiān)測(cè)體質(zhì)量，氣短癥狀仍間斷出現(xiàn)；半月前再次出現(xiàn)雙下肢可凹性水腫，自行增減利尿藥物，效果欠佳；5 d 前胸憋、氣短加重，夜間端坐呼吸，雙下肢水腫加重，為求進(jìn)一步診治住院治療。病人及其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

既往史：病人既往吸煙50 年余，戒煙18 月余。診斷原發(fā)性高血壓史10 年余，最高達(dá)180∕100 mmHg，血壓控制尚可；診斷2 型糖尿病史16 年；診斷糖尿病腎病，糖尿病腎?、笃? 年余。其院外用藥見(jiàn)表1。

表1 晚期心力衰竭1例院外用藥清單

入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏37 次∕分，呼吸18次∕分，身高172 cm，體質(zhì)量74 kg，血壓158∕72 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），意識(shí)清楚，精神差，半臥位，雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及大量濕性啰音，心音正常，心率73 次∕分，律齊，肺動(dòng)脈瓣第二心音亢進(jìn)，未聞及心包摩擦音，腹部膨隆，全腹無(wú)壓痛、反跳痛，肝肋下4 cm，脾肋下未觸及，未觸及腹部包塊，移動(dòng)性濁音（-），雙下肢重度可凹性水腫。

入院首次相關(guān)化驗(yàn)：N 末端-B 型鈉尿肽前體（NT-proBNP）6 564.13 ng∕L（參考值0～125 ng∕L）；肌酸激酶同工酶1.24 μg∕L（參考值0～3.7 μg∕L）；總膽固醇2.11 mmol∕L（參考值3.25～5.18 mmol∕L），三酰甘油0.50 mmol∕L（參考值0.2～1.7 mmol∕L），高密度脂蛋白膽固醇0.58 mmol∕L（參考值≥1.04 mmol∕L），低密度脂蛋白膽固1.48 mmol∕L（參考值0～3.12 mmol∕L）；同型半胱氨酸26.10 μmol∕L（參考值6～15 μmol∕L）；空腹血糖6.74 mmol∕L（參考值3.9～6.0 mmol∕L），糖化血紅蛋白4.73%（參考值4.8%～5.9%）；尿素22.18 mmol∕L（參考值2.8～7.6 mmol∕L），肌酐233.0 μmol∕L（參考值64～104 μmol∕L），尿酸291 μmol∕L（參考值210～440 μmol∕L），腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）=24.51 mL·min-1·（1.73 m2）-1（MDRD 公式），α1 微球蛋白90 mg∕L（參考值10～31 mg∕L），β2微球蛋白16.32 mg∕L（參考值0.6～2.4 mg∕L），鉀離子4.78 mmol∕L（參考值3.5～5.5 mmol∕L），鈉離子144 mmol∕L（參考值137～147 mmol∕L），氯離子106.0 mmol∕L（參考值99～110 mmol∕L）；紅細(xì)胞3.36×1012∕L（參考值4.3～5.8×1012∕L），血紅蛋白100.0 g∕L（參考值130～175 g∕L），紅細(xì)胞比容31.70%（參考值40%～50%）。

入院超聲心動(dòng)圖檢查示左房前后徑53 mm，右房大小57 mm×43 mm，左室舒末內(nèi)徑58 mm，右室前后徑25 mm，肺動(dòng)脈壓71～76 mmHg，左室射血分?jǐn)?shù)51%，提示心臟擴(kuò)大，肺動(dòng)脈重度高壓。2019 年11月19 日靜息心肌血流灌注顯像估測(cè)左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）為38%。入院診斷：①全心力衰竭竭D 期原因待查：缺血性心肌?。扛哐獕盒呐K??？糖尿病性心臟?。考~約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)；②高血壓3級(jí)，很高危心臟擴(kuò)大；③2型糖尿??；④慢性腎功能不全。

1.2 治療予降壓、降糖、擴(kuò)張血管、保護(hù)腎功能、抗血小板聚集、調(diào)脂穩(wěn)斑、降低心室率、平喘等心力衰竭規(guī)范化治療，針對(duì)病人全身容量負(fù)荷重，給予利尿治療，具體利尿方案及日出入量見(jiàn)圖1 和圖2，同時(shí)監(jiān)測(cè)病人NT-proBNP（見(jiàn)圖3）和eGFR。

圖1 晚期心力衰竭1例住院期間日出入量

圖2 晚期心力衰竭1例住院期間利尿藥物及劑量

根據(jù)圖1、2 可知，病人日凈出量并未與利尿劑單日用量呈明顯的正相關(guān)關(guān)系，長(zhǎng)期大量袢利尿劑使用使得病人腎功能下降，對(duì)利尿劑敏感性下降，產(chǎn)生利尿劑抵抗。2019年11月6日給予病人口服卡格列凈50 mg∕d，同時(shí)監(jiān)測(cè)病人血糖水平，根據(jù)血糖水平調(diào)整胰島素等降糖藥物用量。加用卡格列凈后，病人每日尿量較未用卡格列凈前呈現(xiàn)增加趨勢(shì)，由于用藥前后并沒(méi)有每日監(jiān)測(cè)NT-proBNP和eGFR，圖3 中顯示，卡格列凈與以上兩者的相關(guān)關(guān)系不甚明顯，似與NT-proBNP 降低和腎小球?yàn)V過(guò)率升高相關(guān)。

圖3 晚期心力衰竭1例住院期間N末端-B型鈉尿肽前體變化趨勢(shì)

2 結(jié)果

病人于2019 年11 月25 日（口服卡格列凈50 mg∕d，20 d）監(jiān)測(cè)體質(zhì)量較入院時(shí)下降2 kg，喘憋癥狀、雙下肢可凹性水腫均較前明顯緩解，肝下界未觸及；可自由活動(dòng)。遂于該日出院。出院診斷：①心臟擴(kuò)大NYHA心功能Ⅳ級(jí)；②冠狀動(dòng)脈性心臟病，不穩(wěn)定型心絞痛；③高血壓3 級(jí)，很高危；④2 型糖尿病，糖尿病腎?、羝?。囑出院后繼服卡格列凈50 mg∕d。門(mén)診隨訪。隨訪時(shí)間及相關(guān)指標(biāo)見(jiàn)表2。

表2 晚期心力衰竭1例出院后隨訪及隨訪內(nèi)容

3 討論

依據(jù)病人癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查，該病例病人心力衰竭晚期診斷明確，同時(shí)合并有冠心病、高血壓、糖尿病、腎病多種疾病。在該病人診治過(guò)程中，病人容量負(fù)荷大，多種利尿劑聯(lián)合治療效果差，鑒于病人堅(jiān)決拒絕腎臟替代治療，給予病人口服卡格列凈，病人尿量顯示短期內(nèi)增加，癥狀在短期內(nèi)有所緩解。由此病例引發(fā)SGLT2 抑制劑對(duì)晚期心力衰竭治療的思考。

晚期心力衰竭的管理策略包括藥物治療、腎臟替代、機(jī)械循環(huán)支持、心臟移植、癥狀控制和臨終關(guān)懷［7-10］。2021 年ESC 指出，在長(zhǎng)期機(jī)械循環(huán)支持植入或心臟移植可行之前，晚期心力衰竭病人可能需要藥物治療和短期機(jī)械循環(huán)支持植入［9］。胡盛壽［11］指出，約有30%晚期心力衰竭病人是雙心室衰竭，而人工心臟為這類(lèi)病人治療帶來(lái)新的曙光。目前限于經(jīng)濟(jì)狀況與技術(shù)支持等原因，藥物治療在晚期心力衰竭中至關(guān)重要。自CVOT 研究結(jié)果公布，心力衰竭治療從原來(lái)的金三角升級(jí)為現(xiàn)在的新四聯(lián)，SGLT2 抑制劑成為心力衰竭治療的基石，發(fā)揮越來(lái)越大的作用，各國(guó)也將SGLT2 抑制劑加入心力衰竭治療指南中［9，12-13］。

腎功能不全和袢利尿劑抵抗通常是晚期心力衰竭病人的臨床特征。那么對(duì)于拒絕腎臟替代治療的晚期心力衰竭病人，如何有效利尿來(lái)改善癥狀？關(guān)于SGLT2 抑制劑的研究似為這類(lèi)病人帶來(lái)新希望。

EMPA-REG OUTCOME、CANVAS Program、DECLARE-TIMI58、SCORED、VERTIS CV 研究結(jié)果顯示，SGLT2 抑制劑對(duì)心血管獲益；DAPA-HF、EMPEROR-Reduced、EMPEROR-Preserved、SOLOISTWHF 研究結(jié)果顯示，SGLT2 抑制劑可以改善心力衰竭病人的心血管結(jié)局［14-16］。SGLT2 抑制劑具有降糖、降壓、利尿、減重、改善心肌代謝等多重作用［17-18］，但是其減少心力衰竭心血管風(fēng)險(xiǎn)的具體機(jī)制尚不明確。有研究顯示［19］，卡格列凈通過(guò)SGLT1∕AMPK∕Rac1 信號(hào)通路直接抑制了心肌還原型煙酰胺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase，NADPH）氧化酶的活性，從而在心肌中產(chǎn)生抗炎和抗凋亡作用起到心臟保護(hù)作用。本病例中，卡格列凈表現(xiàn)出對(duì)晚期心力衰竭病人良好的短期利尿作用。筆者此前研究顯示，SGLT2 抑制劑的利尿作用機(jī)制可能為：減少水的重吸收來(lái)間接降低鈉離子重吸收的滲透性利尿、降低皮膚組織鈉濃度而改善水鈉潴留、抑制心力衰竭病人腎小管近段的鈉氫交換、降低交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的活性、下調(diào)水通道蛋白2 影響水的重吸收、通過(guò)抑制瘦素對(duì)鈉離子的吸收發(fā)揮作用［20］。但是對(duì)于SGLT2 抑制劑對(duì)晚期心力衰竭病人心肌重構(gòu)、NT-ProBNP 下降等方面的作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

卡格列凈藥物說(shuō)明書(shū)指出eGFR 低于45 mL·min-1·（1.73 m2）-1時(shí)慎用該藥物［21］。對(duì)于卡格列凈應(yīng)用于降低心血管風(fēng)險(xiǎn)，治療開(kāi)始前評(píng)估腎功能，若eGFR≥60 mL·min-1·（1.73 m2）-1，建議初始劑量口服100 mg，每日1 次；對(duì)于eGFR＜60 mL·min-1·（1.73 m2）-1的病人，需咨詢(xún)腎臟科調(diào)整劑量，但是若已經(jīng)啟動(dòng)治療則可以繼續(xù)口服100 mg，每天1次，以降低終末期腎病、血清肌酐倍增、心血管死亡和心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)［22］。EMPA-REG OUTCOME 和CANVAS Program 試驗(yàn)結(jié)果暗示，SGLT2抑制劑可以降低慢性腎臟?。–KD）中腎臟疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。DAPACKD 試驗(yàn)納入了eGFR 在25～75 mL·min-1·（1.73 m2）-1的腎病病人，結(jié)果表明，達(dá)格列凈使得2～4 期CKD 惡化比率較安慰劑平均減少39%［23］。腎小球內(nèi)高壓被認(rèn)為是各種病因?qū)е翪KD 共有的最終途徑，蛋白尿和∕或eGFR 較低的人群中，SGLT2抑制劑可能通過(guò)抑制腎小球內(nèi)壓起到保護(hù)腎臟的作用［24］。正在進(jìn)行中的EMPA-KIDNEY 試驗(yàn)納入20 mL·min-1·（1.73 m2）-1≤eGFR＜45 mL·min-1·（1.73 m2）-1或45 mL·min-1·（1.73 m2）-1≤eGFR＜90 mL·min-1·（1.73 m2）-1且尿白蛋白與肌酐比值≥200 mg∕g 的CKD 病人，欲證明無(wú)論eGFR 是否降低，SGLT2 抑制劑均可以降低廣泛的慢性腎病病人的心腎風(fēng)險(xiǎn)［24-25］，其結(jié)果值得期待。真實(shí)世界中，一項(xiàng)關(guān)于心力衰竭合并2型糖尿病病人應(yīng)用卡格列凈的研究中CKD≥3期占25.6%，結(jié)果顯示，使用卡格列凈的病人在用藥后6個(gè)月和12 個(gè)月時(shí)顯著降低利尿劑使用，且在心血管-腎臟風(fēng)險(xiǎn)方面受益［26］。2021 ESC 心力衰竭指南指出，開(kāi)始SGLT2 抑制劑治療后eGFR 的小幅下降是可以預(yù)期的，eGFR 的初始下降被認(rèn)為是腎小球內(nèi)壓降低的指標(biāo)，與安慰劑組相比，在長(zhǎng)期治療中，eGFR 的下降明顯緩慢并且是可逆的，不應(yīng)過(guò)早停藥［9，24，27-28］。該病人eGFR=24.51 mL·min-1·（1.73 m2）-1，使用卡格列凈后短期內(nèi)未見(jiàn)明顯腎功能損害癥狀，可能與病人高容量負(fù)荷狀態(tài)相關(guān)，關(guān)于其對(duì)晚期心力衰竭的遠(yuǎn)期治療效果有待更多的臨床數(shù)據(jù)及研究。