多囊卵巢綜合征337例發(fā)生妊娠期糖尿病的高危因素分析

盧永軍，趙志玲，焦鈺潔，馮愛迪

作者單位：北京市通州區(qū)婦幼保健院婦產(chǎn)科，北京101100

妊娠期糖尿?。℅DM）是妊娠期發(fā)生的糖代謝異常，可導致母兒嚴重并發(fā)癥，其對母兒的影響及嚴重程度取決于糖尿病的病情及血糖控制水平。多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡期女性常見的婦科內(nèi)分泌疾病，妊娠后發(fā)生高血壓疾病、糖代謝異常等不良妊娠結(jié)局的風險顯著升高［1］，GDM 就是常見的并發(fā)癥之一。有研究提示，孕前體質(zhì)量指數(shù)（BMI）與GDM 風險存在線性關(guān)系［2］。而PCOS 病人近90%存在超重或肥胖［3］。本研究以PCOS 為研究對象，探究其發(fā)生GDM的危險因素，以期為PCOS女性的孕前篩查、及早干預等提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015 年1 月至2020 年12 月在北京市通州區(qū)婦幼保健院建檔并住院分娩的PCOS孕婦的臨床資料共475 例，經(jīng)篩查有138 例被排除。納入標準：①符合PCOS 診斷標準：根據(jù)歐洲生殖和胚胎醫(yī)學會與美國生殖醫(yī)學會［5］2003年提出的鹿特丹標準；②單胎妊娠；③孕周范圍8～13 周建檔并規(guī)律產(chǎn)檢；④孕周范圍24～28 周行75 g 空腹葡萄糖耐受試驗（OGTT）或直接行空腹血糖篩查有無GDM；⑤分娩孕周≥28 周。排除標準：①多胎妊娠；②孕前糖尿??；③慢性高血壓；④甲狀腺功能異?；蚝喜⑿难?、肝腎疾病或功能性疾病等；⑤感染或血液相關(guān)性疾?。ㄈ缏载氀?、血小板減少癥及凝血功能異常等）；⑥伴有重大精神類疾??；⑦合并其他惡性腫瘤；⑧胎兒染色體異常；⑨分娩孕周＜28 周；⑩孕24 周及以后未口服OGTT 試驗或未監(jiān)測空腹血糖。最終有337 例PCOS 孕婦納入本研究。根據(jù)是否合并GDM分為PCOS組221例，GDM組116例。

1.2 GDM 診斷標準以《婦產(chǎn)科學》第9 版中孕周范圍24～28 周75 g OGTT 診斷標準為依據(jù)：空腹、服糖后1 h、2 h 的血糖值應(yīng)分別低于5.1、10.0、8.5 mmol∕L，任何一點血糖值，達到或超過上述標準即診斷為GDM［4］。

1.3 研究方法收集并回顧性分析所有入組PCOS孕婦孕早期（8～13 周）產(chǎn)檢的臨床資料，包括：①一般資料：通過問診的方式，詳細了解孕前健康狀況，記錄年齡、文化程度、妊娠方式、孕產(chǎn)次、有無糖尿病家族史、身高、孕前體質(zhì)量等信息，計算孕前體質(zhì)量指數(shù)（BMI）［孕前BMI=孕前體質(zhì)量（kg）∕身高（m2）］。②實驗室指標：所有孕婦在孕早期核對孕周無誤，進行早孕建檔化驗檢測，收集孕早期的糖化血紅蛋白、糖化白蛋白及血生化指標等結(jié)果。檢測前，需空腹8～10 h，采集靜脈全血3～5 mL，靜置30 min 后進行離心分離出血清標本（轉(zhuǎn)速3 000 r∕min，離心10 min），使用羅氏試劑盒及儀器，采用化學發(fā)光免疫分析法測定。孕婦本人知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.4 觀察指標比較GDM 組與PCOS組的年齡、文化程度、妊娠方式、孕產(chǎn)次、糖尿病家族史、孕前BMI、孕早期糖化血紅蛋白、糖化白蛋白及血生化指標等。

1.5 統(tǒng)計學方法采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計分析。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。將GDM 組與PCOS 組差異有統(tǒng)計學意義的指標進一步納入多因素logistic 逐步回歸分析，篩選PCOS 孕婦發(fā)生GDM 的獨立危險因素。利用二元logistic 回歸模型擬合檢測變量，產(chǎn)生新的聯(lián)合檢測因子。采用受試者操作特征（ROC）曲線，計算曲線下面積（AUC），最大約登指數(shù)所對應(yīng)的檢測值表示最佳截點值，計算靈敏度和特異度，分析評估相關(guān)指標單項及聯(lián)合對GDM 的預測價值。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較年齡、文化程度、妊娠方式、孕產(chǎn)次、糖尿病家族史比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。GDM 組孕前BMI 高于PCOS 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 PCOS組與妊娠期糖尿?。℅DM）組一般資料比較

2.2 兩組孕早期糖化血紅蛋白（HbA1c）、糖化白蛋白（GA）及血生化指標比較GDM 組HbA1c、空腹血糖（FPG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）高 于PCOS 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 PCOS組與GDM組孕早期HbA1c、GA及血生化指標比較∕

表2 PCOS組與GDM組孕早期HbA1c、GA及血生化指標比較∕

注：PCOS為多囊卵巢綜合征，GDM為妊娠期糖尿病，HbA1c為糖化血紅蛋白，GA為糖化白蛋白，F(xiàn)PG為空腹血糖，TC為總膽固醇，TG為三酰甘油，HDL-C為高密度脂蛋白，LDL-C為低密度脂蛋白。

2.3 PCOS 孕婦發(fā)生GDM 的多因素分析以GDM 為因變量（變量賦值：GDM=1，非GDM=0），對以上差異有統(tǒng)計學意義的指標進行逐步logistic 回歸分析，得到回歸方程：logit（P）=-18.691+0.12×BMI+1.017×HbA1c+1.926×FPG 結(jié)果顯示，孕 前BMI、孕早期HbA1c、FPG是GDM發(fā)生的獨立危險因素。在其他因素不變的情況下，PCOS孕婦孕前BMI升高1 kg∕m2，患GDM的風險為原來的1.127倍；孕早期HbA1c 升高1%，患GDM 的風險為原來的2.765倍；FPG 升高1 mmol∕L，患GDM 的風險為原來 的6.864倍。見表3。

表3 PCOS孕婦發(fā)生GDM危險因素的logistic回歸分析

2.4 PCOS孕婦孕前BMI聯(lián)合孕早期HbA1c、FPG對GDM 的預測價值經(jīng)ROC 曲線分析孕前BMI、孕早期HbA1c、FPG 對GDM 的預測效果。通過二元logistic 回歸分析得到三者聯(lián)合檢測因子，行ROC 曲線分析聯(lián)合指標對GDM 的預測效果。結(jié)果顯示，孕前BMI、孕早期HbA1c、FPG 聯(lián)合建立的預測模型AUC為0.78，均高于三者單獨檢測（P＜0.05），同時保持較好的靈敏度和特異度。孕前BMI、孕早期HbA1c 和FPG 預測GDM 的截點值分別為23.98 kg∕m2、5.15%、5.135 mmol∕L。見表4。

表4 孕前體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、孕早期糖化血紅蛋白和空腹血糖單項及三者聯(lián)合對妊娠期糖尿病的預測價值比較

3 討論

PCOS 是育齡婦女較為常見的婦科內(nèi)分泌性疾病，發(fā)生率為5%～10%［6］。典型的病理生理學特征是雄性激素增多、持續(xù)無排卵及胰島素抵抗，臨床表現(xiàn)主要為肥胖、多毛、月經(jīng)紊亂、不孕不育等。研究表明［7］，育齡婦女中PCOS病人糖耐量受損的發(fā)生率為20%～40%，高于非PCOS 女性。PCOS 病人妊娠后容易發(fā)生流產(chǎn)、孕期并發(fā)癥（如GDM、妊娠期高血壓疾?。?、新生兒不良結(jié)局等。GDM 是妊娠期常見的并發(fā)癥之一，常引起母兒不良妊娠結(jié)局。GDM不僅會增加PCOS 病人產(chǎn)后糖尿病的風險，還會增加后代糖尿病及肥胖的發(fā)生率［8］。對GDM 進行早期篩查、診斷、積極治療，可降低圍生期并發(fā)癥的發(fā)生，改善妊娠結(jié)局［9］。因此，針對PCOS孕婦，探索其發(fā)生GDM 的危險因素、對高危人群進行篩查、及早發(fā)現(xiàn)并予以科學的指導與干預是目前臨床研究的重點。本研究對PCOS孕婦可能發(fā)生GDM的相關(guān)因素進行分析，探究發(fā)生GDM的危險因素。

3.1 PCOS 孕婦發(fā)生GDM 的影響因素GDM 的高危因素有很多，年齡≥35 歲、孕前超重或肥胖、糖耐量異常史、PCOS、糖尿病家族史、妊娠分娩史等［4］。PCOS 病人約90%存在超重或肥胖［3］。一項關(guān)于中國PCOS病人妊娠并發(fā)癥發(fā)生率的Meta分析表明［1］，較BMI 正常的PCOS 孕婦，超重或肥胖的PCOS 孕婦GDM 的發(fā)生率明顯升高。本研究將GDM 組與PCOS 組的年齡、文化程度、妊娠方式、孕產(chǎn)次、糖尿病家族史進行比較，均差異無統(tǒng)計學意義，提示以上因素并不是PCOS 孕婦發(fā)生GDM 的關(guān)鍵因素。比較兩組的孕前BMI，GDM 組高于PCOS組（P＜0.05），進一步的logistic 回歸分析也證實，孕前BMI 是發(fā)生GDM 的獨立危險因素，這與孫聰聰、蔣鵬［10］的研究結(jié)果一致。提示PCOS 女性孕前BMI較高，可能增加GDM 的發(fā)生風險，建議其在孕前適當減重，可能會減少GDM 的發(fā)生。近50%～70%的PCOS 病人存在胰島素抵抗［11］。胰島素抵抗也是肥胖病人的一種重要的代謝異常［12］。胰島素抵抗會導致體內(nèi)糖、脂代謝異常，TC、三酰甘油（TG）、LDLC等水平升高，而HDL-C水平降低，損害血管內(nèi)皮細胞功能；此外，高胰島素血癥與細胞增殖、分化、離子轉(zhuǎn)運、氨基酸轉(zhuǎn)運以及細胞周期等存在密切關(guān)聯(lián)，從而產(chǎn)生不良妊娠結(jié)局［13］。本研究對兩組孕早期糖化血紅蛋白、糖化白蛋白及血生化指標等進行比較。GDM 組HbA1c、FPG、TC、LDL-C 高于PCOS組（P＜0.05），經(jīng)多因素logistic 回歸分析提示：HbA1c、FPG 是發(fā)生GDM 的獨立危險因素。因此，對于PCOS 孕婦，孕早期糖化血紅蛋白及空腹血糖水平較高，可能增加GDM 的發(fā)生風險。提示產(chǎn)科臨床醫(yī)生需加強孕早期糖化血紅蛋白以及空腹血糖的監(jiān)測，并積極控制，以期減少GDM的發(fā)生。

3.2 孕前BMI 聯(lián)合孕早期HbA1c、FPG 對PCOS孕婦發(fā)生GDM 的預測價值研究表明，GDM 的診斷與干預越早，越能有效改善妊娠結(jié)局及母嬰安全［14］。健康宣教有助于提高GDM 孕婦治療的依從性，改善血糖狀況，減少母兒不良結(jié)局［15］。對于合并GDM 的孕婦，若孕期未對其血糖進行有效管理，妊娠不良結(jié)局的風險顯著升高［16］。而若在妊娠早期對GDM 高危人群進行有效篩查，并予以飲食、運動的指導與干預，將明顯降低GDM 的發(fā)病率［17］。研究表明，孕早期許多生物標志物（如空腹血糖、糖化血紅蛋白等）能夠預測GDM 的發(fā)生［18］。然而，目前用于GDM 篩查的臨床指標單獨預測價值均較低，國內(nèi)外仍缺乏公認的GDM 早期篩查方法。因此，尋找GDM 的早期診斷指標極為重要。本研究通過單因素與多因素分析，篩選出孕前BMI、孕早期HbA1c和FPG 是PCOS 孕婦發(fā)生GDM 的獨立危險因素，提示它們與GDM 的發(fā)生有著密切的聯(lián)系。經(jīng)ROC 曲線分析，孕前BMI、孕早期HbA1c、FPG 預測GDM 的截點值分別為23.98 kg∕m2、5.15%、5.135 mmol∕L。孕前BMI、孕早期HbA1c和FPG單項預測GDM 的AUC分別為0.67、0.68、0.72，提示三者對PCOS孕婦GDM 的發(fā)生均有一定的預測作用，但預測價值不高。通過二元logistic 回歸分析得到三者聯(lián)合檢測因子，行ROC曲線分析聯(lián)合指標對GDM的預測效果。結(jié)果，三者聯(lián)合預測GDM的AUC為0.78，靈敏度和特異度均為72.4%，三者的聯(lián)合預測價值高于各指標單項預測。因此，針對PCOS 孕婦，孕前BMI 聯(lián)合孕早期HbA1c和FPG對GDM 有一定的預測價值，為早期預測GDM的發(fā)生提供了一定的理論依據(jù)與指導。

綜上所述，PCOS 孕婦孕前BMI、孕早期HbA1c和FPG 較高時，容易發(fā)生GDM。PCOS 女性孕前適當減重，將孕早期HbA1c 和FPG 控制在合適范圍內(nèi)，對于減少GDM 的發(fā)生有一定的意義。本研究以PCOS 孕婦為研究對象，比較了影響GDM 發(fā)生的眾多因素，為早期篩查及臨床干預提供了量化指標和理論依據(jù)。由于樣本量少，需要更大樣本的前瞻性研究，以期找到PCOS孕婦發(fā)生GDM的危險因素，降低GDM的發(fā)生，改善母嬰預后。