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    基于文獻數(shù)據(jù)挖掘探析中藥治療血管性癡呆的用藥規(guī)律

    2023-05-20 06:36:06李晶晶孫文軍
    安徽醫(yī)藥 2023年6期
    關(guān)鍵詞:郁金石菖蒲熟地黃

    李晶晶,孫文軍

    作者單位:北京中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院腦病科,北京100020

    血管性癡呆(VaD)是由于多種腦血管病變造成腦實質(zhì)損傷,進而引起以學習、計算、記憶、執(zhí)行、定向等認知功能減退為特征的臨床綜合征[1-3]。其血管危險因素包括衰老、高血壓、糖尿病、吸煙、心房顫動和中風等[4]。隨著中國經(jīng)濟穩(wěn)步增長,VaD的患病率呈緩慢上升趨勢,預計到2030年癡呆總?cè)藬?shù)將超過1 600萬人[5-6],成為繼阿爾茨海默病后第二常見的癡呆類型[7],嚴重危害中老年人的身心健康,給家庭和社會帶來巨大的經(jīng)濟和精神負擔[8]。目前,西醫(yī)多選用膽堿酯酶抑制劑、谷氨酸受體拮抗劑等治療,一定程度上可改善認知功能[9-10],但存有藥物效果有限、服藥周期長等問題。而中藥通過抑制中樞膽堿酯酶、降低Aβ 水平、抗炎、神經(jīng)保護等方面,可有效改善認知缺陷,具有多組分、多靶點、多途徑的特點[11-12],且具有毒副作用小、接受度高、價格廉價等優(yōu)勢。本研究通過收集整理國內(nèi)外主要數(shù)據(jù)庫中防治VaD臨床方劑,采取數(shù)據(jù)挖掘方法,探析VaD的處方配伍規(guī)律,為臨床用藥提供一定的參考。

    1 資料與方法

    1.1 資料來源及檢索策略文獻來源于中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase、Web of Science 和The Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫。依據(jù)循證醫(yī)學PICOS 原則[13],兩位研究者以“血管性癡呆、癡呆、健忘、中醫(yī)藥、中藥、隨機、臨床、療效觀察”為中文檢索式,以“Vascular dementia、VaD、traditional Chinese medicine、Chinese herbal drug、randomized controlled trial、RCT、clinical trial”為英文檢索式,并以建庫日至2022 年3 月1 日為檢索時間,模糊檢索中醫(yī)藥或中西醫(yī)結(jié)合治療VaD的期刊文獻。

    1.2 納入與排除標準

    1.2.1納入標準 ①研究對象符合VaD 的診斷要點[14];②研究類型為中醫(yī)藥或中西醫(yī)結(jié)合治療VaD的隨機對照試驗或臨床對照研究;③處方中藥物組成及劑量完整,且給藥途徑為口服的文獻;④中藥診療效果明確,且實驗組病例數(shù)≥10 例,實驗組總有效率高于對照組;⑤同一作者或研究團隊發(fā)表的多篇文獻,只納入一篇文獻;⑥文獻中若有辯證加減藥物,只納入基本方劑。

    1.2.2排除標準 ①重復發(fā)表的文獻;②中醫(yī)藥診治VaD 并發(fā)癥為主的文獻;③觀察組配合使用針灸、推拿、穴位貼敷、艾灸、耳穴壓丸等非口服中醫(yī)治療的文獻;④動物實驗、細胞研究類文章;⑤臨床體會、理論探討中的個案處方;⑥文獻中方藥組成不完整,或僅描述治法未提供方藥。

    1.3 數(shù)據(jù)錄入及核對兩位研究者將文獻中的基本信息,包括文獻標題、第一作者、發(fā)表年份、研究對象、研究方法、方劑名稱、中藥組成、中藥劑量、服用方法以及臨床療效標準,錄入到SPSS 20.0 軟件,建立關(guān)于VaD 的方劑數(shù)據(jù)庫。若錄入過程中產(chǎn)生分歧,需要第三方進行核對。

    1.4 中藥數(shù)據(jù)規(guī)范參照《中華人民共和國藥典(2020 年版)》[15],規(guī)范中藥名稱。具體如下:①中藥方劑中出現(xiàn)的藥物別稱、俗名,均以藥典名稱錄入。如:“北芪”“黃耆”均統(tǒng)一為“黃芪”;②不同產(chǎn)地的相同中藥,應以無產(chǎn)地前綴的藥名錄入。如:“川牛膝”“懷牛膝”統(tǒng)一為“牛膝”;③同一味中藥,因炮制方法的不同,在藥典中分屬為不同藥材,若功效大致相同,應以無炮制前綴的藥名錄入。如:“姜半夏”“法半夏”“清半夏”統(tǒng)一為“半夏”;④同一味中藥,經(jīng)過不同炮制方法后,若其性味、功效均不同,應分開錄入。如:“熟地黃”與“生地黃”分開錄入。

    1.5 統(tǒng)計學方法選取SPSS 20.0 軟件對納入處方中的中藥進行頻次統(tǒng)計分析,得到高頻中藥,并進行系統(tǒng)聚類分析。選取IBM SPSS Modeler 18.0 軟件進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析;選用Gephi 0.9.2 軟件繪制高頻中藥網(wǎng)絡視圖。

    2 結(jié)果

    2.1 頻次、使用劑量分析本研究初步檢索得到文獻4 257篇,根據(jù)納排標準,最終納入302篇文獻,獲得中藥方劑334 首,涉及中藥185 味,總使用頻次為3 577 次。選用頻次≥40 的中藥進行頻次統(tǒng)計分析(見表1),其中頻次≥100 的中藥依次為:石菖蒲、川芎、遠志、黃芪、熟地黃、丹參、茯苓、何首烏、人參、當歸、山萸肉。

    表1 防治血管性癡呆中藥方劑中高頻藥物頻數(shù)及使用劑量統(tǒng)計

    2.2 系統(tǒng)聚類分析選用SPSS 20.0 軟件對高頻中藥進行系統(tǒng)聚類分析,得到樹狀圖(見圖1),在Pearson 相關(guān)性為23 的位置進行分組,可得到4 組藥物組合[16](見表2)。

    圖1 防治血管性癡呆中藥方劑中高頻藥物聚類分析樹狀圖

    表2 中藥防治血管性癡呆的系統(tǒng)聚類分析結(jié)果

    2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析基于Apriori 算法,選取IBM SPSS Modeler 18.0 軟件對高頻中藥進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,并設置支持度百分比≥10%,置信度百分比≥50%,提升度≥1.0,按照置信度百分比進行排名,得出關(guān)聯(lián)規(guī)則表格[17-18](見表3)。

    表3 防治血管性癡呆中藥方劑中的高頻藥物關(guān)聯(lián)分析結(jié)果

    2.4 可視化分析選用Gephi 0.9.2 軟件進行網(wǎng)絡可視化分析,并設置布局為Fruchterman Reingold,重力為10.0,速度為1.0,可得到高頻中藥治療VaD的網(wǎng)絡圖(見圖2),其節(jié)點數(shù)目為29,邊數(shù)目為406。節(jié)點代表單味中藥,節(jié)點面積越大,顏色越紅,意味著該味中藥在方劑中出現(xiàn)頻次越多,邊則代表中藥之間的聯(lián)系,邊的顏色越紅,權(quán)重值越大,意味著兩味中藥之間的聯(lián)系越緊密[19-20]。形成以石菖蒲、川芎、遠志、熟地黃、黃芪為核心的中藥群。

    圖2 防治血管性癡呆中藥方劑中高頻藥物網(wǎng)絡圖

    3 討論

    3.1 血管性癡呆的病因病機及治療用藥VaD 根據(jù)臨床特點,與呆病、癡呆、健忘、文癡等相關(guān),應歸屬于“中風后癡呆”范疇?!鹅`樞·本藏》中云:“腎精不足,則志氣衰,不能上通于心,故迷惑善忘也”;《醫(yī)林改錯》亦提出:“高年無記性者,腦髓漸空”,指出腎精不足、腦髓空虛為VaD 的基本病機?!鹅`樞·口問》中謂:“上氣不足,腦為之不滿”,提示氣血虧虛、腦竅失養(yǎng)亦為VaD 的重要病機。此病與中風密切相關(guān),誠如《臨床指南醫(yī)案》言:“中風初起,神呆遺尿”。中醫(yī)認為,中風之后,氣血失調(diào),痰瘀內(nèi)生,阻滯腦絡,神機失用,發(fā)為VaD。痰濁、死血內(nèi)停日久,可生毒、化熱,損傷腦髓,致神機失常,可出現(xiàn)神情呆滯、反應遲鈍等癥狀。“血不利則為水”,血瘀可生水,水瘀互結(jié),停聚腦府,靈機失用,亦可發(fā)為VaD?;诖?,痰瘀阻絡、神機失常亦是VaD 的核心病機。總之,中醫(yī)認為VaD 的病位在腦,與精血相關(guān),總的病機為本虛標實,本虛涉及腎精虧虛、氣血不足,標實則為痰濁、瘀血。

    頻次統(tǒng)計分析結(jié)果顯示,在頻次≥40 的中藥中,熟地黃、何首烏可補腎填精;人參、黃芪可健脾益氣;石菖蒲、膽南星可滌痰醒神;郁金、竹茹可清熱化痰;川芎、丹參可活血通絡,地龍、水蛭可逐瘀解毒。以上用藥謹遵VaD 病機,提示中醫(yī)治療VaD 多從虛實兩個方面入手,先明確主癥與兼證,虛證為主者治以補腎益智、填精生髓、補氣養(yǎng)血,實證為主者治以清熱化痰、豁痰開竅、化濁祛瘀、逐瘀解毒。

    3.2 治療血管性癡呆的藥物組合聚類分析得到四組藥物組合。組1 為桃仁、紅花、赤芍、地龍、川芎、黃芪、當歸、郁金,為補陽還五湯加味方。方中黃芪為君藥,可大補元氣、益氣固表,當歸為臣藥,善活血補血,紅花、赤芍、桃仁、川芎、地龍均為佐藥,可活血化瘀,另加郁金,行氣化瘀、疏肝解郁、豁痰醒神。諸藥合用,標本兼治,起到補氣活血、醒神益智之功,多用于氣虛血瘀型VaD病人[21-22]。組2為天麻、黃精、丹參、何首烏、枸杞子、益智仁、水蛭。方中益智仁可溫脾止瀉、暖腎固精,黃精、枸杞子、何首烏可補腎生精、填髓益智,另加丹參、水蛭活血通經(jīng)。諸藥合用,起到補腎活血、開竅益智之功,多用于腎虛血瘀型VaD 病人。組3 為人參、白術(shù)、半夏、陳皮、天南星、甘草,為滌痰湯加減方。方中天南星可燥濕祛痰、祛風定驚,尤善清化頑痰,使得腦中之痰濁去除,半夏可燥濕化痰,尤善治臟腑寒痰、濕痰,陳皮入脾經(jīng),可理氣消痰,人參、白術(shù)可健脾益氣,另加甘草為使藥,可補脾以杜生痰之源,調(diào)和諸藥,起到健脾祛痰、化濁開竅之功,多用于痰濁阻竅型VaD病人[23-24]。組4為石菖蒲、遠志、熟地黃、山萸肉、山藥、肉蓯蓉、牛膝、茯苓,為地黃飲子加減方。地黃飲子出自《宣明論方》,可“滋腎陰,補腎陽,化痰開竅”。方中熟地黃、山萸肉、山藥可滋陰養(yǎng)血,肉蓯蓉可溫補腎陽,牛膝可補益肝腎、逐瘀通經(jīng),茯苓可健脾寧心,與石菖蒲、遠志合用,具有祛痰開竅、醒神益智的功效。諸藥合用,起到填精生髓、安神益智之功,多用于腎虛髓虧型VaD病人[25-26]。

    3.3 治療血管性癡呆的常用藥對

    3.3.1補腎填精為重 若先天不足,或后天失養(yǎng),腎元虧虛,或重病久病,耗傷精血,或年邁體弱,腎精竭乏,則清竅失養(yǎng),發(fā)為VaD。結(jié)合關(guān)聯(lián)分析結(jié)果,臨床多選用石菖蒲-山萸肉、石菖蒲-枸杞子、熟地黃-肉蓯蓉、遠志-山藥四組藥對。

    石菖蒲-山萸肉藥對可見于地黃飲子、還少丹等古代名方。其中,還少丹出自《楊氏家藏方》,具有“溫腎補脾”的功效。石菖蒲性溫,味苦,可祛痰通竅、益智醒神[27],《神龍本草經(jīng)》言其“開心孔,補五臟,通九竅,明耳目,出音聲”。山萸肉味酸,擅滋補肝腎,可助壬癸蟄藏。二藥合用,一補一祛,具有補益肝腎、祛痰開竅的功效。石菖蒲可開竅豁痰。枸杞子善滋養(yǎng)腎陰、益精固髓,《藥鑒》言其“滋陰不致陽衰”。二藥合用,使得腎精充足,腦髓充盈,腦神得養(yǎng)。熟地黃可滋陰生血、益精填髓,《本草從新》言其“滋腎水,封填骨髓,利血脈,補益真陰,聰耳明目,黑發(fā)烏須”。肉蓯蓉,又名“沙漠人參”,具有補腎陽、益精血之功[28]。二藥均為腎經(jīng)之藥,可滋陰補腎、填精生髓,合用可增強補腎之功,多用于腎精不足型VaD病人。遠志為心經(jīng)之藥,善交通心腎,《神農(nóng)本草經(jīng)》論其“補不足,除邪氣,利九竅,益智慧,耳目聰明,不忘,強志倍力”。山藥具有健脾、補肺、固腎的功效,《本草新編》謂其“治諸虛百損,益氣力,開心竅,益智慧”。二藥合用,具有健脾化濕、安神定志功效,此二味藥可作為朝醫(yī)清心山藥湯的重要組成中藥,可提高顱內(nèi)動脈血流速度,改善VaD 病人的癡呆癥狀[29]。以上藥對具有補腎的作用,提示腎虛髓空為VaD的重要病機,治療應以補腎填精為重。

    3.3.2益氣補血為輔 若思慮過度,或飲食不節(jié),或勞倦失度,損傷脾胃,氣血生化乏源,難以上養(yǎng)清竅,神機失用,發(fā)為VaD。臨證上多選用石菖蒲-人參、黃芪-當歸兩組藥對。

    石菖蒲能治善忘,能開心竅、祛痰濁。人參為補氣之圣藥,《神農(nóng)本草經(jīng)》論其“主補五臟,安精神,止驚悸,除邪氣,明目,開心益智”。二藥合用,相輔相成,一化一補,起到益心安神、祛痰開竅[30]。動物研究得到,石菖蒲-人參藥對既可改善小鼠的睡眠,又可提高其清醒時的學習能力[31]。黃芪-當歸取自《內(nèi)外傷辨惑論》當歸補血湯,具有補氣生血的功效。結(jié)合現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),當歸補血湯加味可保護VaD大鼠海馬神經(jīng)元,提高VaD大鼠的認知、學習以及記憶功能[32]。以上藥對具有益氣安神、補氣生血的作用,提示氣血虧虛也是VaD 的重要病機,治療應以益氣補血為輔。

    3.3.3注重活血祛痰 若病人高齡,臟腑虛損,脾虛則內(nèi)生痰濕,阻滯中焦,氣機不暢,血行瘀滯,或吸煙、飲酒、飲食失宜,內(nèi)生痰瘀,阻滯腦絡,靈機失用,發(fā)為VaD。臨證上多選用石菖蒲-天南星、石菖蒲-郁金、川芎-地龍三組藥對。

    石菖蒲可豁痰開竅。天南星為開滌風痰之專藥,善能化痰散結(jié)、息風定驚,二者配伍,以增強滌痰開竅之力,適用于痰蒙神竅型VaD病人。石菖蒲-郁金藥對可見于菖蒲郁金湯?!杜R床辨證施治備要》云:“菖蒲郁金湯,主治痰濁蒙蔽心包、昏迷”。方中郁金氣寒,具有疏肝理氣、清氣化痰的功效。石菖蒲可祛痰開竅。二藥合用,一寒一溫,一清一開,起到豁痰開竅,化濕清熱之效。川芎具有活血化瘀,祛風通絡的功效,《神農(nóng)本草經(jīng)》中言其“主中風入腦”,其性善走而不守,可上行至頭竅;另外地龍性寒,為蟲類藥,善逐瘀活絡,偏行于下,二者合用,一上一下,一溫一寒,共奏通經(jīng)活絡、行氣散瘀之功。以上藥對具有豁痰開竅、活血通絡的作用,提示痰蒙神竅、瘀血阻絡也是VaD 的重要病機,治療應注重活血祛痰。

    4 結(jié)論

    本研究基于國內(nèi)外主要數(shù)據(jù)庫中的期刊文獻,借助數(shù)據(jù)挖掘方法,探析中藥治療VaD 的組方配伍規(guī)律。得出中醫(yī)治療VaD 應標本兼顧,虛證為主者注重滋腎填精、補益精髓、安神益智、補氣生血?;蛱搶崐A雜,多因虛致實,補虛的同時配伍清熱化痰、豁痰開竅、化濁祛瘀、逐瘀解毒等方法。并總結(jié)了高頻藥物組合四組。得到常用藥對為石菖蒲-山萸肉、石菖蒲-枸杞子、熟地黃-肉蓯蓉、遠志-山藥、石菖蒲-人參、黃芪-當歸、石菖蒲-天南星、石菖蒲-郁金、川芎-地龍。期望為VaD的臨床用藥提供參考。(本文圖2見插圖6-1)

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