口服低劑量甲氨蝶呤致化療性口腔黏膜炎1例及文獻回顧

王珊珊，馬喜興，李艷玲，劉永紅

1.河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院口腔內(nèi)科，河北 石家莊（050000）；2.河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院皮膚科，河北 石家莊（050000）

化療性口腔黏膜炎（chemotherapy-induced oral mucositis，CIOM）是由化療藥物引起的以口腔黏膜糜爛、潰瘍?yōu)橹鞯目谇患甭該p傷，是使用化療藥物后常見的口腔并發(fā)癥［1］?；熜钥谇火つぱ椎幕颊咄ǔＴ谑褂没熕幬锖?～5 d 出現(xiàn)口腔黏膜的充血水腫，患者自覺口腔黏膜灼熱和刺痛感；在使用化療藥物后7～10 d，患者口腔黏膜逐漸出現(xiàn)糜爛、潰瘍并有假膜覆蓋，患者疼痛癥狀加劇甚至影響進食［2］；如病損未發(fā)生繼發(fā)感染，口腔黏膜炎的黏膜損害可在停用化療藥物3 周后逐漸自行痊愈。病損常累及非角化黏膜，如軟腭、頰部、舌腹，而角化黏膜，如牙齦、硬腭一般不受累及［3］?；颊叱Ｒ蚩谇惶弁础⑼萄世щy、味覺改變、攝入量減少、消化不良以及全身感染等不良反應而延遲、中斷甚至停止治療，這不僅影響患者的生活質(zhì)量，甚至可能因為治療計劃的改變而影響患者的生存時間［2］。世界衛(wèi)生組織（world health organization，WHO）按照口腔黏膜的損傷程度將是否有紅斑、潰瘍的體征、是否有疼痛的癥狀以及是否影響正常進食作為評價細則，將化療性口腔黏膜炎分為0～Ⅳ級5 個級別，其中，Ⅲ～Ⅳ級常需要臨床干預治療［4］。臨床上一些化療藥物的應用，如甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、西羅莫司等，可增加化療性口腔黏膜炎的發(fā)生風險［3-4］。通常臨床上低劑量使用甲氨蝶呤相對安全，較少出現(xiàn)嚴重的化療性口腔黏膜炎和骨髓抑制［5］。本文在獲得患者知情同意后，就1 例口服低劑量甲氨蝶呤治療尋常性銀屑病后導致重度化療性口腔黏膜炎的病例進行報道。

1 臨床資料

1.1 病史及檢查

患者，男性，66 歲，因周身出現(xiàn)紅斑、丘疹及鱗屑6 年，雙腿皮膚破潰伴重度口唇潰瘍7 d，2022 年3 月2 日于筆者所在醫(yī)院皮膚科就診。

病史：患者6 年前無明顯誘因出現(xiàn)皮膚紅斑、丘疹伴鱗屑，在當?shù)蒯t(yī)院診斷為“尋常性銀屑病”，未進行系統(tǒng)治療，自行間斷口服中藥，效果欠佳，病情反復發(fā)作，遷延不愈。2022 年2 月4 日患者因皮疹加重，在當?shù)蒯t(yī)院就診，給予口服甲氨蝶呤片2.5 mg、每兩天1 次治療，2 周后患者自覺全身皮疹好轉(zhuǎn)。2 月18 日至2 月20 日連續(xù)3 d 患者自行每天服用甲氨蝶呤片2.5 mg/d，隨后出現(xiàn)口唇潰瘍及雙小腿皮疹處疼痛，2 月22 日至2 月24 日患者又連續(xù)3 d 每天服用甲氨蝶呤片2.5 mg/d，1 周內(nèi)累積劑量為15 mg，2 月26 日、2 月28 日患者每兩天間隔服用1 次甲氨蝶呤片2.5 mg，自2 月24 日后患者雙小腿原銀屑病皮疹處逐漸出現(xiàn)大片暗紅斑、瘀斑及小面積糜爛，并伴發(fā)重度口唇潰瘍、糜爛、疼痛，進食困難。3 月2 日于筆者所在醫(yī)院皮膚科門診就診，以“尋常性銀屑病，甲氨蝶呤毒性反應”收入院?；颊甙l(fā)病前除甲氨蝶呤外未曾服用過其他新的藥物，也未曾接觸過新環(huán)境。患者發(fā)病以來精神、飲食、睡眠差，大小便正常。既往糖尿病史8 年，口服“鹽酸二甲雙胍片、格列吡嗪片”，血糖控制欠佳；高血壓病史7 年，間斷服用“硝苯地平緩釋片”。否認血液系統(tǒng)疾病、冠心病等疾病史。否認肝炎、結(jié)核等傳染病史。否認家族遺傳病史。否認藥物過敏史。

入院查體：體溫37.8 ℃，心率96 次/min，血壓136 mmHg/83 mmHg，患者神志清，精神欠佳，痛苦面容；淺表淋巴結(jié)無腫大；雙肺呼吸音粗；腹部平軟，肝脾無腫大；四肢活動可，雙下肢輕度指凹性水腫。

臨床檢查皮膚情況：軀干四肢泛發(fā)大小不等暗紅斑、瘀斑及丘疹伴黑痂；雙小腿可見大片暗紅斑疹、斑塊，局部融合成片，上覆白色鱗屑，部分斑塊糜爛及潰瘍，可見血性厚痂，皮損邊界清楚；頭皮及軀干可見大小不等灰褐色色素沉著斑（圖1a）。

口腔?？茩z查：唇紅部糜爛，表面以淡黃色痂皮覆蓋；下唇黏膜廣泛充血，間雜大小不等糜爛面，部分融合成片。雙側(cè)頰黏膜可見大片糜爛，邊緣整齊，表面覆蓋一層較厚微突出黏膜表面的灰白色假膜，致密而光滑，周邊黏膜充血水腫。咽部充血，雙側(cè)扁桃體無腫大。尼氏征陰性。口腔內(nèi)唾液增多，疼痛明顯，有炎性口臭。余留牙為11、12、15、21、22，均I 度松動，牙周溢膿（圖1b～1d）。

圖1 銀屑病患者使用低劑量甲氨蝶呤1 個月后（1 周內(nèi)最高累積用藥量為15 mg）出現(xiàn)重度化療性口腔黏膜炎和皮膚損害Figure 1 A patient with psoriasis developed severe chemotherapy-induced oral mucositis and skin lesions after using low-dose methotrexate for 1 month(the maximum cumulative dose within 1 week was 15 mg)

患者入院時的血常規(guī)：白細胞計數(shù)4.05×109/L，中性粒細胞計數(shù)2.1×109/L，紅細胞計數(shù)3×109/L，平均紅細胞血紅蛋白104 g/L，血小板計數(shù)34×109/L，嗜酸粒細胞絕對計數(shù)0.18×109/L，血糖8.97g/L，甲氨蝶呤＜0.1 μg/L；糖化血紅蛋白12.3%（參考值3.60%～6.00%）；超敏C 反應蛋白76.2 mg/L（參考值0.00～6.00 mg/L）；葉酸6.09 ng/mL（＞3.38 ng/mL）；肝功能：總蛋白56.6 g/L（65.00～85.00 g/L），白蛋白31.0 g/L（40.00～55.00 g/L），余未見明顯異常；腎功能、心肌酶、凝血常規(guī)、電解質(zhì)分析、血淀粉酶測定、尿、便常規(guī)等均未見明顯異常。免疫球蛋白、補體檢測、自身抗體檢測、病毒系列（巨細胞病毒、EB 病毒、單純皰疹病毒核酸檢測）均為陰性。口腔黏膜真菌鏡檢：未見菌絲及孢子；血培養(yǎng)（需氧、厭氧）：未見細菌生長。心電圖未見異常。胸部CT平掃（2022 年3 月6 日）示：兩肺散在小氣道炎癥。

初步診斷：化療性口腔黏膜炎；藥源性血小板減少癥；尋常型銀屑??；2型糖尿病；高血壓病Ⅰ級。

1.2 治療

入院當日（2022 年3 月2 日），①考慮甲氨蝶呤毒性反應，囑患者停用甲氨蝶呤并補充葉酸、維生素C。②血小板減少，給予酚磺乙胺注射液應用預防出血。③2 型糖尿病，監(jiān)測血糖，據(jù)血糖情況調(diào)整胰島素應用。④口腔黏膜損害治療：給予康復新液漱口、重組牛堿性成纖維細胞生長因子制劑促進潰瘍面愈合；2%利多卡因漱口液減少疼痛；制霉菌素漱口液預防真菌感染；同時，對患者加強口腔護理，進行口腔宣教，保持口腔衛(wèi)生。⑤加強皮疹護理，外用藥對癥處理。

入院5 d（2022 年3 月6 日），患者出現(xiàn)發(fā)熱（最高體溫38.8 ℃），血常規(guī)提示全血細胞進行性下降，考慮骨髓抑制，給予重組人粒細胞集落刺激因子促進白細胞和中性粒細胞生成；同時依據(jù)患者發(fā)熱及胸部CT 結(jié)果，給予抗生素（頭孢曲松鈉每日2 g）抗感染治療。

入院10 d，白細胞及中性粒細胞逐漸恢復正常，皮膚糜爛面結(jié)痂，下唇部糜爛面明顯好轉(zhuǎn)，兩側(cè)頰黏膜潰瘍面積較前變小。

住院15 d，未見新發(fā)皮疹，皮膚及口腔黏膜大部分病損已愈合，僅雙頰黏膜遺留小片糜爛面，軀干四肢散在大小不等暗紅斑及灰褐色色素沉著斑，咽無充血，患者總體健康狀況好轉(zhuǎn)出院。

1 周后復診，雙下肢可見少量紅色丘疹，皮膚及口腔黏膜未見新發(fā)潰瘍（圖2），復查血常規(guī)等實驗室指標未見明顯異常，囑患者待病情穩(wěn)定后應用生物制劑治療尋常型銀屑病。

圖2 治療后患者化療性口腔黏膜炎和皮膚損害得到改善Figure 2 After treatment, the chemotherapy-induced oral mucositis and skin lesions of the patient were improved

2 討 論

甲氨蝶呤是一種廣譜抗葉酸類化療藥物［5］，大劑量甲氨蝶呤［（100 ～250）mg/m2/w）］主要用于惡性腫瘤的化療［6］，而低劑量甲氨蝶呤［（7.5 ～25）mg/m2/w)］是治療銀屑病和風濕性關節(jié)炎的常見藥物［7］。上世紀50 年代甲氨蝶呤被發(fā)現(xiàn)可用于治療銀屑病，約20 年后被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準作為治療銀屑病的主要藥物［8］。銀屑病患者最常用的給藥方式是溫斯坦（Weinstein）模式（每12 h 服藥1 次，每周連續(xù)服藥3 次）和每周單一劑量模式，通常應用劑量控制在15～25 mg/周［8］。甲氨蝶呤的毒性反應包括黏膜炎癥（尤其是化療性口腔黏膜炎，通常在早期出現(xiàn)）、骨髓抑制、皮膚損害、腎毒性、肝毒性等［9］。

近年來多項研究表明，化療性口腔黏膜炎的口腔黏膜損傷主要與化療藥物的促細胞凋亡作用相關［10］。據(jù)資料統(tǒng)計，化療性口腔黏膜炎的發(fā)生率通常因化療藥物劑量不同而有所差異，例如其在接受高劑量化療的造血干細胞移植的患者中發(fā)生率可達76%，在接受標準化療劑量的患者中發(fā)生率約為40%［11］。甲氨蝶呤導致化療性口腔黏膜炎的原因尚不清楚，Haustein 等［12］研究認為甲氨蝶呤是影響DNA 合成S 期的特異性藥物，因而具有顯著的細胞毒性作用。另有研究報道，唾液中可以直接檢測到甲氨蝶呤的存在，增加了口腔黏膜炎的發(fā)生風險［13］，并且甲氨蝶呤毒性反應通常與給藥劑量和頻次呈正相關［14］。藥物的劑量越大、周期數(shù)越長、藥物毒性越大，化療性口腔黏膜炎發(fā)生的風險及嚴重程度增加［14］。一項系統(tǒng)評價顯示，大劑量甲氨蝶呤化療后口腔黏膜炎的發(fā)生率高達20%～25%；而國內(nèi)外文獻中關于長期服用低劑量甲氨蝶呤治療銀屑病引起的化療性口腔黏膜炎的報導較少［9］。Vanni 等［15］檢索國內(nèi)外文獻（1955～2020 年），發(fā)現(xiàn)小劑量甲氨蝶呤導致不良反應的個案報道共計93 例，其中發(fā)生化療性口腔黏膜炎的有32 例（34.4%）。Troeltzsch 等［16］報道了兩例接受低劑量甲氨蝶呤治療的患者，其中病例1 因記錯用藥方法（每天服用甲氨蝶呤15 mg，連續(xù)10 d），導致甲氨蝶呤過量應用發(fā)生化療性口腔黏膜炎；病例2 因長期服用甲氨蝶呤（每周服用甲氨蝶呤25 mg，連續(xù)3 年），導致甲氨蝶呤慢性毒性反應發(fā)生化療性口腔黏膜炎。短時間、大劑量使用化療藥物，以及長時間、低劑量使用化療藥物均可顯著增加化療性口腔黏膜炎發(fā)生的風險［17］。本例患者口服低劑量甲氨蝶呤，且存在不規(guī)律用藥史（12 d 前曾1 周內(nèi)口服6 d，累積劑量達15 mg），之后5 d 規(guī)律用藥（每2 日服藥2.5 mg，共服藥2 次）。故類似本例患者短時間內(nèi)服用低劑量甲氨蝶呤致重度化療性口腔黏膜炎和骨髓抑制的報導更為罕見。

甲氨蝶呤毒性反應引起的化療性口腔黏膜炎的危險因素，除了與化療藥物的劑量、周期數(shù)及藥物間相互作用相關外，還可與患者自身因素相關?？谇粻顩r與口腔黏膜炎的發(fā)生風險密切相關，例如不良口腔衛(wèi)生狀況，口干癥，患者本身存在的急慢性牙體牙髓病、牙周病、黏膜病等，都可能成為應用化療藥物患者感染的來源，導致化療性口腔黏膜炎的發(fā)生風險、嚴重程度以及持續(xù)時間增加［17］。其次患者全身狀況，包括年齡、營養(yǎng)狀況、肝腎功能、是否合并糖尿病等系統(tǒng)疾病，也與口腔黏膜炎的發(fā)生密切相關［18］。有研究報道，營養(yǎng)狀況影響患者對化療藥物的耐受性，肝腎功能影響化療藥物的代謝情況［19］。Meulendijks 等［20］表明一些調(diào)控化療藥物代謝和調(diào)控炎癥反應的轉(zhuǎn)錄因子的表達存在基因多態(tài)性，這可部分解釋化療性口腔黏膜炎的嚴重程度具有個體差異性。

有研究報道，中性粒細胞減少也是化療性口腔黏膜炎發(fā)展的危險因素［21］。中性粒細胞計數(shù)越低，患化療性口腔黏膜炎的風險越高，且疾病的緩解與粒細胞的恢復具有一致性［22］。研究發(fā)現(xiàn)，通過局部或全身應用粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子可以治療和降低化療性口腔黏膜炎的嚴重程度并縮短口腔黏膜炎的持續(xù)時間［23］。根據(jù)2020 年多國癌癥支持護理協(xié)會和國際口腔腫瘤學會（Multinational Association of Supportive Care in Cancer and International Society of Oral Oncology，MASCC/ISOO）對治療口腔黏膜炎的臨床指南,有口腔基礎護理、冷凍療法、激光療法、營養(yǎng)支持、止痛藥物等［24］。另外，Hong 等［25］研究發(fā)現(xiàn)控制口腔菌群失調(diào)，能有效抵抗化療藥物導致的上皮損傷，進而降低口腔黏膜炎的發(fā)生，這些新方法的應用可能早期干預，進一步降低口腔黏膜炎的發(fā)生。

回顧本病例皮膚、口腔黏膜的表現(xiàn)，發(fā)熱和血清學檢查，結(jié)合既往甲氨蝶呤治療史，可明確診斷為甲氨蝶呤毒性反應，依據(jù)為：①患者發(fā)病迅速，病情進展較快，發(fā)病前患者存在甲氨蝶呤不規(guī)律用藥史，除甲氨蝶呤外未曾服用過其他新的藥物，也未曾接觸過新環(huán)境；②在停用甲氨蝶呤、補充葉酸并結(jié)合對癥支持治療后，患者口唇黏膜、皮膚病損逐漸愈合，骨髓抑制解除；③患者早期出現(xiàn)Ⅳ級口腔黏膜損害（潰瘍?nèi)诤铣善弁磩×?，影響進食），黏膜損害主要累及頰部等非角化黏膜，且患者的用藥周期及發(fā)病周期符合化療性口腔黏膜炎的臨床表現(xiàn)；④患者皮膚病損為發(fā)生在銀屑病皮損處的皮膚糜爛、潰瘍、結(jié)痂，是甲氨蝶呤皮膚毒性反應的標志性特征；⑤發(fā)生口腔及皮膚毒性反應后不久，實驗室檢查示全血細胞減少，出現(xiàn)骨髓抑制情況，可作為系統(tǒng)毒性反應的指征，具有重要的臨床意義；⑥患者存在個體易感性的危險因素：如年齡較大、口腔衛(wèi)生差、重度慢性牙周病、甲氨蝶呤不規(guī)律用藥、血糖控制不佳等。此外，甲氨蝶呤中毒反應引起的口腔黏膜及皮膚損害在臨床上應與藥物引起的超敏反應，如重型藥物超敏反應、重型多形性紅斑等相鑒別［26］。

本病例患者在低劑量使用甲氨蝶呤治療銀屑病時出現(xiàn)骨髓抑制、Ⅳ級口腔黏膜炎等急性中毒反應，在臨床上較為罕見。該病例提示臨床醫(yī)師在應用化療藥物前要盡可能聯(lián)合口腔醫(yī)師處理相關口腔疾??；并且甲氨蝶呤代謝存在明顯的個體差異性，在囑患者服用甲氨蝶呤時，應注意患者的全身狀況及易感因素，規(guī)范給藥頻次和劑量，采取個性化治療方案，同時給予患者詳細的用藥指導，防止用藥錯誤導致不良后果的發(fā)生。若出現(xiàn)甲氨蝶呤中毒，應及時停藥，并在24～36 h 內(nèi)注射或口服亞葉酸鈣解毒，同時補充葉酸［27］，并給予積極對癥支持治療。當化療性口腔黏膜炎伴有中性粒細胞減少時可以考慮全身應用粒細胞集落刺激因子。

【Author contributions】Wang SS was responsible for medical data and photos, literature review and article writing.Ma XX, Li YL revised the article.Liu YH determined the topic, performed the critical review of the intellectual content of the article and the article revision.All authors read and approved the final manuscript as submitted.