外用小分子化合物治療輕中度特應(yīng)性皮炎的研究進(jìn)展

沈亦航, 張 卉, 余 紅

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院皮膚科,上海 200092)

特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis, AD)是皮膚科最常見的疾病之一,是一種慢性、炎癥性皮膚病,發(fā)病機(jī)制仍在探索與完善中。目前AD被認(rèn)為是表觀遺傳學(xué)改變、皮膚屏障功能破壞與免疫學(xué)平衡失調(diào)綜合作用的結(jié)果[1]。一方面絲聚蛋白水平降低導(dǎo)致皮膚屏障受損及皮膚中抗菌肽(antimicrobial peptides, AMP)表達(dá)下降,另一方面金黃色葡萄球菌的皮膚定植密度增加[2-3],誘發(fā)皮膚炎癥,破壞皮膚屏障,加重AD患者病情。

環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)在免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)中起到重要作用。cAMP不僅可以直接影響單核細(xì)胞炎癥反應(yīng)[4],還可以使2型樹突狀細(xì)胞由向TH2分化轉(zhuǎn)變?yōu)橄騎H17分化[5],并限制T細(xì)胞的激活[6]。多項(xiàng)研究指出,炎癥性疾病中可能存在cAMP生成減少或分解活躍[7],AD患者外周血中cAMP水平明顯低于正?；颊遊8-9]。由此可見,cAMP減少可能引起炎癥的過度活躍,進(jìn)而加重AD癥狀。

AD的免疫失調(diào)包括IL-4、IL-5、IL-12、IL-13等細(xì)胞因子的異常產(chǎn)生。其中,IL-4和IL-13的過表達(dá)使絲聚蛋白減少,這可能導(dǎo)致皮膚屏障功能障礙,而IL-31過多則加重瘙癢[10]。JAK-STAT通路作為上述細(xì)胞因子的下游途徑,將這些細(xì)胞外的化學(xué)信號(hào)傳遞到細(xì)胞核,影響DNA轉(zhuǎn)錄[11],加劇Th2細(xì)胞反應(yīng)、延遲嗜酸性粒細(xì)胞凋亡、抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能[12]。

目前傳統(tǒng)外用藥物有糖皮質(zhì)激素軟膏(topical corticosteroids, TCS)和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(topical calcineurin inhibitor, TCIs),但在臨床應(yīng)用中均有局限性,長期外用TCS可能引起局部皮膚干燥、瘙癢、多毛,而對(duì)于TCIs,人們擔(dān)心可能存在的誘發(fā)惡性腫瘤(淋巴瘤等)的潛在風(fēng)險(xiǎn)[13]。近幾年,外用的靶向小分子化合物不斷問世,包括磷酸二酯酶4(phos-phodiesterase 4, PDE4)抑制劑及JAK抑制劑等,在AD的治療中顯示出良好的效果和臨床應(yīng)用前景。

1 AD治療的分子基礎(chǔ)

1.1 PDE4治療AD的分子基礎(chǔ)

cAMP的降解主要受到磷酸二酯酶(PDE)的控制,PDE通過激活蛋白-1(activator protein-1, AP-1)與cAMP效應(yīng)元件結(jié)合蛋白結(jié)合,激活活化T細(xì)胞核因子來實(shí)現(xiàn)降解cAMP的作用[14]。PDE在人體內(nèi)不同部位存在多種同工酶,其中存在于皮膚組織的主要為PDE4。AD患者的外周血中可以發(fā)現(xiàn)PDE活性明顯增高[9],cAMP降解增加,使得炎癥活躍。抑制PDE4活性后,cAMP降解減少,進(jìn)而使2型樹突狀細(xì)胞向TH17分化增加,AD的炎癥反應(yīng)減少。在花生四烯酸誘導(dǎo)的小鼠皮膚炎癥和卵清蛋白致敏豚鼠模型中使用PDE4抑制劑后,Th1和Th2型炎癥因子均受到抑制,表明PDE4抑制劑對(duì)Th2主導(dǎo)的急性期和Th1主導(dǎo)的慢性期都有治療效果[15]。

1.2 JAK抑制劑治療AD的分子基礎(chǔ)

JAK激酶家族由JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(TYK2)組成,JAK激酶激活后使STAT家族蛋白(STAT1、2、3、4、5A、5B、6)磷酸化二聚化,調(diào)節(jié)相關(guān)基因表達(dá)[16]。既往的研究表明,AD主要的炎癥因子(IL-4、IL-13等)可以誘導(dǎo)多種JAK受體發(fā)生磷酸化[11]。JAK抑制劑阻止JAK激酶的活化與磷酸化,阻止下游STAT蛋白活化后進(jìn)入細(xì)胞核與DNA結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合。魯索替尼、托法替尼等JAK抑制劑可抑制多種促炎細(xì)胞因子(IL-4、IL-6、IL-12、IL-13等)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[17]。因此JAK抑制劑具有改善AD患者炎癥反應(yīng),及通過改善皮膚屏障功能來治療慢性的特應(yīng)性皮炎的潛力[18]。

1.3 芳烴受體調(diào)節(jié)劑治療AD的分子基礎(chǔ)

芳烴受體(aryl hydrocarbon receptor, AHR)也稱為二噁英受體,是一種廣泛表達(dá)于皮膚中并由胞質(zhì)配體激活的轉(zhuǎn)錄因子。AHR在皮膚屏障的發(fā)育和維持以及應(yīng)對(duì)外部環(huán)境信號(hào)(包括紫外線暴露、環(huán)境毒素和微生物等)[19]中起重要作用。AHR的激活可以抑制IL4/IL-13介導(dǎo)的STAT6蛋白激活,控制AD的皮膚炎癥反應(yīng)。使用AHR調(diào)節(jié)劑可以減少IL-17A的產(chǎn)生,并增加IL-22及絲聚蛋白的表達(dá)。同時(shí),AHR調(diào)節(jié)劑可通過激活抗氧化轉(zhuǎn)錄因子NRF2減少氧化應(yīng)激[20],有效改善AD臨床癥狀。

1.4 AMP治療AD的分子基礎(chǔ)

AMP是一種宿主防御肽,為先天性免疫系統(tǒng)抗菌分子,它不僅可以直接殺傷微生物,還可以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和維持皮膚屏障功能[21]。AD患者中Th2型細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子,如IL-4和IL-13,導(dǎo)致AMP數(shù)量減少、功能紊亂[22]。因此,金黃色葡萄球菌在AD患者的皮膚表面定植增多,并可能成為過敏原[23],破壞皮膚屏障、加劇炎癥反應(yīng),使AD病情加重[3]。

2 外用小分子化合物治療AD的臨床基礎(chǔ)

目前PDE4抑制劑中2%克立硼羅已完成多項(xiàng)臨床試驗(yàn),并在中國及歐美國家上市。JAK抑制劑、AHR調(diào)節(jié)劑及抗菌肽也完成了多項(xiàng)臨床研究,亞洲地區(qū)尚待更多臨床試驗(yàn)開展。

2.1 2%克立硼羅

2%克立硼羅的多項(xiàng)Ⅱ期臨床研究在歐美完成[24-27],共計(jì)173名受試者參與。試驗(yàn)中克立硼羅組受試者較安慰劑對(duì)照組皮疹及瘙癢好轉(zhuǎn),不良反應(yīng)主要為用藥處紅腫、刺痛及瘙癢,90%未經(jīng)系統(tǒng)治療能自行緩解,未見重癥不良反應(yīng),安全性良好。日本的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)[28]共納入81名患者,按211歲及≥12歲分為兩組,經(jīng)治療后克立硼羅治療組患者的研究者靜態(tài)整體評(píng)分、瘙癢數(shù)字評(píng)分量表(numeri-cal rating scale, NRS)等指標(biāo)均較安慰劑對(duì)照組下降,與歐美的研究結(jié)論相仿。該試驗(yàn)表明2%克立硼羅在亞洲AD人群中治療有較明確的應(yīng)用價(jià)值。

2%克立硼羅的一項(xiàng)多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)(AD-301: NCT02118766;AD-302: NCT02118792)[29]納入了共1 522名2歲以上AD患兒及患者,按2∶1比例分配至2%克立硼羅治療組和安慰劑對(duì)照組,分別有326和110名受試者達(dá)到治療終點(diǎn)?？肆⑴鹆_組受試者的各類皮疹(包括紅斑、滲出、硬結(jié)/丘疹、苔蘚樣變等)均較安慰劑對(duì)照組表現(xiàn)出明顯好轉(zhuǎn)。2%克立硼羅軟膏能在疾病早期(第8天起)有效改善皮疹,控制瘙癢。試驗(yàn)后期隨訪,不良反應(yīng)主要為應(yīng)用部位局部紅腫、刺痛及少數(shù)感染,無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生[30]。Meta分析結(jié)果顯示,2%克立硼羅較1%吡美莫司和0.03%他克莫司的治療效果具有優(yōu)勢(shì)[31],與0.1%他克莫司軟膏治療效果無明顯差異[32]。

在日本324月齡的兒童中進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅳ期臨床試驗(yàn)[33],收入137名AD患兒,來評(píng)估2%克立硼羅在兒童中的安全性和療效。30.2%的患兒可以達(dá)到完全緩解,共88名患兒(64.2%)報(bào)告了不良事件,其中98.9%被評(píng)為輕中度,可自行緩解。該結(jié)論與成人研究一致。

目前2%克立硼羅相關(guān)的臨床試驗(yàn)中,主要報(bào)道的藥物不良事件為: AD發(fā)作、應(yīng)用部位疼痛、感染;緊急不良事件多為上呼吸道感染、AD惡化[34]。大部分不良事件為輕度,未經(jīng)治療可自行緩解,且與安慰劑對(duì)照組相比無明顯增高,可能與2%克立硼羅治療無關(guān),有關(guān)2%克立硼羅的臨床試驗(yàn)見表1。

表1 2%克立硼羅各期臨床研究

2.2 JAK抑制劑

Bissonnette等[35]進(jìn)行了一項(xiàng)為期4周Ⅱa期2%托法替尼軟膏外用的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)。69名輕中度AD患者以1∶1比例隨機(jī)分配至2%托法替尼軟膏或安慰劑對(duì)照組中,均為每天2次外用,在治療結(jié)束時(shí)進(jìn)行EASI評(píng)分。2%托法替尼軟膏治療組EASI評(píng)分下降81.7%,相較于安慰劑對(duì)照組下降29.9%有著顯著差異,瘙癢以及皮疹體表面積也顯著改善。

JTE-052軟膏外用的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(JapicCTI-152887)[36]中327名中重度AD患者隨機(jī)按2∶2∶2∶2∶1∶1比例分為6組,分別接受0.25%、0.5%、1%和3%JTE-052軟膏,安慰劑及0.1%他克莫司軟膏治療,每天2次外用。試驗(yàn)結(jié)束時(shí)JTE-052軟膏組EASI下降百分比分別為41.7%、57.1%、54.9%、72.9%,與安慰劑對(duì)照組下降12.2%相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,與0.1%他克莫司組(62.0%)無明顯差別。NRS評(píng)分在使用第1天夜間即有降低,并在此后穩(wěn)定維持。0.5%Delgocitinib(原JTE-052)的臨床試驗(yàn)[37]中,共158名中重度AD患者按2∶1比例隨機(jī)分配至0.5%Delgocitinib軟膏組和安慰劑對(duì)照組,每天2次外用。治療組EASI評(píng)分下降44.3%,而安慰劑對(duì)照組上升1.7%,兩者差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,NRS評(píng)分結(jié)果與Ⅱ期試驗(yàn)一致。

目前魯索替尼乳膏已進(jìn)行了2項(xiàng)臨床試驗(yàn)。Kim等[38]進(jìn)行了魯索替尼乳膏的一項(xiàng)Ⅱ期三臂臨床試驗(yàn),共有307名患者按1∶1∶1∶1∶1∶1比例分配至安慰劑、曲安奈德乳膏、0.15%魯索替尼乳膏每日1次、0.5%魯索替尼乳膏每日1次、1.5%魯索替尼乳膏每日1次和1.5%魯索替尼乳膏每日2次組。所有魯索替尼乳膏組患者在治療4周后皮疹都得到改善,與曲安奈德乳膏相比,1.5%魯索替尼乳膏體現(xiàn)出較好的治療效果,用藥后36 h,NRS評(píng)分大幅下降。Papp等[39]將1 249名患者按2∶2∶1比例分配至0.75%魯索替尼乳膏組、1.5%魯索替尼乳膏組、安慰劑對(duì)照組,均每天2次外用,有效率分別為: 44.7%,52.6%和11.5%,瘙癢改善情況與Ⅱ期臨床試驗(yàn)基本一致,同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)該藥可以改善睡眠質(zhì)量。在整個(gè)臨床試驗(yàn)期間未出現(xiàn)骨髓抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.3 AHR調(diào)節(jié)劑

Paller等[40]進(jìn)行了Tapinarof乳膏的一項(xiàng)Ⅱb期試驗(yàn)。247名受試者按1∶1∶1∶1∶1∶1比例分配至安慰劑每日使用1次組、安慰劑每日使用2次組、0.5%Tapinarof乳膏每日使用1次組、0.5%Tapinarof乳膏每日使用2次組、1%Tapinarof乳膏每日使用1次組和1%Tapinarof乳膏每日使用2次組,共有191名患者完成整個(gè)試驗(yàn),僅1%Tapinarof乳膏每日使用2次組治療效果顯著優(yōu)于安慰劑對(duì)照組(P=0.02),同濃度每日使用1次的組治療效果可能優(yōu)于安慰劑對(duì)照組(P=0.084)并可以有效改善瘙癢。0.5%Tapinarof乳膏與安慰劑對(duì)照組相比未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?，F(xiàn)有試驗(yàn)中未出現(xiàn)嚴(yán)重的系統(tǒng)用藥不良反應(yīng)。

2.4 AMP

Omiganan的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[41],共36名患者按1∶1∶1比例入組1%Omiganan、2.5%Omiganan和安慰劑對(duì)照組,均每天1次外用。2.5%Omiganan組療效優(yōu)于安慰劑對(duì)照組,能更好地緩解瘙癢,使用Omiganan的患者表皮定植葡萄球菌減少。同時(shí)Omiganan的治療效果可能存在濃度依賴的關(guān)系,但仍需要更多的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證其療效。

有關(guān)JAK抑制劑、AHR調(diào)節(jié)劑及抗菌肽的臨床研究見表2。

表2 JAK抑制劑、AHR調(diào)節(jié)劑、AMR各期臨床研究

3 展 望

綜上所述,2%克立硼羅軟膏及JAK抑制劑在治療AD上的療效優(yōu)于其安慰劑對(duì)照組,不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑無明顯差異,與現(xiàn)有0.03%他克莫司、1%吡美莫司軟膏相比在療效上更具優(yōu)勢(shì)。2%克立硼羅軟膏、魯索替尼乳膏均已在歐美完成了Ⅲ期臨床試驗(yàn),不良反應(yīng)主要為應(yīng)用部位的不適感,未見明顯用藥相關(guān)的嚴(yán)重系統(tǒng)不良反應(yīng)。這些藥物的開發(fā)增加了輕中度AD患者的治療選擇,并可在一定程度上代替外用TCS。但目前的Ⅲ期臨床試驗(yàn)仍缺少亞洲人群數(shù)據(jù),未來還需進(jìn)行更多的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證上述藥物在亞洲人群中的療效和安全性。同時(shí),Omiganan以及Tapinarof乳膏也需要更多研究來觀察其確切療效。

近年來,神經(jīng)免疫中的相互作用及微生物學(xué)異常在AD中被逐步發(fā)現(xiàn),抑制瘙癢成為治療AD的重要一環(huán)[42]。針對(duì)抑制瘙癢的藥物如: IL-31受體單抗(nemolizumab)、胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素受體單抗(tezepelumab)等小分子化合物正在積極開展各期臨床試驗(yàn)[43]。

綜上所述,外用小分子藥物如磷酸二酯酶4抑制劑、JAK抑制劑、芳烴受體調(diào)節(jié)劑、小分子抗菌肽有效治療AD皮疹及控制瘙癢,減少外用TCS、TCIs以及系統(tǒng)用藥帶來的副作用,將成為AD相關(guān)外用藥物未來新的研究方向。