齊拉西酮聯(lián)合奧氮平治療女性難治性精神分裂癥的臨床效果

黃曉東 王元杰 董曉琳

【摘要】? 目的? 觀察分析齊拉西酮聯(lián)合奧氮平治療女性難治性精神分裂癥的臨床效果。方法? 選取2021年3-8月醫(yī)院收治的90例女性難治性精神分裂癥患者為研究對(duì)象，按照年齡、病程組間均衡可比的原則分為齊拉西酮組30例、奧氮平組30例和聯(lián)合用藥組30例。齊拉西酮組采用齊拉西酮治療，奧氮平組采用奧氮平治療，聯(lián)合用藥組采用齊拉西酮聯(lián)合奧氮平治療，治療周期為10周。比較三組患者的精神癥狀、臨床治療總有效率、認(rèn)知功能、非酶類抗氧化物水平、不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果? 治療前，三組患者陽性與陰性癥狀量表（PANSS）評(píng)分、Loewenstein認(rèn)知功能評(píng)定量表（LOTCA）評(píng)分、血清白蛋白（ALB）、尿酸（UA）及總膽紅素（TBiL）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，三組患者PANSS評(píng)分、ALB、UA、TBiL都降低，LOTCA評(píng)分都升高，組間PANSS評(píng)分、LOTCA評(píng)分、ALB、UA、TBiL比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩兩比較結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組與齊拉西酮組、奧氮平組各指標(biāo)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。三組患者臨床治療總有效率比較，聯(lián)合用藥組患者的總有效率高于其他兩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。聯(lián)合用藥組患者不良反應(yīng)發(fā)生率高于其他兩組，但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論? 齊拉西酮聯(lián)合奧氮平治療難治性精神分裂癥可有效改善患者認(rèn)知功能，提高療效，降低機(jī)體非酶類抗氧化物水平，從而減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，用藥安全性較高。

【關(guān)鍵詞】? 齊拉西酮；奧氮平；精神分裂癥；認(rèn)知功能；血清白蛋白；尿酸；總膽紅素

中圖分類號(hào)? R749.3? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼? A? ? 文章編號(hào)? 1671-0223（2023）11--04

精神分裂癥為腦部進(jìn)行性疾病，患者多出現(xiàn)思維、情感功能障礙，通過系統(tǒng)治療后，仍有部分患者療效欠佳，最終發(fā)展為難治性精神分裂癥，導(dǎo)致社會(huì)功能喪失[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，精神分裂癥致殘病例占據(jù)全部精神殘疾的85% [2]。精神分裂癥患者需終身服用治療藥物，當(dāng)前以口服非典型抗精神病藥物為首選方案[3]。奧氮平、齊拉西酮為臨床非典型抗精神病藥物，奧氮平可一定程度改善急性期精神分裂癥臨床癥狀[4]。齊拉西酮可抑制去甲腎上腺素、五羥色胺的再攝取[5]，二者均可改善精神分裂癥陽性、陰性癥狀，不良反應(yīng)較少，臨床使用率較高[6]。以往臨床對(duì)兩種藥物單獨(dú)使用及聯(lián)合治療的效果進(jìn)行了大量研究，但治療方式不同、研究方向不一，導(dǎo)致研究結(jié)果略有差別。本研究探討齊拉西酮聯(lián)合奧氮平治療女性難治性精神分裂癥的效果及對(duì)非酶類抗氧化物血清白蛋白、尿酸、總膽紅素水平的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1? 對(duì)象與方法

1.1? 研究對(duì)象

選取2021年3-8月醫(yī)院收治的90例女性難治性精神分裂癥患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《國際疾病分類（第10版）》（ICD-10）中診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②均為女性；③年齡18～45歲；④入院時(shí)間<7d；⑤可接受規(guī)律藥物治療及隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重胃腸功能異常、血液系統(tǒng)疾病、外周神經(jīng)性疾病、腦器質(zhì)性疾病及肝腎功能異常者；②合并語言功能障礙；③對(duì)本研究治療藥物存在應(yīng)用禁忌證；④入院前1個(gè)月存在嚴(yán)重創(chuàng)傷史；⑤處于妊娠或哺乳期。按照年齡、病程組間均衡可比的原則分為齊拉西酮組30例、奧氮平組30例和聯(lián)合用藥組30例。齊拉西酮組，年齡18～42歲，平均31.10±2.76歲；病程3～14年，平均8.45±2.09年。奧氮平組，年齡20～45歲，平均31.23±2.69歲；病程3～16年，平均8.51±2.13年。聯(lián)合用藥組，年齡19～44歲，平均31.17±2.56歲；病程2～17年，平均8.66±2.22年。三組患者上述資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2? 治療方法

1.2.1? 齊拉西酮組? 口服齊拉西酮（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20061142）20mg/次，2次/d。持續(xù)治療10周。

1.2.2? 奧氮平組? 口服奧氮平（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010799）10mg/次，1次/d。持續(xù)治療10周。

1.2.3? 聯(lián)合用藥組? 齊拉西酮與奧氮平聯(lián)合用藥，用藥方式、用藥劑量、用藥頻率分別同上，持續(xù)治療10周。

1.3? 觀察指標(biāo)

（1）精神癥狀評(píng)分：使用陽性與陰性癥狀量表（PANSS）進(jìn)行評(píng)分，陰性評(píng)分范圍7～49分，共7項(xiàng)，陽性評(píng)分范圍7～49分，共7項(xiàng)，一般精神病理評(píng)分范圍16～112分，共16項(xiàng)[9]?？偡?（陽性評(píng)分-陰性評(píng)分）+一般精神病理評(píng)分。

（2）治療有效率：臨床治療效果分為顯效、有效、無效。其中有效為PANSS減分率≥50%；有效為PANSS減分率25%～49%；無效為PANSS減分率< 25%[8]。治療有效率=（顯效＋有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

（3）認(rèn)知功能評(píng)分：采用Loewenstein認(rèn)知功能評(píng)定量表（LOTCA）評(píng)定，包括知覺（40分）、定向力（16分）、思維運(yùn)作（31分）和視運(yùn)動(dòng)組織（28分）及注意與集中（4分）5個(gè)方面，評(píng)分越高，認(rèn)知功能好[10]。

（4）非酶類抗氧化物水平：采用全自動(dòng)生化分析儀（日本日立公司，7600型）檢測患者血清白蛋白（ALB）、尿酸（UA）及總膽紅素（TBiL）。

（5）不良反應(yīng)發(fā)生率：不良反應(yīng)包括震顫、消化道反應(yīng)、便秘及口干。

1.4? 數(shù)據(jù)分析方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用“±s”表示，兩組間均數(shù)比較用t檢驗(yàn)，多組間均數(shù)比較用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料計(jì)算百分率，組間率的比較用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 三組患者PANSS評(píng)分比較

治療前，三組患者PANSS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，三組患者PANSS評(píng)分都下降，但組間PANSS評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩兩比較結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組PANSS評(píng)分低于齊拉西酮組和奧氮平組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2? 三組患者臨床治療有效率比較

三組患者臨床治療有效率比較結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組的總有效率明顯高于其他兩組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3? 三組患者認(rèn)知功能比較

治療前，三組患者LOTCA評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，三組患者LOTCA評(píng)分都提高，但組間LOTCA評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩兩比較結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組LOTCA評(píng)分高于齊拉西酮組、奧氮平組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4? 三組患者非酶類抗氧化物水平比較

治療前，三組患者ALB、UA、TBiL比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，三組患者ALB、UA、TBiL都下降，但組間ALB、UA、TBiL差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩兩比較結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組ALB、UA、TBiL低于齊拉西酮組、奧氮平組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5? 三組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

三組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組不良反應(yīng)發(fā)生率高于其他兩組，但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表5。

3? 討論

精神分裂癥以認(rèn)知功能障礙、情感障礙、意志行為障礙等為主要癥狀，對(duì)患者社會(huì)功能造成嚴(yán)重影響，因病因復(fù)雜，當(dāng)前針對(duì)其病因認(rèn)識(shí)尚未完全明確[11]。從遺傳角度講，認(rèn)為其發(fā)病與多基因遺傳相關(guān)，同時(shí)與神經(jīng)生化相關(guān)，如環(huán)境因素、心理因素等均可能致病[12]。近年研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥的發(fā)病與多巴胺及5-HT想等水平異常關(guān)聯(lián)密切[13]。對(duì)于難治性精神分裂癥，病程更長，危害更大，治療難度更高，仍無特效療法，雖然藥物治療可達(dá)一定療效，但仍有部分患者病情未得到控制，加上伴隨不同程度的副作用，導(dǎo)致患者治療依從性受到影響，療效受限[14]。而隨著生活壓力的增加，女性精神分裂的發(fā)生率也有明顯增加，難治性精神分裂癥比例上升。因此如何提高此類患者的治療效果，降低藥物不良反應(yīng)，成為臨床研究的熱點(diǎn)。

本次研究中，聯(lián)合用藥組臨床總效率高于單一用藥組，聯(lián)合用藥組PANSS評(píng)分低于單一用藥組，與安邦等人[15]研究結(jié)果相一致。難治性精神分裂癥臨床癥狀可分為陽性癥狀與陰性癥狀[16]。以往研究顯示，陰性癥狀較陽性癥狀比較，其引起的不良影響更為嚴(yán)重，常表現(xiàn)為思維缺乏、情感平淡等精神活動(dòng)衰退現(xiàn)象[17]。本研究治療藥物齊拉西酮抗病原理與利培酮類似，但其對(duì)-HTA2/DAD2受體親合力更強(qiáng)，與利培酮、喹地平等藥物比較，更有利于改善陰性癥狀[18]。奧氮平可對(duì)多巴胺及5-羥色胺2發(fā)揮拮抗作用，選擇性減少中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)元放電，減少患者條件性回避反應(yīng)[19]。聯(lián)合治療可協(xié)同發(fā)揮藥效，有利于提高療效，改善癥狀。

本次研究中，聯(lián)合用藥組LOTCA評(píng)分高于單一用藥組，與張海霞等人[20]研究結(jié)果一致。大多數(shù)高齡難治性精神分裂癥患者伴隨明顯認(rèn)知功能障礙，將齊拉西酮與奧氮平聯(lián)合用于精神分裂癥的治療可對(duì)5-HT2A受體發(fā)揮拮抗作用的同時(shí)改善腦源性神經(jīng)生長因子水平，從而多方面促進(jìn)患者認(rèn)知功能恢復(fù)[21]。聯(lián)合用藥組ALB、UA、TBiL水平低于單一用藥組。相關(guān)研究證實(shí)，精神分裂癥患者機(jī)體內(nèi)血清非酶類抗氧化物水平較正常人偏高，且存在氧化應(yīng)激損傷[22]。血漿非酶類抗氧化物作為機(jī)體抗氧防御系統(tǒng)，可通過氧化應(yīng)激反應(yīng)參與精神分裂癥病理過程[23]。ALB、UA、TBiL為機(jī)體內(nèi)較為常見的非酶類抗氧化物，可作為反映機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)的觀察指標(biāo)[24]。本研究結(jié)果證實(shí)，齊拉西酮與奧氮平聯(lián)合治療難治性精神分裂癥可有效降低非酶類抗氧化物水平，從而減輕機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)。血常規(guī)、心電圖、體重監(jiān)測等檢查無明顯異常。提示齊拉西酮與奧氮平聯(lián)合治療難治性精神分裂癥未明顯增加不良反應(yīng)，且未出現(xiàn)明顯體重波動(dòng)等嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性良好。與錢興山等人[25]研究結(jié)果相一致。

綜上，齊拉西酮聯(lián)合奧氮平治療難治性精神分裂癥可有效改善患者認(rèn)知功能，提高療效，降低機(jī)體非酶類抗氧化物水平，從而減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，用藥安全性較高。

4? 參考文獻(xiàn)

[1]? ?鄧婷婷，張偉，王昆，等.齊拉西酮與利培酮治療精神分裂癥的臨床療效[J].湖南師范大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2022，19（4）：104-107.

[2]? ? 顧衛(wèi)強(qiáng)，張藝，陳穎，等.奧氮平與齊拉西酮對(duì)精神分裂癥患者的療效及血脂水平的影響[J].國際精神病學(xué)雜志，2022，49（2）：243-245.

[3]? ?張健，陳斯琴.帕利哌酮緩釋片與齊拉西酮治療精神分裂癥的效果及安全性比較[J].中國實(shí)用醫(yī)藥，2022，17（17）：143-145.

[4]? ?魏安.經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合齊拉西酮治療精神分裂癥的療效[J].安徽醫(yī)專學(xué)報(bào)，2022，21（6）：52-54.

[5]? ?季莉，唐琳，楊濤，等.齊拉西酮聯(lián)合氯丙嗪治療老年精神分裂癥的效果及對(duì)NGF、BDNF、K+水平的影響[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2022，19（5）：160-164.

[6]? ?白瑜，王曉東.無抽搐電休克輔助齊拉西酮對(duì)精神分裂癥患者多導(dǎo)睡眠圖參數(shù)及血清SHBG、DHEA-S、GAP-43水平的影響[J].臨床醫(yī)學(xué)研究與實(shí)踐，2022，7（27）：42-45，53.

[7]? 張紅，周福春，王傳躍.缺陷型精神分裂癥患者的神經(jīng)軟體征及其與認(rèn)知功能的關(guān)系[J].中國心理衛(wèi)生雜志，2022，36（9）：729-733.

[8]? ?劉偉，雷雨.齊拉西酮聯(lián)合六味地黃丸治療老年精神分裂癥的效果[J].中國老年學(xué)雜志，2020，40（8）：1691-1693.

[9]? ?王晶，劉芊，劉宏.齊拉西酮快速治療精神分裂癥伴激越癥狀1例[J].國際精神病學(xué)雜志，2021，48（1）：190-192.

[10]? 郗玲燕，金圭星，張素允，等.齊拉西酮聯(lián)合氯丙嗪治療老年精神分裂癥患者的療效分析[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2021，25（16）：116-119.

[11] 翟瑛，趙會(huì)芬，耿小雨.齊拉西酮聯(lián)合奧氮平對(duì)早期精神分裂癥患者的效果[J].國際精神病學(xué)雜志，2021，48（6）： 1025-1027，1042.

[12] 房策，曾波濤.慢性精神分裂癥血清非酶類抗氧化物及甲狀腺激素的相關(guān)研究[J].精神醫(yī)學(xué)雜志，2021，34（4）： 312-315.

[13] 明慶森，張靜，李傳威，等.阿立哌唑?qū)毙云诰穹至寻Y患者的非酶抗氧化物及信息處理速度的影響[J].國際精神病學(xué)雜志，2021，48（5）：815-818.

[14]Tasaki M，Yasui-Furukori N，Yokoyama S，etal.Hypoprolactinemia and hyperprolactinemia in male schizophrenia patients treated with aripiprazole and risperidone and their relationships with testosterone levels[J].Neuropsychopharmacol Rep，2021，41（3）：379-384.

[15] 安邦，唐書鈺，趙珊珊，等.奧氮平與齊拉西酮對(duì)精神分裂癥患者血清催乳素、瘦素及糖脂代謝指標(biāo)的影響[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2021，20（6）：624-629.

[16] 呂夢涵，吳宇澤，甘明遠(yuǎn)，等.超氧化物歧化酶Ala-9Val多態(tài)性與精神分裂癥認(rèn)知功能異常的相關(guān)性[J].中國心理衛(wèi)生雜志，2022，36（9）：739-743.

[17] 李巍.帕羅西汀聯(lián)合奧氮平對(duì)精神分裂癥患者血清相關(guān)因子水平的影響分析[J].貴州醫(yī)藥，2022，46（11）：1721-1722.

[18] 覃電澤，易云潔，石廣念，等.奧氮平聯(lián)合鼓圈音樂治療改善老年期精神分裂癥患者陰性癥狀和認(rèn)知功能的效果[J].廣西醫(yī)學(xué)，2022，44（11）：1294-1297.

[19] 計(jì)峰.利培酮聯(lián)合奧氮平治療首發(fā)精神分裂癥30例療效觀察[J].中國基層醫(yī)藥，2022，29（2）：194-197.

[20] 張海霞，張琦，朱莉莉，等.阿立哌唑聯(lián)合奧氮平對(duì)精神分裂癥患者癥狀和睡眠的影響[J].國際精神病學(xué)雜志，2022，49（3）：444-446.

[21] 過婷，吳越，周振和.阿立哌唑與奧氮平改善慢性精神分裂癥病人努力性認(rèn)知、執(zhí)行以及決策功能的效果比較[J].安徽醫(yī)藥，2022，26（3）：617-621.

[22] 華深，文萬軍，王衛(wèi)平，等.奧氮平對(duì)精神分裂癥患者認(rèn)知功能及血清白介素-6水平的影響[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2021，31（2）：90-92.

[23] 李世朝，袁建云.阿立哌唑聯(lián)合奧氮平對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者的療效及血清BDNF和S100B的影響[J].神經(jīng)損傷與功能重建，2021，16（3）：173-175.

[24] 鄭昊，黃敏，褚強(qiáng)強(qiáng).阿立哌唑聯(lián)合奧氮平對(duì)體重超重精神分裂癥患者糖脂代謝及成纖維細(xì)胞生長因子21的影響[J].國際精神病學(xué)雜志，2021，48（2）：224-228.

[25] 錢興山，王娟，涂清分.利培酮與奧氮平對(duì)女性精神分裂癥患者脂肪肝和血脂代謝指標(biāo)的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2021，31（1）：50-52.

[2023-03-17收稿]