代謝功能障礙相關(guān)性脂肪肝病與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

魏智浩 徐依然 宋宗爽 趙文柳 譚熠臻 吳昊 李云

【摘要】? 心腦血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）是常見(jiàn)的慢性非傳染性疾病（包括冠心病、腦卒中等）及疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重的疾病，也是全球范圍內(nèi)主要死亡原因之一。通過(guò)敘述發(fā)現(xiàn)代謝功能障礙相關(guān)性脂肪肝?。∕AFLD）與動(dòng)脈粥樣硬化、心腦血管疾病和全因死亡等關(guān)系的研究進(jìn)展。MAFLD是CVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能通過(guò)全身炎癥、氧化應(yīng)激和胰島素抵抗等機(jī)制促進(jìn)心血管疾病的發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】? 代謝功能障礙相關(guān)性脂肪肝?。环蔷凭灾拘愿尾。凰劳雎?；心血管疾病

中圖分類號(hào)? R575;R54? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼? A? ? 文章編號(hào)? 1671-0223（2023）11--03

心腦血管疾病（cardiovascular disease，CVD）是常見(jiàn)的慢性非傳染性疾?。òü谛牟?、腦卒中等）及疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重的疾病，也是全球范圍內(nèi)主要死亡原因之一[1-3]。1990—2019年全球CVD患病人數(shù)從2.71億增加到5.23億人；因CVD死亡從1.77千萬(wàn)增加到3.44千萬(wàn)人，翻了一倍[4]。近年來(lái)許多研究探討了CVD的影響因素，但其發(fā)病原因仍不完全清楚，發(fā)病率仍呈上升趨勢(shì)。因而，尋找其他潛在影響因素是CVD防治的重點(diǎn)。

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是全球最常見(jiàn)的肝病，全球和亞洲患病率分別為25.2%[5]和29.6%[6]。以往證據(jù)表明，NAFLD與心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)[7]。然而，為了更好地了解脂肪肝，國(guó)際上最近提出臨床使用代謝功能障礙相關(guān)性脂肪肝?。╩etabolic dysfunction-associated fatty liver disease，MAFLD）代替非酒精性脂肪肝以強(qiáng)調(diào)脂肪肝病與代謝功能障礙的致病關(guān)聯(lián)[8]。有研究發(fā)現(xiàn)，MAFLD獨(dú)立增加心肌梗死、腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[9]，是CVD風(fēng)險(xiǎn)增加的危險(xiǎn)因素。然而，目前尚未有研究對(duì)MAFLD的進(jìn)展與心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系進(jìn)行報(bào)道。

1? MAFLD與心血管疾病危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

1.1? MAFLD與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的研究進(jìn)展

一項(xiàng)于上海市社區(qū)進(jìn)行的橫斷面研究[10]，共納入6232名40歲以上的參與者，研究發(fā)現(xiàn)MAFLD的進(jìn)展與頸動(dòng)脈粥樣硬化的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)之間存在較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，與非MAFLD組相比，隨訪時(shí)進(jìn)展為MAFLD的參與者發(fā)生頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度升高的風(fēng)險(xiǎn)增加了1.356倍（OR=1.356，95%CI=1.134～1.620）；此外，超聲檢查證實(shí)的MAFLD的消退或改善與頸動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，與MAFLD穩(wěn)定組相比，在隨訪中恢復(fù)為非MAFLD的參與者發(fā)生頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度升高的風(fēng)險(xiǎn)降低了29.4%（OR=0.706，95%CI=0.507～0.984），臂踝脈搏波傳導(dǎo)速度升高的風(fēng)險(xiǎn)降低43.1%（OR=0.569，95%CI=0.340～0.950）。

1.2? MAFLD與心臟結(jié)構(gòu)異常關(guān)系的研究進(jìn)展

有研究表明，MAFLD患者與心臟結(jié)構(gòu)異常有關(guān)[11-12]。此外，一項(xiàng)針對(duì)2356名參與者的心臟研究顯示[13]，肝臟脂肪與左室質(zhì)量、左室壁厚度、質(zhì)量體積比、二尖瓣峰值速度和左室充盈壓力呈正相關(guān)。我國(guó)一項(xiàng)研究[14]通過(guò)受控衰減參數(shù)的瞬時(shí)彈性成像評(píng)估了228名參與者的肝脂肪變性程度，與正常組相比，MAFLD組的左心室舒張功能障礙更為普遍，超重亞組和糖尿病亞組與心臟重塑跡象顯著相關(guān)。中度至重度脂肪變性患者的左心室舒張功能障礙和心臟重塑風(fēng)險(xiǎn)更高。

1.3? MAFLD與心腦血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

CVD是全球最常見(jiàn)的非傳染性疾病，每年因CVD死亡的人數(shù)約占所有死亡人數(shù)的30%。然而，MAFLD與心血管疾病之間的關(guān)系尚存在爭(zhēng)議[15-16]。韓國(guó)一項(xiàng)隊(duì)列研究[17]發(fā)現(xiàn)MAFLD人群與后續(xù)CVD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間未存在關(guān)聯(lián)。同樣，日本的一項(xiàng)回顧性研究[18]發(fā)現(xiàn)MAFLD對(duì)CVD的影響與糖尿病等代謝障礙類型有關(guān)；在沒(méi)有2型糖尿病的情況下，MAFLD組增加了CVD的風(fēng)險(xiǎn)（HR=1.41，95%CI=1.28～1.57）；對(duì)于2型糖尿病患者，MAFLD組卻未能增加CVD的風(fēng)險(xiǎn)（HR=1.08，95%CI=0.84～1.38）。然而，韓國(guó)的一項(xiàng)研究結(jié)果卻與之相悖，此項(xiàng)研究共納入了8962813名參與者，以非MAFLD組為對(duì)照，MAFLD使CVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加了1.52倍（HR=1.52，95%CI=1.51～1.54）[9]。同樣，在我國(guó)上海泥城鎮(zhèn)[19]、新疆喀什地區(qū)[20]和風(fēng)濕病人群[21]中進(jìn)行的研究，均發(fā)現(xiàn)MAFLD增加了CVD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

2? MAFLD與全因死亡率、心血管死亡率關(guān)系的研究進(jìn)展

盡管大量研究表明NAFLD患者的心血管死亡率增加，但MAFLD對(duì)死亡率[11-12，22-23]及CVD相關(guān)死亡率[17，24-25]的獨(dú)立貢獻(xiàn)仍存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)基于唐山開(kāi)灤地區(qū)的隊(duì)列研究[26]，共招募了152139名腹部超聲檢查參與者，中位隨訪12.7年后，發(fā)現(xiàn)MAFLD與死亡率增加有關(guān)，尤其是在<40歲的男性中（HR=1.51，95%CI=1.19～1.93）。同樣，Kim等[27]研究了MAFLD對(duì)美國(guó)成年人全因和特定原因死亡率的影響，發(fā)現(xiàn)MAFLD與全因死亡率風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)（HR=1.17，95%CI=1.04～1.32），但MAFLD與心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有聯(lián)系（HR=0.95，95%CI=0.75～1.21）。然而，LEE等[9]在韓國(guó)健康篩查數(shù)據(jù)庫(kù)中，共納入8962813名符合條件的40～64歲參與者進(jìn)行隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，MAFLD組使CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了1.46倍（HR=1.46，95%CI=1.41～1.52）。

3? MAFLD導(dǎo)致心血管疾病發(fā)病的機(jī)制

MAFLD增加CVD風(fēng)險(xiǎn)的潛在機(jī)制有多種，例如全身炎癥、氧化應(yīng)激、肝胰島素抵抗、血小板活化、內(nèi)皮功能障礙和高血壓等[10，28-37]。MAFLD和胰島素抵抗之間的相互作用增加了極低密度脂蛋白顆粒和甘油三酯的水平，導(dǎo)致胰島素受體功能障礙，從而動(dòng)員肝臟脂肪組織轉(zhuǎn)運(yùn)到外周組織，增加CVD的風(fēng)險(xiǎn)[38]。除胰島素抵抗外，MAFLD和CVD之間復(fù)雜的潛在機(jī)制包括內(nèi)皮功能障礙和炎癥通路的激活[39]；MAFLD患者的促炎狀態(tài)和氧化應(yīng)激增加可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙并誘導(dǎo)血管炎癥，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。所有上述機(jī)制都可導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和舒張功能障礙的變化[40]。此外，患有MAFLD的個(gè)體表現(xiàn)出內(nèi)皮功能障礙，肱動(dòng)脈內(nèi)皮血流介導(dǎo)的血管舒張作用顯著降低[29]。

4? 結(jié)論

CVD仍是全球范圍內(nèi)一個(gè)日益嚴(yán)重的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，由于治療的改善和人群預(yù)期壽命的延長(zhǎng)，患病率仍將上升，進(jìn)而導(dǎo)致醫(yī)療費(fèi)用的增加。廣泛探索潛在的危險(xiǎn)因素將有助于減輕CVD的疾病負(fù)擔(dān)，目前，MAFLD與心肌梗死、腦卒中等CVD疾病之間的關(guān)系已經(jīng)得到了廣泛驗(yàn)證，MAFLD是CVD的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。但MAFLD的進(jìn)展及消退與心血管疾病的關(guān)系仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。通過(guò)對(duì)MAFLD危險(xiǎn)因素及其代謝功能障礙與CVD關(guān)系進(jìn)行研究，將有助于精準(zhǔn)對(duì)重點(diǎn)人群進(jìn)行干預(yù)，提高大眾對(duì)心力衰竭及其危險(xiǎn)因素的認(rèn)識(shí)，為預(yù)防CVD的發(fā)生和減輕疾病負(fù)擔(dān)提供科學(xué)依據(jù)。

5? 參考文獻(xiàn)

[1]? ? Celermajer DS，Chow CK，Marijon E，et al.Cardiovascular disease in the developing world：prevalences，patterns，and the potential of early disease detection[J].J Am Coll Cardiol，2012，60（14）：1207-1216.

[2]? ? ?GBD 2017 causes of death Collaborators.Global，regional，and national age-sex-specific mortality for 282 causes of death in 195 countries and territories，1980-2017：A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017[J].Lancet，2018，392（10159）：1736-1788.

[3]? ?Yusuf S，Joseph P，Rangarajan S，et al.Modifiable risk factors，cardiovascular disease，and mortality in 155722 individuals from 21 high-income，middle-income，and low-income countries （PURE）：A prospective cohort study[J].Lancet，2020，395（10226）：795-808.

[4]? ? Roth GA，Mensah GA，Johnson CO，et al.Global burden of cardiovascular diseases and risk factors，1990-2019：Update from the GBD 2019 study[J].J Am Coll Cardiol，2020，76（25）：2982-3021.

[5]? ?Younossi ZM，Koenig AB，Abdelatif D，et al.Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence，incidence，and outcomes[J].Hepatology，2016，64（1）：73-84.

[6]? ? ?Li J， Zou B， Yeo YH， et al. Prevalence，incidence，and outcome of non-alcoholic fatty liver disease in Asia，1999-2019：A systematic review and meta-analysis[J].Lancet Gastroenterol Hepatol，2019，4（5）：389-398.

[7]? ? Fudim M，Zhong L，Patel K V，et al.Nonalcoholic fatty liver disease and risk of heart failure among medicare beneficiaries[J].J Am Heart Assoc，2021，10（22）：e021654.

[8]? ? Eslam M，Newsome P N，Sarin SK，et al.A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease：An international expert consensus statement[J].J Hepatol，2020，73（1）：202-209.

[9]? ? Lee H，Lee YH，Kim SU，et al.Metabolic dysfunction-associated fatty liver disease and incident cardiovascular disease risk：A Nationwide Cohort Study[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2021，19（10）：2138-2147.

[10]? Liu S，Wang J，Wu S，et al.The progression and regression of metabolic dysfunction-associated fatty liver disease are associated with the development of subclinical atherosclerosis：A prospective analysis[J].Metabolism，2021，120：154779.

[11]? ? Stahl E P，Dhindsa DS，Lee S K，et al.Nonalcoholic fatty liver disease and the heart：JACC State-of-the-Art Review[J].J Am Coll Cardiol，2019，73（8）：948-963.

[12]? ? Tana C，Ballestri S，Ricci F，et al.Cardiovascular risk in non-alcoholic fatty liver disease：mechanisms and therapeutic implications[J].Int J Environ Res Public Health，2019，16（17）.

[13]? Chiu LS，Pedley A，Massaro JM，et al.The association of non-alcoholic fatty liver disease and cardiac structure and function-framingham heart study[J].Liver Int，2020，40（10）：2445-2454.

[14]? Peng D，Yu Z，Wang M，et al.Association of metabolic dysfunction-associated fatty liver disease with left ventricular diastolic function and cardiac morphology[J].Front Endocrinol （Lausanne），2022，13：935390.

[15]? Meyersohn NM，Mayrhofer T，Corey KE，et al.Association of hepatic steatosis with major adverse cardiovascular events，independent of coronary artery disease[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2021，19（7）：1480-1488.

[16]? ? Yoneda M，Yamamoto T，Honda Y，et al.Risk of cardiovascular disease in patients with fatty liver disease as defined from the metabolic dysfunction associated fatty liver disease or nonalcoholic fatty liver disease point of view：a retrospective nationwide claims database study in Japan[J].J Gastroenterol，2021，56（11）：1022-1032.

[17]? ?Moon JH，Kim W，Koo BK，et al.Metabolic dysfunction-associated fatty liver disease predicts long-term mortality and cardiovascular disease[J].Gut Liver，2022，16（3）：433-442.

[18]? ?Matsubayashi Y，F(xiàn)ujihara K，Yamada-Harada M，et al.Impact of metabolic syndrome and metabolic dysfunction-associated fatty liver disease on cardiovascular risk by the presence or absence of type 2 diabetes and according to sex[J].Cardiovasc Diabetol，2022，21（1）：90.

[19]? Liang Y，Chen H，Liu Y，et al.Association of mafld with diabetes，chronic kidney disease，and cardiovascular disease：a 4.6-Year cohort study in China[J].J Clin Endocrinol Metab，2022，107（1）：88-97.

[20]? ?Guo Y，Yang J，Ma R，et al.Metabolic dysfunction-associated fatty liver disease is associated with the risk of incident cardiovascular disease：A Prospective Cohort Study in Xinjiang[J].Nutrients，2022，14（12）.

[21]? Zou YW，Li QH，Gao JW，et al.Association between metabolic dysfunction-associated fatty liver disease and cardiovascular risk in patients with rheumatoid arthritis：a cross-sectional study of chinese cohort[J].Front Cardiovasc Med，2022，9：884636.

[22]? Mathews SE，Kumar RB，Shukla AP.Nonalcoholic steatohepatitis，obesity，and cardiac dysfunction[J].Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes，2018，25（5）：315-320.

[23]? ?Kovalic AJ，Satapathy SK.The role of nonalcoholic fatty liver disease on cardiovascular manifestations and outcomes[J].Clin Liver Dis，2018，22（1）：141-174.

[24]? ?Huang Q，Zou X，Wen X，et al.NAFLD or MAFLD：Which has closer association with all-cause and cause-specific mortality？-Results from nhanes III[J].Front Med （Lausanne），2021，8：693507.

[25]? ?Nguyen VH，Le MH，Cheung RC，et al.Differential clinical characteristics and mortality outcomes in persons with NAFLD and/or MAFLD[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2021，19（10）：2172-2181.

[26]? Wang X，Wu S，Yuan X，et al.Metabolic dysfunction-associated fatty liver disease and mortality among chinese adults：A prospective cohort study[J].J Clin Endocrinol Metab，2022，107（2）：e745-e755.

[27]? ?Kim D，Konyn P，Sandhu KK，et al.Metabolic dysfunction-associated fatty liver disease is associated with increased all-cause mortality in the United States[J].J Hepatol，2021，75（6）：1284-1291.

[28]? Targher G，Byrne CD，Tilg H.NAFLD and increased risk of cardiovascular disease：clinical associations，pathophysiological mechanisms and pharmacological implications[J].Gut，2020，69（9）：1691-1705.

[29]? Gaggini M，Morelli M，Buzzigoli E，et al.Non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD） and its connection with insulin resistanc，dyslipidemia，atherosclerosis and coronary heart disease[J].Nutrients，2013，5（5）：1544-1560.

[30]? Tilg H，Effenberger M.From NAFLD to MAFLD：When pathophysiology succeeds[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2020，17（7）：387-398.

[31]? ?Villela-Nogueira CA，Leite NC，Cardoso CR，et al.NAFLD and increased aortic stiffness：parallel or common physiopathological mechanisms？[J].Int J Mol Sci，2016，17（4）.

[32]? ?Valencia-Rodríguez A，Vera-Barajas A，Barranco-Fragoso B，et al.New insights into the association between non-alcoholic fatty liver disease and atherosclerosis[J].Ann Transl Med，2019，7（Suppl 8）：S300.

[33]? ?Alharthi J，Latchoumanin O，George J，et al.Macrophages in metabolic associated fatty liver disease[J].World J Gastroenterol，2020，26（16）：1861-1878.

[34]? Villanova N，Moscatiello S，Ramilli S，et al.Endothelial dysfunction and cardiovascular risk profile in nonalcoholic fatty liver disease[J].Hepatology，2005，42（2）：473-480.

[35]? Jain S，Khera R，Corrales-Medina V F，et al. Inflammation and arterial stiffness in humans[J].Atherosclerosis，2014，237（2）：381-390.

[36]? ?Fargion S，Porzio M，F(xiàn)racanzani A L.Nonalcoholic fatty liver disease and vascular disease：State-of-the-art[J].World J Gastroenterol，2014，20（37）：13306-13324.

[37]? Anstee QM，Mantovani A，Tilg H，et al.Risk of cardiomyopathy and cardiac arrhythmias in patients with nonalcoholic fatty liver disease[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2018，15（7）：425-439.

[38] Lechner K，Mckenzie AL，Kr?nkel N，et al.High-risk atherosclerosis and metabolic phenotype： The roles of ectopic adiposity，atherogenic dyslipidemia，and inflammation[J].Metab Syndr Relat Disord，2020，18（4）：176-185.

[39] Kasper P，Martin A，Lang S，et al.NAFLD and cardiovascular diseases：A clinical review[J].Clin Res Cardiol，2021，110（7）：921-937.

[40]? Galiero R，Caturano A，Vetrano E，et al.Pathophysiological mechanisms and clinical evidence of relationship between nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD） and cardiovascular disease[J].Rev Cardiovasc Med，2021，22（3）：755-768.

[2023-03-08收稿]